20世紀に4回の世界的大流行を引き

(1)

インフルエンザ

20世紀に4回の世界的大流行を引き

起こしている。

1919年

スペイン風邪（H1N1 型）

1957年

アジア風邪（H2N2 型）

1967年

香港風邪（H3N2 型）

1979年

ソ連風邪（H1N1 型）

インフルエンザウイルス抗原は変異しやすいが、糖鎖受容体を認識するポケット部位は変異しない。

A型インフルエンザウイルスはHAが16

種類とNAが9種類と多くその組み合わせだけ亜型が存在する。

Neu5Ac Neu5Ac

（接着に関与）

（脱離に関与）

ヘマグルチニン

シアリダーゼインフルエンザウイルス

糖タンパク質糖脂質

細胞

O HO OH

OH

O O

OH

NHAc

HO OR

O HO AcHN

OH OH HO

COOH O

受容体糖鎖

(Neu5Ac α2→3 Gal β1→4 GlcNAc

β1→)

インフルエンザウイルス阻害剤

実用化されているインフルエンザウイルス阻害剤

アマンタジン

・M2タンパク質阻害剤

・耐性ウイルスが出現しやすい。

・小児患者の80%に耐性ウイルスを検出

リレンザ

・シアリダーゼ阻害剤

タミフル

・シアリダーゼ阻害剤

・耐性ウイルスが出現しにくい

・H5N1型に感染した患者から耐性ウイルスを検出

（

Kawaoka Y. et al Nature 2005, 437, 1108

）

天然物由来の阻害剤の必要性が高まるシアル酸をクラスター化した阻害剤の研究が多く報告されている。

・George M. Whitesides et al Chemistry & Biology

1996, 3, 97

・R. Roy et al SYNTHETIC POLYMERS

1994, 271

・N.V. Bovin et al FEBS Letters, 1990, 272, 209

O OH AcHN HO OH

HO HOOC

O O

HN HC

O CH

O H2N

CH2 CH₂

m n Fig. 1 シアリダーゼ

（日経サイエンス社「糖鎖と細胞」より）

14 Å

研究目的

アクリルアミドを用いたシアル酸ポリマーの合成研究が行われている。

(Spaltenstein and Whitesides, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 686)

マルチトールやラクチトールを用いた生分解性糖鎖高分子はレクチンによる活性を得ている。

(Miura et al., Biomacromolecules 2003, 4, 410.)

インフルエンザウイルスはシアリダーゼが加水分解によってシアル酸のグリコシド結合を切断することで遊離する。

シアリダーゼによって加水分解されないS-グリコシド誘導体とPVAを用いて生分解性を示すシアル酸ポリマーを合成することによりポリマー骨格の違い、スペーサーの違いによる活性の評価を目的とする。

O S HOOC

AcHN OH HOOH HO

CHCH2 CHCH₂ OH

m n

13 Å

インフルエンザウイルス阻害能活性試験

O S HOOC

AcHN OH HO OH HO

CH CH

2

CH CH

2

OH

1 7

Table 2. Preliminary results of inhibition assays for influenza virus sialidase Compound

A/Memphis/1/71 (H3N2) A/PR/8/34 (H1N1) Influenza virus subtype

13 (m:n = 1:7) 2.5 10

IC

₅₀

values are indicated in milimolar concentration based on a monomeric sugar unit concentration

6 5 4 3 2 1

Chemical Shift (ppm)

Me

HC=CH2 =CH2 H-7&8 NH

H-4 H-9a

H-9bH-5 H-3eq

CH2S

H-6 H-3ax

CH CH2

OS(CH2)9CH=CH2 COOMe AcO AcHN

OAcOAc AcO

8 OS COOMe

AcO AcHN

OAc OAc AcO

m

n AcO

9

12

シアル酸モノマーとポリマーの ¹ H NMR 酢酸ビニルとの共重合反応

1.7 17.3 35.0 1:9 1:10 (4:11) 5

1.5 33.2 56.5 1:15 1:15 (4:11) 6

1.7 18.8 48.2 1:6 1:7 (4:11) 4

1.7 18.3 30.4 1:9 1:10 (8:11) 3

1.8 9.3 15.7 1:4 1:7 (8:11) 2

1.6 14.9 10.9 1:5 1:4 (8:11) 1

Mw/Mn Mw (kDa) Yield

(%) Polym. Comp.

(m:n) Monomer ratio Entry Table 1. Conditions (a)

O X(CH2)9CH=CH2 AcO AcHN

OAc OAc

AcO

+

4: X = O 8: X = S

11 COOMe

O X COOR2

R1 AcHN

R1R1 R1

m

n R1

9

X = S 12: R₁=OAc, R₂=Me 13: R1=OH, R2=H a

b (a) AIBN. (b) i) NaOMe , MeOH, ii) 0.5 M NaOH aq. or 0.05 M NaOH aq.

OAc

X = O 14: R1=OAc, R2=Me 15: R1=OH, R2=H

シアル酸誘導体の合成

AcSK CH2Cl2

5

MeOH Ac2O

Pyr.

81%

7

K2CO3 ,

HO MsCl

Pyr.

6 quant. 7

S O CH3 Ms =

O

3

O AcHNAcO

OAc OAc AcO

Cl

COOMe O

AcO AcHN

OAc OAc AcO

COOMe SAc

8 92%

5

O S

COOMe

HO AcHN

OH OH HO

9 quant.

NaOMe MeOH

10 quant.

0.5 M NaOH aq.

O S

COOMe

AcO AcHN

OAc OAc AcO

O S

COOH

HO AcHN

OH OH HO MsO

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