長崎医学会雑誌第33巻第11号（増刊号）97−104頁 97
綜合アミノ酸注射による赤痢凝集素 の再産生並びに赤
痢免疫家兎血清の電気泳動像＊
′
長崎大学風土病研究所病理部（主任；登倉教授）
井上千代子
いの うえ 主 ょ −
（本萬の概要は，昭和33年10月12日（佐賀），日本細菌学会第11回九州支部会に於いて 口演発表した〕
緒 言
Bieling＆Conradi（1916）の所謂既往反 応とは，元来，或細菌に対する凝集素が消失 文ほ消失に近いほどに衰退した後，他種細菌 の感染又は接種笹よって再新生を来たすとい う非特異的免疫過程隼属する現像であるが，
爾来，幾多の実験が累ねられた結果，細菌以 外の物質によっても起こり得ることが知られ るに至った．White＆Dougherty（！
）（19（l）46〕
（Carpenterの引用に拠る）ほ，例えば，羊 赤血球で免疫した家兎において，畠U腎皮質ホ ル4ソ又はその抽出物（ヽ）の注射が一旦消失した 抗体の再産生を起こしたことを認めた．ま た，和泉（1956），和泉，日野＆浅野（1957）
ほ，家兎肝物質笹対する同種免嘩の家兎にお
・ いて，補体結合抗体が既に（l）認められなくなつ た時期に各種ホルモに／〔ACTH，COrtisone，
DOCA，adrenalin，AqE，interenin）の注 射を行って，抗体価の再上昇の起こるのを見 た．Walbum等〔Walbum＆M中ch1923；
Walbum＆Berthelser］1925；Walbum 1925／1926，Schmidt1926；垂rsk0V・＆
Schmidt1928（（Topley＆Wilsonの引用 に拠る）ほ，CObalt，manganeSe；beryllium 等の金属塩を用いて，諸種紳菌の凝集素及び 抗毒素の非特異的既往反応を誘発Lた多数の 実験を報告した（これにほ若干の反対の業績 も発表されているが〕；また，FleCkseder
（1916）ほdeuteroalbumose及び核酸に・よ って，Matsuda（1924〕ほd白uter0album0Se によって，それぞれ，牛痘免疫動物の血中抗 体が二次的に増加したことを確認した・辻
（1953〕ほ，葡萄球菌免疫家兎に於いて，ポ リタミソ注射による凝集価の再上昇を観察 した．竹田（1953〕ほ，満3年前に腸チフ ス予防接種を行った成人11名について，Vit・
aminIくの内服による血中凝集素の再産生 を認めた・芝（1955／1956）は，含硫黄アミ
ノ酸であるCySteir）e，CyStine及びvjtamin Blをアルカリ分解したthi01・Ⅴ−Bユ，並び に，VitaminCをtyph0idvacCjのeと同時 に家兎に注射して，捧得凝集価が対照に比し て2〜8倍に上昇Lたことを報告し，就中，
CySteineの著明な効果は，そのSH基によ る免疫体産生臓器の刺戟によるのでは会い′
かという見解を表明した．また，上林＆
芝（1956），上林＆野口（1957〕は，チフス菌 免疫の家兎に於いて，1…CyStine uramic ac王d及びstreptomycinの追加注射によつ て獲得凝集素の増加を起こすことを認め，
特に…1−CyStine uramiclacidの効果ほ，そ のdisulfide（・S−S…）▲結合に由尭すると述 べ，PAS，INAHの投与によって凝集価が反 対に低下することを知った・小川（1957）
は，nitr0mirl，aCtinomycln，CarZjnophilin，
・＊長崎大学風土病研究所業績第287号
（捐 井 上
azar），StrePtQmyCin．achromycinの，算射 によって非特異性抗体の出現を見て，それを 既往反応に於ける暫定抗体であろうと考え た・このように，ー既往反応は，細菌軽の特異 性，細胞の型の差異から見れば，非特異的免 疫過程と思われるが，第1次抗原と第2次抗 原又は注射物質との間に化学的構造に於いて 何等かの関聯があると考えられないでほない
（T0Pley＆Wilson1946すしかし，鎌倉＆沢 田（1956）がSalicyl酸Na塩のOH基が 液性抗原人血清処置家兎の抗体産生を克進す
る作用があると報告した他，或化学的物質笹 よって抗体産生能が増強されるという報告は 数多いのであって，それらが既往反応を誘発 し得る可能性も充分に考えることができる！
一方，栄養状態が武備産生に影響を与える ことほ一般に認められているが（大岸1932；
Cannon1945〕，近年，南谷（1955／1956）は，
製精痘苗接種による抗体産生能（中和抗体量
で測定）が栄養失調の乳児及び幼君犬におい で栄養正調の場合より劣ること，また，イン フルエソザヴィールス・ワクチン，日本脳炎 ヴィールス・ワクチンの接種による抗体産生 が蛋白質制限のマウスに於いて低下すること を実験的に証朋した・それは栄養失調による 抗体産生と血清蛋白の不利な変動による結果 であろうと一応ほ判断されるのである・
抗体gl0bulin と正常globulin とが化学 的に区別し難い蛋白質であるにしても，免疫 血清のgl0bulinが機能的には抗体作用を有 すると考えられているので，免疫動物に蛋白 合成に利用率の高いアミノ酸混合液の注射を すれば，単に血清蛋白の増加を来たすばかりト でなく，正常動物の場合と異なる血清蛋白像 を示すとともに，所謂既往反応が誘発される かも知れないと想像して，この実験を行っ た．（っ）
ヽ
実験村料並びに方法
志賀赤痢菌を以って正常家兎を免疫↓，一且凝集 価が最高に達した後，戎程度下降した時・綜合アミ
ノ酸を注射し，それによって凝集価の再上昇を来た すか否かを見るとともに，血清蛋白像に生ずる変動
を観察したー
供試菌棟：志賀赤痢第1、型菌予研株．
供託アミノ酸さ モリアミソS（必須アミノ熊8 種の他，arginine，histidin6，glycineを含む純（一）結晶 綜合アミノ酸注射液）・（以後MSとする．）
免疫方法：上記赤痢菌の37〇C！20時間の肉汁寒 天培養を6o〇C／30分間加熱した死菌を以って・（最終 免疫は生菌を使用〕，正常家兎を免疫したのである が，上記死菌甘005mgより始め，4日の間隔に於 いて，漸次菌量を増して，免疫前半は皮下住田後 半は静腺内在射を行い，9回に亘って全菌量4mg，
全期間40日を以って免疫処置を終了一した・
供託血清：免疫前，並びに，最終免疫1週間後 から更に1〜2週の間隔を以って，一む臓穿刺によつ て1回約5cc宛採血して，一夜氷室に静置し，翌朝 遠心沈澱して血清を分離し，嘩集反応用と電気泳動 用とに分けて用いた．
凝集反応：56〇C／30分間加温の非働性血清を用
い，上記赤痢菌の緑o〔！2。時間培養の3Ⅱ】g／1ccの 生理食塩水浮薪液を60。c／3o分間加熱tて死菌と し，一列の血清逓進稀釈液0・5ccに菌液1滴宛加え，
37〇Cに2時間保った後，室温に放置，翌朝肉眼を 以って決定的に凝集を認め得る血清の最終稀釈倍数 をもって凝集価を表わした．
血清蛋白億の検査：日立のHTD型Tiselius電 気泳動装置によって，Tisel、ius電気泳動法実施規定
（1950〕に従って測定した・M／10燐酸緩衝液を以 って血清蛋白濃度を2％に稀釈して，約4oCに於い て24〜28時間透析し，約25分間泳動を行って撮影し たが，泳動像の下降脚では廿globulinの分離が特に 悪いと思われたので，蛋自分屑濃度の測定には上昇 脚を用い，約7倍に引伸ばした泳動図の各峰の間の 最低点から基線上に垂線を下ろし，各成分の重量を 測定して百分率で表わした．
血清総軍白量測定：日立屈折蛋白計による．
免疫経過を観察していた家兎において，一旦最高
値を示した凝集価が戎程度迄低下して一定になった
時期にMSを毎回5cc宛5日間連続して注射（皮下
及び静胎内）し，2日後に心臓から採血して前記の
測定を実施し，MS注射前月の値と比較すること体
結合アミノ酸注射による赤痢凝集素の再産生について 99 よってその変動を観察した・爾後引続いて，1週間
隔を以って経過を観察し，再度凝集価が低下一定し た時期に2回目のMS連射の実験を試みた．同様の 実験を3度試みた場合も．あった（家兎No．8．9，
10）．対照実験（家兎No．11，12，13〕として，
MSの代わりに生理食塩水5cc宛5日間連続静江に よる成績を見た後，上記赤痢菌の生菌1mgを同一 家兎の静豚内に接種して，5日後に採血して同様の 換査に供した・＜
実 健 成 績 十 志賀赤痢菌免疫家兎の凝集価と血清蛋白舟屑
値との関係：免疫終了後1乃至2週間において1080
〜4320侍の最高凝集価に達し，商關約2週間同一 状態を保持した後，3週間目頃より低下する傾向を 示した．最高凝集価を示す時期に於ける蛋白像を免
疫前のそれと比較すると，13例に於いて，総蛋白量
（Tfりほ0一2〜1．2g／dl，平均o・5g／dlの増加を示 し，albumin（Al）は4．1〜24．9％，平均9・8％減少 し，a−gl0butin（a・gl〕は0・3〜3．1％，平均1．8％の 増加を見たが，β．gldlmlin（β一gl）闇7例の増加と6 蓑1
た≡ン≡ャ口三三￣三÷1二
当店計漂 g芸喜法
／−≡−／テ三ャャ三幸ャ 1計
玉針目針献 針 MS
／／■㌻）÷）一一／
出射出目出
100 井 上 表 2
≡ンミミ三一三≡ャ±一三（三…ャつ）一
十÷三一／三：
3けと箪下等
第1図 第2図
子／ユ・ャ
綜合アミノ酸注射による赤痢凝集素の再産生について 101 表 3
星室目回目眼目に査 血清蛋白分属％
N0・週倍gIdlAla−glβ−glT−gl l 前
11j壬∃
（2）
15
三（16）二三…三≡…三三二三三喜三三圭一三≒三三三三ャ＝≡1■（＿
13 15 16 打出目出
）／／
例の減少とあって変動の傾向は一定しなかった．
丁−globuHn（丁．gl）は1・6〜13・7％，平均7．2％増加し た・A／G比は13例の平均に於いて0．6の減少を示し
た．
2・MS皮下注射に伴う免疫家兎血清の凝集価及 び蛋白分屑の変動（蓑1及び表2）‥ MS皮下注射 を行った10例における凝集価の変動を見ると，8例 に於いて2日後，2例に於いて9日後，それぞれ・
注射前の下降した値の2〜4倍の再上昇が見られ た・但し，5例において2田 3例において3倍・
2例において4倍の上昇であって，その価は5例に おいてMS注射後9日目まで継続した．しかし，その 後，抗体価が再下降した際，再度MSを皮下注射し た4例において凝集価の変動は見られなかった・ま た，MS皮下注射によって凝集価の再上昇を認めた 10例（MS再往射の実験成績は入れず〕の血清蛋白 像を見ると，TPは9例において。・1〜0・7g／dl，平 均0ー4g／dlの増加を認め，1例において不変であつ
た・Alほ8例において1ー6〜11．8％，平均5・6％減 少し，2例において軽微ながら増加した．α−glは増 減一定せず，紬lは7例において0・6〜4・2％・平 均2！1％増加し，3例に幾分の減少を見た・T−glほ 7例においてo．1〜7・7％，平均3・4％増加し，2例 減少し，1例不変であった．このように，MS注射 古たよる凝集価の再上昇と血清蛋自分屑値の変動と の関係は，個々の例を見れば一定の拉行関係が認め
られないが，実際値を平均すれば（図1），大体の 趨勢として，凝集価の再上昇に従って，TPの増 ま肌A／Gの減少，丁−glの増加が認められる．しか し，凝集価の再下降の際，MSを再往射しても，同 作用が見られなかったことの理由ほ分明しないが，
同一刺戟に 慣れ た生体が反応を示さなくなった ためであろうかとも考えられる・
3，MS静腺注射に伴う免疫豪兎血清の凝集価及
び蛋自分屑の変動（表2）：前実験に於いて・MS
1o2 ・井 上
第1回皮下注射によって若干の効果を認めたのに拘
・らず，それによって凝集価が再上昇を経て再下降を 示した時，MSの第2回皮下注射が格別の作用を呈 しないことを知ったので，今回は，MS再度の投与 を静腺注射によって見た．すると，全3例において 注射前の4倍に上昇したのであるが，それが3週間 後に再下降を示した關MSの第2回静腺注射を試 みると，凝集価の再上昇は今度は2．5〜3倍に止どま って， 慣れ宮の傾向を再現した・この合計6回に 亘るMS静腺注射による血清蛋白像の変動を見る と，TPは5例において0・2〜0．7g！dl，平均0・4g／dl の増加を認め，1例において減少し，Alは5例に おいて0・3〜7・1％，平均2．3％増加し，1例におい て減少した・α雫lの変動ほ不規則で一定せず，β・gl は5例において0ー1〜2・．4％，平均1・2％減少し，1 例は増加した．T−glは4例において0・7〜3．5％，
平均1．9％減少し，2例は増加した・A／G比は，4 例において上昇し，2例減少した・実際値の平均を 示すと（図2），大体の便向として，MSの静隙注
射による凝集価の再上昇に伴い，TPの増加ほ認め られるが，Alの増加によってA／G比の増加を来 たし，glolmlin分屑値の減少が見られたことは，第 1次免疫の場合と趣を異にして，免疫血清の特質は 失われている．
4・生理食塩水注射及び細菌の再注射に伴う免疫 家兎血清の＃集価並びに蛋白分屑の変動（表3）：生 理食塩水を静月永注射した全3例の成績に於いては，
凝集価の再上昇は全然見られず，MS注射の場合と 対照的であるが，血清蛋自分屑値は増減不同であつ て一定の動向は認められない．
実際値を平均して見ると（図3〕，凝集価＝低せ，
TP＝不変，T・gl＝減少，A／G比＝低下という形に はなるが，格別の意義を抽出することばできない・
しかし，同一家兎に同種細菌の再注射を行うと，全 3例に於いて，凝集価は平均18倍に増加し，特異的 既往反応が起こると共に，蛋白量，蛋自分屑像にお いても，免疫最高時と同じ傾向を明らかに示した．
考 案 免疫動物血清における抗体の所在につい
ての研究ほ，1937年Tiselius装置が考案さ れて以来，電気泳動的に血清蛋白成分を細 分することによっても盛に行われて来た．
Zinsser（1952）が述べるように，抗体は常 に一定のglobul行1中に存在するとは限らな いが，しかし，どの免疫血清に査し一ても，そ の抗体の大部分ほ或一定のglobulin分層と 結合される憤向がある．橋元（1950〕ほ，結 核患者血清でほr−glの増加があり，r−glの 多い程マンツー反応が著しいと報告Lてい る！杉山（1953）ほ，腸チフス患者血清にお いて，Alの減少とβ−gl及びr−glの増加を 認め，山根（1954〕は，抗チフス家兎血清に おいて，Alの減少とα．gl及びr瑠1の増加 を認めている．赤痢免疫血清における蛋自分 屑の変動については，中村（1956）は小児 赤痢において凝集価と共にr…glが増加す ることを認めており，村島（1956〕ほ，Sh．
flexneri免疫家兎において，免疫進行と共 にAlが減少し，βーgl及びr…glが増加する ことを見，また，凝集素吸収試験を行って，
丁トgl分屑中に高度の凝集素が証明され，他分（一）
屑中にほ殆ど凝集素を認めなかったと述べて いる・著者の実験においても，志賀赤痢菌免 疫家兎の血清凝集価が最高値に達した時，総 蛋白は増量し，Al分屑は減少し，r…g十分屑 の増加することが認められたのであって，志 賀赤痢菌凝集素がr・gl中に存在す島こと，
免疫動物体内の蛋白合成能の変性を伴う増強 が起こるとともに， 免疫グロプリン烏（im・
mune globu］in）がalbumin合成の犠牲に よって産生されることが考えられる．
近時，綜合アミノ酸の臨床的応用は益々広 範に及んでいるが，単一アミノ酸が免疫抗体 産生に及ぼす影響については，井高（1939〕
は，チフス菌免疫家兎の凝集価が低下一定L た時，glykokoll及びhistidinを注射して
・凝集価が2倍に上昇したことを認めたが，7 ス／ミラギソ酸ソーダの注射でほ何等の変化は 起こらなかったと言う．富田（1954）ほ，
tyrosjne，CyStine，Valjrle，Pr01ir］eのアミ
ノ酸4種が抗（■）体産生の増強を促したと述べて
いる・このように，アミノ酸の一部のもの
綜合アミノ酸注射による赤痢凝集素の再産生について 103 ほ，抗体産生を促進するばかりでなく，既往
反応を誘発することも知られているのである が，アミノ酸自体にほ抗元性はないにして も，それによって組織が刺（ト）戟され，全身の情 動性が高められるととも隼，過去の或時期に お （t）いて産生された独特の抗体が再産生される ことと考えられる．著者の栗駒に於いては，
免疫動物に蛋白合成に利用率の高い綜合アミ ノ酸（モリアミソS）を注射して，血清蛋白 の増加とともに，一旦下醸した抗体価の再上 昇を認めたことほ，それが−如何なる磯序 によるものにせよ 」 抗体の産生を促進して 血中へ動員する作用を有していると言える
と思う．
概括及び結論 1〕ニ志賀赤痢第1塾菌を以って13頭の家兎
を免疫し，1：1080〜1：4320の最高凝集価に 達した時，血清蛋白像を免疫前のそれと比較 して，総蛋白量（TP〕は平均0．5g／dl（0．2
〜1・2g／dl〕増加し，albuminほ平均9．8
％（4．1〜24・9％〕減少L，alpha globulin
（α−gl〕は平均1ー8％（0．3〜3・1％）増加し，
beta globulin〔β（gl）の変動の憤向は一定せ ず，gamma globulin（T−gl〕ほ平均7・2％
（1・6〜13・7％）増加し，A／G比ほ0ー6の低 下したことを見た・
2〕免疫家兎10頭の凝集価が1：1080〜1：
4320か．ら1：180〜1：．540にまで低下した後，
綜合アミノ酸であるモリアミソS（MS）
5・Occづつ5日連続注射し，2〜9日間の検 査に於いて凝集怖が注射前の値に統べて2〜
4倍に再上昇したことを認めた・また，その 際，血清蛋白像・を見ると，TPほ9例に於い て平均0・4g／dl・（0．1〜0．7g／dl）増加し，Al ほ8例に於いて平均5・6兄■（1・6〜11．8％〕減 少し，α．glほ増減一定せず，β瑠1ほ7例に 於いて平均2・1％（0ー6〜4．2％）増加し，
r．glほ7例に於いて平均3．4％（0．1〜7．7％）
増加し，大体の憤向として，凝集価の再上昇 に伴い，TPの増加，Alの減少，r−glの増
加，トA／G比の低下という点で第1次免疫の 場合と似た所見を呈した．しかし，凝集価が 再低7を示した時，MSの第2回皮下注射を しても同作用は生じなかった．
3）MS皮下注射を一度試みた3頭の免疫 家兎に対して，その凝集価が再度低￣Fした 時，MSの静腺注射を5日連続して行い，凝 集価の4倍に上昇することを認めた．また，
凝集価が再低下した時，MSの第2回静腺注 射を行い，凝集価の2．5〜3倍に上昇するこ とを見た・へしかL，血清蛋白像は，凝集価の 上昇に伴い，Alの増加，A／G比の増加，
globulin分屑値の減少という所見が第1次 免疫の場合と趣を異にして，免疫血清の特質 が見られなかった・
耳）対照試験として，生理食塩水を注射し ても一旦−F降した凝集価の再上昇ほ見られ ず，しかし，同一家兎に同種細菌の再注射を 行えば凝集価が注射前の18倍も再上昇し，第 1次免疫由場合と同じ血清蛋白像の出現する ことが認められた．
結論：赤痢免疫における既往反応ほア（一．（
）ミ
ノ酸のあるものによって或程度誘発されるこ とができると思（し）われる．
摘筆するに当たり恩師畳倉教授の御宿導並びに御校閲を深謝致します．
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