メノエイドコンビパッチ

(1)

メノエイドコンビパッチ

（エストラジオール及び酢酸ノルエチステロン）

2.7 臨床概要

(2)

略号一覧表

略号省略しない形（英語表記）省略しない形（日本語表記）

Al-P Alkaline Phosphatase アルカリホスファターゼ

ANCOVA Analysis of Covariance 共分散分析

AUC Area under Time Curve 血中濃度－時間曲線下面積

AUCSS AUC at Steady State 定常状態時の AUC

BMI Body Mass Index ボディマスインデックス

BUN Blood Urea Nitrogen 血中尿素窒素

Cave Average Concentration 平均血中濃度 Cmax Maximum Concentration 最高血中濃度 Cmin Minimum Concentration 最低血中濃度

CBC Complete Blood Count 血液一般検査

COSTART Coding Symbol for Thesaurus of Adverse

Reaction Term －

CPMP Committee for Proprietary Medicinal

Products 欧州医薬品委員会

CT Computed Tomography コンピューター断層撮影

CV Coefficient of Variation 変動係数

CYP Cytochrome P450 チトクローム P450

DPC Diagnostic Products Corporation － DXA Dual Energy X - ray absorptiometry 二重エネルギーX 線吸収法

E1 Estrone エストロン

E2 Estradiol エストラジオール

ER Estrogen Receptor エストロゲンレセプター

ERT Estrogen Replacement Therapy エストロゲン補充療法

E1S Estrone Sulfate 硫酸エストロン

FAS Full Analysis Set 最大の解析対象集団

FSH Follicle - Stimulating Hormone 卵胞刺激ホルモン GC/MS/MS Gas Chromatograph Tandem-Mass

Spectrometer

ガスクロマトグラフィー／タンデム質量分析装置

GOT (AST) Glutamic Oxaloacetic Transaminase (l-aspartate2-oxoglutarate aminotransferase)

グルタミン酸-オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）

GPT (ALT) Glutamic Pyruvic Transaminase

(l-alanine 2-oxoglutarate aminotransferase)

グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ） γ-GTP γ-Glutamyl Transpeptidase γ-グルタミルトランスペプチダーゼ HBS Hepatitis B Surface B 型肝炎ウィルスの表面因子 HCV Hepatitis C Virus C 型肝炎ウィルス

HDL High Density Lipoprotein 高比重リポたん白 HERS Heart and Estrogen / Progestin Replacement

Study －

HIV Human Immunodeficiency Virus ヒト免疫不全ウィルス HPLC High-Performance Liquid Chromatography 高速液体クロマトグラフィー

(3)

略号省略しない形（英語表記）省略しない形（日本語表記） HRT Hormone Replacement Therapy ホルモン補充療法

HSA Human Serum Albumin ヒト血清アルブミン

ITT Intent to Treat 治療を意図した解析対象集団

L2 - 4 BMD Lumber 2 - 4 Bone Mineral Density 第 2～第 4 腰椎骨密度 LC/MS/MS Liquid Chromatograph Tandem-Mass

Spectrometer

液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析装置

LDH Lactate Dehydrogenase 乳酸脱水素酵素

LDL Low Density Lipoprotein 低比重リポたん白

LH Luteinizing Hormone 黄体形成ホルモン

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities ICH 国際医薬用語集 MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory

Activities/Japanese ICH 国際医薬用語集日本語版

MPA Medroxy Progesterone Acetate 酢酸メドロキシプロゲステロン MRI Magnetic Resonance Imaging 磁気共鳴映像法

NEC Not Elsewhere Classified 他に分類されない

NET Norethisterone ノルエチステロン

NETA Norethisterone Acetate 酢酸ノルエチステロン NOS Not Otherwise Specified 他に特定されない

PgR Progesterone Receptor プロゲステロンレセプター

PP Per Protocol 治験実施計画書に適合した

PPS Per Protocol Set 治験実施計画書に適合した解析対象集団

PRL Prolactin プロラクチン

PSUR Periodic Safety Update Report 定期的安全性最新報告

QOL Quality of Life 生活の質

RIA Radioimmuno Assay ラジオイムノアッセイ

SMA Sequential Multiple Analyzer －

S.D. Standard Deviation 標準偏差

SHBG Sex Hormone - Binding Globulin 性ホルモン結合グロブリン

Tmax Time at Cmax 最大血中濃度到達時間

TMS Tetra Methyl Silane テトラメチルシラン

TSH Thyroid - Stimulating Hormone 甲状腺刺激ホルモン

TTT Thymol Turbidity Test チモール混濁試験

UVA Ultraviolet A A 領域紫外線

WHI Women’s Health Initiative －

YAM Young Adult Mean 若年成人平均値

(4)

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 ... 1 2.7.1.1 背景及び概観 ... 1 2.7.1.2 個々の試験結果の要約 ... 4 2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ... 8 2.7.2 臨床薬理の概要... 9 2.7.2.1 背景及び概観 ... 9 2.7.2.2 個々の試験結果の要約 ... 13 2.7.2.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ... 28 2.7.2.4 特別な試験... 31 2.7.3 臨床的有効性の概要... 32 2.7.3.1 背景及び概観 ... 32 2.7.3.2 個々の試験結果の要約 ... 39 2.7.3.3 全試験を通しての結果の比較と解析 ... 48 2.7.3.4 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ... 65 2.7.3.5 効果の持続，耐薬性 ... 70 2.7.3.6 付録... 70 2.7.4 臨床的安全性の概要... 71 2.7.4.1 医薬品への曝露 ... 71 2.7.4.2 有害事象... 88 2.7.4.3 臨床検査値の評価 ... 156 2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 ... 195 2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 ... 222 2.7.4.6 市販後データ ... 224 2.7.4.7 付録... 225 2.7.5 参考文献... 245 2.7.6 個々の試験のまとめ... 248 2.7.6.1 臨床試験一覧表 ... 248 2.7.6.2 個々の試験の概要 ... 256

表

表 2.7.1-1. RPR106522 製剤設計に関する薬物放出量一覧表... 1 表 2.7.1-2. 生物薬剤学に関する試験一覧 ... 2 表 2.7.1-3. Study 122 における薬物動態パラメータ ... 5 表 2.7.1-4. Study 104 における薬物動態パラメータ ... 6 表 2.7.1-5. Study 126 における薬物動態パラメータ ... 7 表 2.7.1-6. Study 104 及び Study 126 における薬物動態パラメータ ... 8 表 2.7.2-1. 臨床薬理試験及び薬物動態を検討した臨床試験一覧 ... 10 表 2.7.2-2. Study P041157 における NETA（200 ng/mL）の反応速度... 14 表 2.7.2-3. Study 05-022 における［3 H］E2の血球移行率及び血液／血漿中濃度比表 ... 15 表 2.7.2-4. Study 05-022 における［3 H］NET の血球移行率及び血液／血漿中濃度比 ... 15 表 2.7.2-5. Study 05-022 における［3 H］E2及び［3H］NET のたん白結合率表... 16 表 2.7.2-6. Study 108 における薬物動態パラメータ ... 19

表 2.7.2-7. Study 108 における尿中 E2，E1及び NET の時間あたり排泄量... 20

表 2.7.2-8. Study 109 における 1 回目及び 4 回目貼付時の薬物動態パラメータ... 24

表 2.7.2-9. Study 109 における尿中 E2，E1及び NET の時間あたり排泄量... 25

表 2.7.2-10. Study 203 における血清中 E2，E1及び NET 濃度（PPS）... 26

表 2.7.2-11. Study 205 における血清中 E2及び NET 濃度（PPS）... 27

表 2.7.2-12. Study 305 における血清中 E2濃度（PPS） ... 27

表 2.7.2-13. Study 108 及び Study 109 における薬物動態パラメータ ... 29

(5)

表 2.7.2-15. 市販製剤の薬物動態パラメータ ... 31

表 2.7.3-1. 有効性を評価した臨床試験一覧 ... 34

表 2.7.3-2. Study 203，Study 205 及び Study 305 における有効性の結果一覧... 40

表 2.7.3-3. Study 305 における子宮内膜増殖症発現率 ... 46

表 2.7.3-4. 試験対象集団一覧 ... 49

表 2.7.3-5. Study 203，Study 205 及び Study 305 における人口統計学的特性... 50

表 2.7.3-6. Study 203，Study 205 及び Study 305 における Hot flush の 1 日平均回数 ... 53

表 2.7.3-7. Study 203，Study 205 及び Study 305 における Hot flush の程度の改善率 ... 55

表 2.7.3-8. Study 203，Study 205 及び Study 305 における発汗の程度の改善率... 56

表 2.7.3-9. Study 203，Study 205 及び Study 305 における腟萎縮症状の程度の改善率... 57

表 2.7.3-10. Study 203，Study 205 及び Study 305 における睡眠障害の程度の改善率... 59

表 2.7.3-11. Study 203 における子宮内膜厚の分類 ... 61 表 2.7.3-12. Study 205 における子宮内膜厚の分類 ... 62 表 2.7.3-13. Study 305 における子宮内膜厚の分類 ... 62 表 2.7.3-14. Study 202 における子宮内膜厚の分類 ... 63 表 2.7.3-15. RPR106522 製剤の脂質パラメータの比較〔投与開始時から投与後 52 週時での変化率 (%) 〕 ... 66 表 2.7.4-1. 国内安全性評価対象臨床試験一覧 ... 73 表 2.7.4-2. 海外で実施された主要な安全性評価対象臨床試験一覧 ... 75

表 2.7.4-3. Study 108，Study 109，Study 203，Study 205 及び Study 305 における各製剤群の投与期間別症例数 ... 79

表 2.7.4-4. Study 203，Study 205 及び Study 305 における服薬率... 81

表 2.7.4-5. Study 203，Study 205 及び Study 305 における各製剤群別の人口統計学的特性 ... 82

表 2.7.4-6. 閉経後骨粗鬆症患者及び閉経後骨量減少例を対象とした臨床試験との人口統計学的特性の比較 ... 83 表 2.7.4-7. Study 201 及び Study 202 における人口統計学的特性 ... 84 表 2.7.4-8. Study 301 及び Study 302 における人口統計学的特性 ... 85 表 2.7.4-9. Study 303 及び Study 304 における人口統計学的特性 ... 86 表 2.7.4-10. Study 0301E1 における人口統計学的特性... 87 表 2.7.4-11. Study 107 における皮膚刺激指数 ... 89 表 2.7.4-12. Study 108 における有害事象発現率及び副作用発現率 ... 90 表 2.7.4-13. Study 109 における有害事象発現率及び副作用発現率 ... 91 表 2.7.4-14. Study 108 及び Study 109 における有害事象一覧〔全身症状〕 ... 93 表 2.7.4-15. Study 108 及び Study 109 における有害事象一覧〔投与部位症状〕 ... 94 表 2.7.4-16. Study 108 及び Study 109 における副作用一覧〔全身症状〕 ... 94 表 2.7.4-17. Study 108 及び Study 109 における副作用一覧〔投与部位症状〕 ... 94 表 2.7.4-18. Study 203 における有害事象発現率及び副作用発現率 ... 95 表 2.7.4-19. Study 203 における有害事象一覧〔全身症状〕 ... 97 表 2.7.4-20. Study 203 における有害事象一覧〔投与部位症状〕 ... 99 表 2.7.4-21. Study 203 における副作用一覧〔全身症状〕 ... 99 表 2.7.4-22. Study 203 における副作用一覧〔投与部位症状〕 ... 100 表 2.7.4-23. Study 205 における有害事象発現率及び副作用発現率 ... 101 表 2.7.4-24. Study 205 における有害事象一覧〔全身症状〕 ... 103 表 2.7.4-25. Study 205 における有害事象一覧〔投与部位症状〕 ... 104 表 2.7.4-26. Study 205 における副作用一覧〔全身症状〕 ... 105 表 2.7.4-27. Study 205 における副作用一覧〔投与部位症状〕 ... 105 表 2.7.4-28. Study 305 における有害事象発現率及び副作用発現率 ... 106 表 2.7.4-29. Study 305 における有害事象一覧〔全身症状〕 ... 107 表 2.7.4-30. Study 305 における有害事象一覧〔投与部位症状〕 ... 112 表 2.7.4-31. Study 305 における副作用一覧〔全身症状〕 ... 112 表 2.7.4-32. Study 305 における副作用一覧〔投与部位症状〕 ... 114

(6)

表 2.7.4-33. Study 203，Study 205 及び Study 305 における有害事象一覧〔全身症状〕［5%

以上］ ... 116

表 2.7.4-34. Study 203，Study 205 及び Study 305 における副作用一覧〔全身症状〕［5% 以上］ ... 117

表 2.7.4-35. Study 203，Study 205 及び Study 305 における有害事象一覧〔投与部位症状〕［5% 以上］... 117

表 2.7.4-36. Study 203，Study 205 及び Study 305 における副作用一覧〔投与部位症状〕［5% 以上］... 117

表 2.7.4-37. Study 203，Study 205 及び Study 305 における程度別有害事象一覧〔全身症状〕［5% 以上］... 119

表 2.7.4-38. Study 203，Study 205 及び Study 305 における程度別副作用一覧〔全身症状〕［5% 以上］... 120

表 2.7.4-39. Study 203，Study 205 及び Study 305 における程度別有害事象一覧〔投与部位症状〕［5% 以上］... 120

表 2.7.4-40. Study 203，Study 205 及び Study 305 における程度別副作用一覧〔投与部位症状〕［5% 以上］... 121

表 2.7.4-41. Study 203，Study 205 及び Study 305 における発現時期別有害事象一覧〔全身症状〕［5% 以上］... 122

表 2.7.4-42. Study 203，Study 205 及び Study 305 における発現時期別副作用一覧〔全身症状〕［5% 以上］... 124

表 2.7.4-43. Study 203，Study 205 及び Study 305 における発現時期別有害事象一覧〔投与部位症状〕［5% 以上］... 125

表 2.7.4-44. Study 203，Study 205 及び Study 305 における発現時期別副作用一覧〔投与部位症状〕［5% 以上］... 126 表 2.7.4-45. Study 204 における有害事象一覧〔全身症状〕［5% 以上］... 127 表 2.7.4-46. Study 204 における副作用一覧〔全身症状〕［5% 以上］... 128 表 2.7.4-47. Study 204 における有害事象一覧〔投与部位症状〕［5% 以上］ ... 128 表 2.7.4-48. Study 204 における副作用一覧〔投与部位症状〕［5% 以上］... 128 表 2.7.4-49. Study 201 及び Study 202 における有害事象一覧［5% 以上］... 130 表 2.7.4-50. Study 301 及び Study 302 における有害事象一覧［5% 以上］... 132 表 2.7.4-51. Study 303 及び Study 304 における有害事象一覧［5% 以上］... 133 表 2.7.4-52. Study 0301E1 における有害事象一覧［5% 以上］ ... 135 表 2.7.4-53. Study 203 における重篤な有害事象一覧 ... 137 表 2.7.4-54. Study 205 における重篤な有害事象一覧 ... 139 表 2.7.4-55. Study 305 における重篤な有害事象一覧 ... 141 表 2.7.4-56. Study 305 における乳癌発現例のマンモグラフィー再判定結果 ... 145

表 2.7.4-57. Study 201，Study 202，Study 301，Study 302，Study 303 及び Study 304 における重篤な有害事象一覧 ... 146 表 2.7.4-58. Study 0301E1 における重篤な有害事象一覧... 149 表 2.7.4-59. Study 203 における中止率及び有害事象中止率 ... 150 表 2.7.4-60. Study 203 における中止に至った有害事象一覧 ... 151 表 2.7.4-61. Study 205 における中止率及び有害事象中止率 ... 152 表 2.7.4-62. Study 205 における中止に至った有害事象一覧 ... 152 表 2.7.4-63. Study 305 における中止率及び有害事象中止率 ... 153 表 2.7.4-64. Study 305 における中止に至った有害事象一覧 ... 153

表 2.7.4-65. Study 203，Study 205 及び Study 305 における有害事象の器官別一覧... 154

表 2.7.4-66. Study 109 における臨床検査値異常変動の発現率 ... 156

表 2.7.4-67. Study 203 における臨床検査値異常変動の発現率 ... 157

表 2.7.4-68. Study 203 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率 ... 157

表 2.7.4-69. Study 203 における臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 158

(7)

表 2.7.4-70. Study 203 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 158 表 2.7.4-71. Study 205 における臨床検査値異常変動発現率 ... 159 表 2.7.4-72. Study 205 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率 ... 160 表 2.7.4-73. Study 205 における臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 161 表 2.7.4-74. Study 205 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 161 表 2.7.4-75. Study 305 における臨床検査値異常変動の発現率 ... 162 表 2.7.4-76. Study 305 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率 ... 162 表 2.7.4-77. Study 305 における臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 163 表 2.7.4-78. Study 305 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 163

表 2.7.4-79. Study 203，Study 205 及び Study 305 における臨床検査値異常変動の発現率... 164

表 2.7.4-80. Study 203，Study 205 及び Study 305 における臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 164

表 2.7.4-81. Study 203，Study 205 及び Study 305 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率 ... 166

表 2.7.4-82. Study 203，Study 205 及び Study 305 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 167 表 2.7.4-83. Study 204 における臨床検査値異常変動の発現率 ... 168 表 2.7.4-84. Study 204 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率 ... 169 表 2.7.4-85. Study 204 における臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 169 表 2.7.4-86. Study 204 における各項目別臨床検査値異常変動の発現率（因果関係が否定されないもの） ... 170 表 2.7.4-87. Study 203 における血漿フィブリノゲンの経時的変化 ... 172 表 2.7.4-88. Study 203 におけるアンチトロンビン III の経時的変化 ... 173 表 2.7.4-89. Study 205 における血漿フィブリノゲンの経時的変化 ... 175 表 2.7.4-90. Study 205 におけるアンチトロンビン III の経時的変化 ... 176 表 2.7.4-91. Study 305 における血漿フィブリノゲンの経時的変化 ... 178 表 2.7.4-92. Study 305 におけるアンチトロンビン III の経時的変化 ... 179 表 2.7.4-93. Study 203 における総コレステロールの経時的変化 ... 181 表 2.7.4-94. Study 203 における HDL コレステロールの経時的変化 ... 182 表 2.7.4-95. Study 203 における LDL コレステロールの経時的変化... 183 表 2.7.4-96. Study 203 におけるトリグリセライドの経時的変化 ... 184 表 2.7.4-97. Study 205 における総コレステロールの経時的変化 ... 186 表 2.7.4-98. Study 205 における HDL コレステロールの経時的変化 ... 187 表 2.7.4-99. Study 205 における LDL コレステロールの経時的変化... 188 表 2.7.4-100. Study 205 におけるトリグリセライドの経時的変化 ... 189 表 2.7.4-101. Study 305 における総コレステロールの経時的変化 ... 191 表 2.7.4-102. Study 305 における HDL コレステロールの経時的変化 ... 192 表 2.7.4-103. Study 305 における LDL コレステロールの経時的変化... 193 表 2.7.4-104. Study 305 におけるトリグリセライドの経時的変化 ... 194 表 2.7.4-105. Study 108 におけるバイタルサインの経時的変化 ... 195 表 2.7.4-106. Study 109 におけるバイタルサインの経時的変化 ... 199 表 2.7.4-107. Study 205 におけるバイタルサインの経時的変化 ... 203 表 2.7.4-108. Study 305 におけるバイタルサインの経時的変化 ... 204 表 2.7.4-109. Study 203 における性器出血発現率 ... 205 表 2.7.4-110. Study 205 における性器出血発現率 ... 207 表 2.7.4-111. Study 305 における性器出血発現率 ... 209

(8)

表 2.7.4-112. Study 204 における性器出血発現率 ... 210 表 2.7.4-113. Study 203 における子宮細胞診結果 ... 211 表 2.7.4-114. Study 205 における子宮細胞診結果 ... 212 表 2.7.4-115. Study 305 における子宮細胞診結果 ... 213 表 2.7.4-116. Study 204 における子宮細胞診結果 ... 214 表 2.7.4-117. Study 203 における子宮内膜組織診の結果 ... 215 表 2.7.4-118. Study 205 における子宮内膜組織診の結果 ... 216 表 2.7.4-119. Study 305 における子宮内膜組織診結果 ... 217 表 2.7.4-120. Study 203 における乳房検診結果 ... 218 表 2.7.4-121. Study 205 における乳房検診結果 ... 220 表 2.7.4-122. Study 305 における乳房検診結果 ... 220 表 2.7.4-123. Study 204 における乳房検診結果 ... 221 表 2.7.4-124. WHI 試験等でリスクの増加が指摘された有害事象の報告状況（PSUR）... 224

表 2.7.4-125. Study 108，Study 109，Study 203，Study 204，Study 205 及び Study 305 における有害事象読み替え一覧 ... 225 表 2.7.6-1. 臨床試験一覧... 249 表 2.7.6-2. 治験の概要... 256 表 2.7.6-3. 人口統計学的特性 ... 258 表 2.7.6-4. 血清中 NET 濃度の薬物動態パラメータ... 259 表 2.7.6-5. 血清中 E2濃度の薬物動態パラメータ... 260 表 2.7.6-6. 血清中 E1濃度の薬物動態パラメータ... 261 表 2.7.6-7. 有害事象一覧... 262 表 2.7.6-8. 治験の概要... 263 表 2.7.6-9. 人口統計学的特性 ... 265 表 2.7.6-10. 血清中 NET 濃度の薬物動態パラメータ... 266 表 2.7.6-11. 血清中 E2濃度の薬物動態パラメータ... 267 表 2.7.6-12. 血清中 E1濃度の薬物動態パラメータ... 267 表 2.7.6-13. 有害事象発現率 ... 268 表 2.7.6-14. 主な有害事象一覧 ... 268 表 2.7.6-15. 治験の概要... 270 表 2.7.6-16. 人口統計学的特性 ... 272 表 2.7.6-17. 血清中 NET 濃度の薬物動態パラメータ... 274 表 2.7.6-18. 血清中 E2濃度の薬物動態パラメータ... 276 表 2.7.6-19. 血清中 E2濃度の分散分析結果... 276 表 2.7.6-20. 血清中 E1濃度の薬物動態パラメータ... 278 表 2.7.6-21. 血清中 E1濃度の分散分析結果... 278 表 2.7.6-22. 有害事象一覧... 280 表 2.7.6-23. 治験の概要... 282 表 2.7.6-24. 被験者背景... 285 表 2.7.6-25. RPR106522 単回貼付時における血清中 E2，NET 及び E1濃度の薬物動態パラメータ ... 288 表 2.7.6-26. 尿中 E2，NET 及び E1の排泄量 ... 289 表 2.7.6-27. 貼付前後の血清中 LH，FSH，PRL 及び SHBG 濃度 ... 291 表 2.7.6-28. 被験者ごとの皮膚刺激性結果 ... 292 表 2.7.6-29. 副作用一覧... 293 表 2.7.6-30. 治験の概要... 295 表 2.7.6-31. 被験者背景... 299 表 2.7.6-32. 血清中 E2，E1及び NET 濃度の薬物動態パラメータ... 303 表 2.7.6-33. 尿中 E2，E1及び NET の排泄量 ... 305 表 2.7.6-34. 貼付前後の血清中 LH，FSH，PRL 及び SHBG 濃度 ... 307 表 2.7.6-35. 有害事象一覧... 309 表 2.7.6-36. 臨床検査基準値逸脱値の発現率 ... 310

(9)

表 2.7.6-37. 治験の概要... 313 表 2.7.6-38. 被験者一覧... 315 表 2.7.6-39. 皮膚刺激性判定結果 ... 316 表 2.7.6-40. 皮膚刺激指数一覧 ... 317 表 2.7.6-41. 光蕁麻疹反応... 318 表 2.7.6-42. 光毒性判定結果（UVA 照射後 24 時間及び 48 時間） ... 319 表 2.7.6-43. 治験の概要... 321 表 2.7.6-44. 人口統計学的及び他の基準値の特性（有効性の PPS）... 327 表 2.7.6-45. 服薬状況（FAS）... 330 表 2.7.6-46. 服薬期間（FAS）... 330 表 2.7.6-47. 最終全般改善度（有効性の PPS） ... 331 表 2.7.6-48. 全般改善度（有効性の PPS） ... 332 表 2.7.6-49. 患者による評価（有効性の PPS） ... 333 表 2.7.6-50. Hot flush の 1 日平均回数（有効性の PPS） ... 334 表 2.7.6-51. Hot flush の程度の改善度（有効性の PPS）... 335 表 2.7.6-52. 発汗の程度の改善度（有効性の PPS）... 337 表 2.7.6-53. 腟萎縮症状の改善度（有効性の PPS）... 339 表 2.7.6-54. 睡眠障害の改善度（有効性の PPS） ... 341 表 2.7.6-55. 血清中 E2，E1及び NET 濃度（有効性の PPS）... 343 表 2.7.6-56. 血清中 FSH 及び LH 濃度（有効性の PPS） ... 344 表 2.7.6-57. 有害事象発現率及び副作用発現率（FAS）... 345 表 2.7.6-58. 有害事象一覧（FAS）... 346 表 2.7.6-59. 副作用一覧（FAS）... 349 表 2.7.6-60.有害事象発現率（血清ホルモンブレーク例） ... 351 表 2.7.6-61. 有害事象一覧（血清ホルモンブレーク例） ... 351 表 2.7.6-62. 副作用発現率（血清ホルモンブレーク例） ... 352 表 2.7.6-63. 副作用一覧（血清ホルモンブレーク例） ... 352 表 2.7.6-64. 臨床検査値の異常変動発現率（FAS）... 354 表 2.7.6-65. 臨床検査値の異常変動発現率（血清ホルモンブレーク例） ... 354 表 2.7.6-66. 無月経と不正出血の割合（子宮内膜に対する影響の PPS）... 355 表 2.7.6-67. 子宮内膜の厚みの投与開始前との差（子宮内膜に対する影響の PPS）... 356 表 2.7.6-68. 概括安全度... 357 表 2.7.6-69. 有用度... 358 表 2.7.6-70. 治験の概要... 359 表 2.7.6-71. 中止理由の内訳（登録例） ... 364 表 2.7.6-72. 人口統計学的及び他の基準値の特性（安全性の解析対象集団及び FAS） ... 366 表 2.7.6-73. 治験薬の服薬状況（安全性の解析対象集団及び FAS） ... 369

表 2.7.6-74. Hot flush の 1 日平均回数（FAS．ただし，投与開始時に 1 日平均回数が 0 回であった症例を除く） ... 371

表 2.7.6-75. Hot flush の程度（FAS）... 372

表 2.7.6-76. 発汗の程度（FAS）... 373 表 2.7.6-77. 腟萎縮症状の程度（FAS）... 374 表 2.7.6-78. 血清中 E2濃度（FAS） ... 375 表 2.7.6-79. 子宮内膜増殖症発現率（PPS） ... 376 表 2.7.6-80. 有害事象発現率−全有害事象 ... 376 表 2.7.6-81. 副作用発現率−全副作用 ... 377 表 2.7.6-82. 有害事象一覧−全身症状（発現率 5% 以上）（安全性の解析対象集団） ... 377 表 2.7.6-83. 副作用一覧−全身症状（発現率 5% 以上）（安全性の解析対象集団） ... 378 表 2.7.6-84. 副作用一覧−投与部位症状（発現率 5% 以上）（安全性の解析対象集団） ... 378 表 2.7.6-85. 臨床検査値異常変動発現率（安全性の解析対象集団） ... 379 表 2.7.6-86. 臨床検査値異常変動発現率（因果関係が否定されないもの）（安全性の解析対象集団） ... 379

(10)

表 2.7.6-87. 出血の有無及びその程度（FAS）... 380 表 2.7.6-88. サイクルごとの性器出血の有無（FAS）... 381 表 2.7.6-89. 経腟エコーによる子宮内膜の厚み（FAS）... 382 表 2.7.6-90. 治験の概要... 384 表 2.7.6-91. 被験者の内訳... 388 表 2.7.6-92. 解析対象集団の構成 ... 389 表 2.7.6-93. 人口統計学的及び他の基準値の特性（ITT 集団） ... 390 表 2.7.6-94. 子宮内膜増殖症発現率〔ITT 集団（1 年）〕 ... 392

表 2.7.6-95. Hot flush の 1 日平均回数（ITT 集団）... 393

表 2.7.6-96. 血清中 E2濃度及び AUC ... 395 表 2.7.6-97. 血清中 NET 濃度及び AUC ... 396 表 2.7.6-98. 血清中 FSH 及び SHBG 濃度 ... 397 表 2.7.6-99. 有害事象一覧（発現率 5% 以上）... 399 表 2.7.6-99. 有害事象一覧（発現率 5% 以上）（続き）... 400 表 2.7.6-100. 副作用一覧（発現率 5% 以上）... 401 表 2.7.6-101. 重篤な有害事象一覧 ... 402 表 2.7.6-102. 治験中止に至った有害事象 ... 404 表 2.7.6-103. 出血パターンの割合 ... 408 表 2.7.6-104. 子宮内膜増殖症発現の有無別での子宮内膜厚の分類 ... 409 表 2.7.6-105. 治験の概要... 410 表 2.7.6-106. 被験者の内訳... 414 表 2.7.6-107. 解析対象集団の構成 ... 414 表 2.7.6-108. 人口統計学的及び他の基準値の特性（ITT 集団） ... 415 表 2.7.6-109. 子宮内膜増殖症発現率〔ITT 集団（1 年）〕 ... 416

表 2.7.6-111. 血清中 E2濃度及び AUC ... 419 表 2.7.6-112. 血清中 NET 濃度及び AUC ... 420 表 2.7.6-113. 血清中 FSH 及び SHBG 濃度 ... 421 表 2.7.6-114. 有害事象一覧（発現率 5% 以上）... 423 表 2.7.6-115. 副作用一覧（発現率 5% 以上）... 425 表 2.7.6-116. 重篤な有害事象一覧 ... 426 表 2.7.6-117. 治験中止に至った有害事象 ... 428 表 2.7.6-118. 無月経の発現率 ... 429 表 2.7.6-119. 出血パターンの割合 ... 430 表 2.7.6-120. 子宮内膜増殖症発現の有無別での子宮内膜厚の分類 ... 430 表 2.7.6-121. 治験の概要... 432 表 2.7.6-122. 被験者の内訳... 437 表 2.7.6-123. 解析対象集団の構成 ... 437 表 2.7.6-124. 人口統計学的及び他の基準値の特性（ITT 集団） ... 438

表 2.7.6-126. Hot flush の程度（ITT 集団） ... 440

表 2.7.6-127. 発汗の程度（ITT 集団） ... 441 表 2.7.6-128. 血清中 E2濃度及び AUC ... 442 表 2.7.6-129. 血清中 NET 濃度及び AUC ... 443 表 2.7.6-130. 血清中 FSH 濃度... 444 表 2.7.6-131. 有害事象一覧（発現率 5% 以上）... 445 表 2.7.6-132. 副作用一覧（発現率 5% 以上）... 448 表 2.7.6-133. 重篤な有害事象一覧 ... 449 表 2.7.6-134. 治験中止に至った有害事象 ... 449 表 2.7.6-135. 出血パターンの割合 ... 451 表 2.7.6-136. 治験の概要... 453 表 2.7.6-137. 被験者の内訳... 458

(11)

表 2.7.6-138. 解析対象集団の構成 ... 458

表 2.7.6-139. 人口統計学的及び他の基準値の特性（ITT 集団） ... 459

表 2.7.6-142. 発汗の程度（ITT 集団） ... 462 表 2.7.6-143. 血清中 E2濃度及び AUC ... 463 表 2.7.6-144. 血清中 NET 濃度及び AUC ... 464 表 2.7.6-145. 血清中 FSH 濃度... 465 表 2.7.6-146. 有害事象一覧（発現率 5% 以上）... 466 表 2.7.6-147. 副作用一覧（発現率 5% 以上）... 468 表 2.7.6-148. 重篤な有害事象一覧 ... 469 表 2.7.6-149. 治験中止に至った有害事象 ... 469 表 2.7.6-150. 出血パターンの割合 ... 470 表 2.7.6-151. 治験の概要... 472 表 2.7.6-152. 被験者の内訳... 477 表 2.7.6-153. 解析対象集団の構成 ... 477 表 2.7.6-154. 人口統計学的及び他の基準値の特性 ... 478 表 2.7.6-155. 子宮内膜増殖症及び子宮内膜癌の発現率（ITT1 集団及び PP 集団） ... 479 表 2.7.6-156. 点状出血/出血が認められた日数及びその割合（ITT2 集団） ... 480 表 2.7.6-157. 有害事象一覧（発現率 2.0%以上）... 482 表 2.7.6-158. 重篤な有害事象一覧 ... 484 表 2.7.6-159. 治験中止に至った有害事象一覧（両群合計 2 例以上）... 485 表 2.7.6-160. 治験の概要... 488 表 2.7.6-161. 被験者の内訳... 492 表 2.7.6-162. 解析対象集団の構成 ... 492 表 2.7.6-163. 人口統計学的特性及び他の基準値の特性（ITT 集団） ... 493

表 2.7.6-166. 発汗の程度（ITT 集団） ... 496 表 2.7.6-167. 血清中 FSH 濃度（ITT 集団）... 496 表 2.7.6-168. 有害事象一覧（発現率 5% 以上）... 497 表 2.7.6-169. 副作用一覧（発現率 5% 以上）... 498 表 2.7.6-170. 重篤な有害事象の一覧 ... 499 表 2.7.6-171. 治験中止に至った有害事象 ... 501 表 2.7.6-172. 出血パターン... 503 表 2.7.6-173. 子宮内膜厚の分類 ... 504 表 2.7.6-174. 治験の概要... 506 表 2.7.6-175. 被験者の内訳... 510 表 2.7.6-176. 解析対象集団の構成 ... 510 表 2.7.6-177. 人口統計学的及び他の基準値の特性 ... 511

表 2.7.6-180. 発汗の程度（ITT 集団） ... 513 表 2.7.6-181. 血清中 FSH 濃度（ITT 集団）... 514 表 2.7.6-182. 血清中 SHBG 濃度（ITT 集団）... 514 表 2.7.6-183. 有害事象一覧（発現率 5% 以上）... 515 表 2.7.6-184. 副作用一覧（発現率 5% 以上）... 516 表 2.7.6-185. 重篤な有害事象一覧 ... 517 表 2.7.6-186. 治験中止に至った有害事象 ... 518 表 2.7.6-187. 無月経の発現率 ... 520 表 2.7.6-188. 子宮内膜厚の分類 ... 521 表 2.7.6-189. 治験の概要... 522

(12)

表 2.7.6-190. 人口統計学的及び他の基準値の特性（PPS）... 528 表 2.7.6-191. 最終全般改善度（FAS 及び PPS） ... 531 表 2.7.6-192. 全般改善度（FAS 及び PPS） ... 532 表 2.7.6-193. 患者による評価（FAS）... 533 表 2.7.6-194. Hot flush の 1 日平均回数（PPS）... 534 表 2.7.6-195. 血清中 E2及び NET 濃度（FAS）... 536 表 2.7.6-196. 有害事象発現率及び副作用発現率（FAS）... 537 表 2.7.6-197. 有害事象一覧（FAS）... 538 表 2.7.6-198. 時期別副作用の発現率（FAS）... 541 表 2.7.6-199. 臨床検査値の異常変動の発現率（FAS）... 541 表 2.7.6-200. 性器出血発現率（FAS）... 542 表 2.7.6-201. 子宮内膜厚の測定値の投与前との差 (mm)（FAS） ... 543 表 2.7.6-202. 子宮内膜組織診の結果（FAS）... 544 表 2.7.6-203. 概括安全度（FAS）... 544 表 2.7.6-204. 乳房検診の結果（FAS）... 545 表 2.7.6-205. 有用度（FAS 及び PPS） ... 546 表 2.7.6-206. 治験の概要... 547 表 2.7.6-207. 人口統計学的及び他の基準値の特性（PPS）... 553 表 2.7.6-208. 有害事象発現率及び副作用発現率（FAS）... 558 表 2.7.6-209. 有害事象一覧（FAS）... 559 表 2.7.6-210. 子宮内膜厚の開始時からの変化量の基礎統計量 (mm)（FAS） ... 563 表 2.7.6-211. 概括安全度（FAS）... 564

図

図 2.7.1-1. Study 104 における血清中 E2濃度の経時的推移... 6 図 2.7.2-1. Study 108 における血清中 E2濃度の経時的推移... 17 図 2.7.2-2. Study 108 における血清中 E1濃度の経時的推移... 18 図 2.7.2-3. Study 108 における血清中 NET 濃度の経時的推移... 19 図 2.7.2-4. Study 109 における血清中 E2濃度の経時的推移... 21 図 2.7.2-5. Study 109 における血清中 E1濃度の経時的推移... 22 図 2.7.2-6. Study 109 における血清中 NET 濃度の経時的推移... 23

図 2.7.3-1. Study 203 における Hot flush の 1 日平均回数の経時的推移... 41

図 2.7.4-1. Study 203 における血漿フィブリノゲンの経時的推移 ... 172 図 2.7.4-2. Study 203 におけるアンチトロンビン III の経時的推移 ... 173 図 2.7.4-3. Study 205 における血漿フィブリノゲンの経時的推移 ... 175 図 2.7.4-4. Study 205 におけるアンチトロンビン III の経時的推移 ... 176 図 2.7.4-5. Study 305 における血漿フィブリノゲンの経時的推移 ... 178 図 2.7.4-6. Study 305 におけるアンチトロンビン III の経時的推移 ... 179 図 2.7.4-7. Study 203 における総コレステロールの経時的推移 ... 181 図 2.7.4-8. Study 203 における HDL コレステロールの経時的推移 ... 182 図 2.7.4-9. Study 203 における LDL コレステロールの経時的推移... 183 図 2.7.4-10. Study 203 におけるトリグリセライドの経時的推移 ... 184 図 2.7.4-11. Study 205 における総コレステロールの経時的推移 ... 186 図 2.7.4-12. Study 205 における HDL コレステロールの経時的推移 ... 187 図 2.7.4-13. Study 205 における LDL コレステロールの経時的推移... 188 図 2.7.4-14. Study 205 におけるトリグリセライドの経時的推移 ... 189 図 2.7.4-15. Study 305 における総コレステロールの経時的推移 ... 191 図 2.7.4-16. Study 305 における HDL コレステロールの経時的推移 ... 192 図 2.7.4-17. Study 305 における LDL コレステロールの経時的推移... 193

(13)

図 2.7.4-18. Study 305 におけるトリグリセライドの経時的推移 ... 194 図 2.7.4-19. Study 203 における性器出血発現率の経時的推移 ... 205 図 2.7.4-20. Study 205 における性器出血発現率の経時的推移 ... 207 図 2.7.4-21. Study 305 における性器出血発現率の経時的推移 ... 209 図 2.7.4-22. Study 204 における性器出血発現率の経時的推移 ... 210 図 2.7.6-1. 血清中 NET 濃度の推移（左：腹部貼付時，右：臀部貼付時）... 259 図 2.7.6-2. 血清中 E2濃度の推移（左：腹部貼付時，右：臀部貼付時） ... 260 図 2.7.6-3. 血清中 E1濃度の推移（左：腹部貼付時，右：臀部貼付時） ... 261 図 2.7.6-4. RPR106522 9 cm2_{製剤貼付時の血清中 NET 濃度の推移 ... 273} 図 2.7.6-5. RPR106522 16 cm2_{製剤貼付時の血清中 NET 濃度の推移 ... 273} 図 2.7.6-6. 貼付時の血清中 NET 濃度の推移... 274 図 2.7.6-7. RPR106522 9 cm2_{製剤貼付時の血清中 E} 2濃度の推移... 275 図 2.7.6-8. RPR106522 16 cm2 製剤貼付時の血清中 E2濃度の推移... 275 図 2.7.6-9. 貼付時の血清中 E2濃度の推移 ... 276 図 2.7.6-10. RPR106522 9 cm2_{製剤貼付時の血清中 E} 1濃度の推移... 277 図 2.7.6-11. RPR106522 16 cm2_{製剤貼付時の血清中 E} 1濃度の推移... 277 図 2.7.6-12. 貼付時の血清中 E1濃度の推移 ... 278 図 2.7.6-13. RPR106522 単回貼付時の血清中 E2濃度の推移... 286 図 2.7.6-14. RPR106522 単回貼付時の血清中 NET 濃度の推移 ... 287 図 2.7.6-15. RPR106522 単回貼付時の血清中 E1濃度の推移... 287 図 2.7.6-16. RPR106522 反復貼付時の血清中 E2濃度の推移... 300 図 2.7.6-17. RPR106522 反復貼付時の血清中 E1濃度の推移... 301 図 2.7.6-18. RPR106522 反復貼付時の血清中 NET 濃度の推移 ... 301 図 2.7.6-19. 被験者の内訳... 325 図 2.7.6-20. 解析対象集団の構成 ... 326 図 2.7.6-21. 不正出血の割合 ... 355 図 2.7.6-22. 被験者の内訳... 364 図 2.7.6-23. 解析対象集団の構成 ... 365 図 2.7.6-24. 9 cm2_{製剤貼付時におけるサイクルごとの出血が認められた被験者の割合... 406} 図 2.7.6-25. 16 cm2_{製剤貼付時におけるサイクルごとの出血が認められた被験者の割合... 407} 図 2.7.6-26. 26 cm2_{製剤貼付時におけるサイクルごとの出血が認められた被験者の割合... 407} 図 2.7.6-27. 被験者の内訳... 526 図 2.7.6-28. 解析対象集団の内訳 ... 527 図 2.7.6-29. 被験者の内訳... 551 図 2.7.6-30. 解析対象集団の内訳 ... 552 ※新薬承認情報提供時に置き換えた E2+NETA配合- 貼付剤A※ E2+NETA配合- 貼付剤A※ E2+NETA配合- 貼付剤A※

(14)

メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 1 -

2.7.1 生物薬剤学及び関連する分析法の概要

2.7.1.1 背景及び概観

自然閉経及び卵巣摘出後の更年期障害及び卵巣欠落症に代表されるエストロゲン欠乏症状などに対して，ホルモン補充療法（HRT）は有効な治療法である．しかしながら，エストロゲンの経口投与は，肝での初回通過効果を受け不活性化されるため高用量が必要となること，肝代謝酵素は個人差が大きく同量のエストロゲンを投与しても効果に差があること，肝機能へ影響を及ぼすことなどの問題がある1)_{．また，エストロゲンの注射剤による投与は，血中濃度が投与直後に急} 速に上昇し，その後急速に低下するため，有効血中濃度を一定に保ち難いという問題がある．これらの問題点を解決する製剤としてエストラジオール（E2）を含有する経皮投与製剤が開発され，世界的に使用されている．一方，エストロゲンには子宮内膜増殖作用があり，長期間投与により子宮内膜癌発生の危険性が増すことが報告2)_{されている．エストロゲンによる子宮内膜増殖作用} は，黄体ホルモン剤の併用によって抑えられることを示す疫学調査の結果が報告 3,35)_{されており，} HRT では一般的に黄体ホルモン剤が併用されている． RPR106522 製剤は 1 枚の製剤中に E2及び黄体ホルモンとして酢酸ノルエチステロン（NETA）を含有し，更年期障害及び卵巣欠落症状の改善と共に，E2による子宮内膜増殖作用を NETA が抑制することを期待して開発された． RPR106522 製剤の E2用量は欧米にて既に販売されている E2単剤の経皮投与製剤（欧州での販売名：Menorest® 50，米国での販売名：Vivelle®）と同じ放出量（50 µg/day）になるよう製剤設計した．NETA 用量は欧州にて既に販売されている E2及び NETA を含有した経皮投与製剤

（）と同じ放出量である 250 µg/day を中心に，140 µg/day，400 µg/day を設定した．RPR106522 各製剤の概略を表 2.7.1-1 に示した． 表 2.7.1-1. RPR106522 製剤設計に関する薬物放出量一覧表 含有量（mg/枚）薬物放出量（μg/枚/day）製剤名薬物放出面積 (cm2) E2 NETA E2 NETA RPR106522 9 cm2製剤 9.0 0.62 2.70 50 140 RPR106522 16 cm2製剤 16.0 0.51 4.80 50 250 RPR106522 26 cm2製剤 26.0 0.57 7.80 50 400 国内においてはバイオアベイラビリティ試験を実施していないため，海外にて実施された以下のバイオアベイラビリティ試験を参考に検討を行った． RPR106522 16 cm2製剤における貼付部位のバイオアベイラビリティ試験〔［Study 122］添付資料番号：5.3.1.2-1（参考資料）〕においては，腹部と臀部の貼付部位の違いによる薬物動態を比較検討した．RPR106522 3 製剤（9 cm2_{製剤，16 cm}2_{製剤，26 cm}2_{製剤）のバイオアベイラビリテ} ィ試験〔［Study 104］添付資料番号：5.3.1.2-2（参考資料）〕においては Menorest® 50 を対照薬として血清中 E2濃度の薬物動態パラメータを比較し，併せて RPR106522 3 製剤の NETA 用量の ※新薬承認情報提供時に置き換えた E2+NETA配合- 貼付剤A※

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メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 2 - 違いによる血清中ノルエチステロン（NET）濃度の薬物動態パラメータを比較した．また， RPR106522 2 製剤（9 cm2製剤，16 cm2製剤）のバイオアベイラビリティ試験〔［Study 126］添付資料番号：5.3.1.2-3（参考資料）〕においては血清中 E2及び NET 濃度の薬物動態パラメータをを対照薬として比較した．生物薬剤学に関する試験は，バイオアベイラビリティ試験 3 試験が実施された．試験の概略を表 2.7.1-2 に示した． 表 2.7.1-2. 生物薬剤学に関する試験一覧 試験番号施設数（実施国）試験デザイン目的被験者数対象用量添付資料番号 Study 122 1 施設（米国）単回投与試験（4 日間） 2 部位 2 期クロスオーバー試験非盲験薬物動態及び安全性の確認 18 例閉経後健康女性 RPR106522 16 cm2製剤 1 枚 5.3.1.2-1 （参考資料） Study 104 1 施設（米国）反復投与試験（10.5 日間） 4 剤 4 期クロスオーバー試験非盲験薬物動態及び安全性の確認 40 例閉経後健康女性 RPR106522 9 cm2製剤 1 枚， 16 cm2製剤 1 枚， 26 cm2製剤 1 枚及び Menorest® 50 の 4 投与群 5.3.1.2-2 （参考資料） Study 126 1 施設（オランダ）単回投与試験（4 日間） 3 剤 3 期クロスオーバー試験非盲験薬物動態及び安全性の確認 18 例閉経後健康女性 RPR106522 9 cm2製剤 1 枚， 16 cm2製剤 1 枚及びの 3 投与群 5.3.1.2-3 （参考資料） 2.7.1.1.1 被験物質及びその定量法

測定対象は，E2，エストロン（E1）及び NET の血清中及び尿中濃度とした．なお，NETA は体

内で速やかに NET に変換されること4)_{から，測定対象として NET を選択した．血清中及び尿中} 濃度測定のバリデーションは，それぞれ社（社，米国）及びにおいて実施された．以下に定量法を示した． 2.7.1.1.2 血清中 E2，E1及び NET 濃度測定法血清中 E2，E1及び NET 濃度測定用血清は，それぞれジエチルエーテルを用いて液－液抽出し，ジエチルエーテル層をセライトクロマトグラフィーにより精製した後，抗血清（E2及び E1：社製，NET：社製）及び3 H 標識抗原を用いたラジオイムノアッセイ（RIA）法で測定した．血清中 E2，E1及び NET 濃度の定量限界はそれぞれ 6.06 pg/mL，8.36 pg/mL 及び 17.4 pg/mL であった．第 III 相臨床試験〔［Study 305］添付資料番号：5.3.5.1-2〕を除く臨床試験〔［Study 122，Study 104，Study 126］，［Study 108］（添付資料番号：5.3.3.1-1），［Study 109］（添付資料番号：5.3.3.1-2），［Study 203］（添付資料番号：5.3.5.1-1），［Study 205］（添付資料番号：5.3.5.2-1）〕の測定は，社（社，米国）で実施した． ※新薬承認情報提供時に置き換えた E2+NETA配合- 貼付剤A※ 貼付剤A※

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E2+NETA配合-メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 3 - 第 III 相臨床試験［Study 305］では，測定するのは血清中 E2濃度のみであったため，国内での測定を検討し，にて測定した．なお，血清中 E2濃度の測定は体外診断用医薬品として承認されているキットであり，十分確立された方法である社製エストラジオールキットを用いた RIA 固相法で実施した．血清中 E2濃度の定量限界は 10 pg/mL であった． 2.7.1.1.3 尿中 E2，E1及び NET 濃度測定法 E2及び E1測定用の尿は，抱合体を酵素分解し，尿中 E2濃度は社製エストラジオール二抗体キットを用いた RIA 法で測定した．尿中 E1濃度は固相抽出後，高速液体クロマトグラフィー（HPLC）にて精製し，RIA 法で測定した．NET 測定用の尿は，固相抽出を行った後，抱合体を酵素分解し，更にトルエンにて抽出後テトラメチルシラン（TMS）誘導体としてガスクロマトグラフィー／タンデム質量分析装置（GC/MS/MS）で測定した．尿中 E2，E1及び NET 濃度の定量限界はすべて 0.1 ng/mL であった．測定は，第 I 相臨床試験［Study 108，Study 109］において，で実施した．

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2.7.1.2 個々の試験結果の要約

2.7.1.2.1 バイオアベイラビリティ試験絶対的バイオアベイラビリティ試験は実施しなかった． 2.7.1.2.1.1 RPR106522 16 cm2製剤における貼付部位のバイオアベイラビリティ試験［Study 122］ 5.3.1.2-1（参考資料）閉経後健康女性 18 例を対象に，単施設，無作為化，非盲検，2 部位 2 期クロスオーバー法による腹部と臀部におけるバイオアベイラビリティ試験が実施された．本試験では，RPR106522 16 cm2製剤を腹部又は臀部に 4 日間貼付したときの E2，E1及び NET の血清中濃度を RIA 法にて測

定し，薬物動態の検討を行った．結果を表 2.7.1-3 に示した．

腹部と臀部に貼付したときの薬物動態パラメータを比較すると，腹部における血清中 E2濃度

の AUC は臀部より約 24% 大きく，血清中 NET 濃度の AUC は臀部より約 28% 大きい値であった．また，Cmaxについても，臀部に貼付したときより腹部に貼付したときにおいて，E2及び NET 共

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メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 5 - 表 2.7.1-3. Study 122 における薬物動態パラメータ パラメータ腹部臀部腹部／臀部比 AUC0-132 hr (pg·hr/mL) 5720.3 (34.2) [18] 4612.2 (30.5) [18] 1.24 Cmax (pg/mL) 81.0 (38.7) [18] 65.6 (33.6) [18] 1.23 血清中 E2濃度 Tmax (hr) 48.7 (44.3) [18] 50.0 (37.0) [18] AUC0-132 hr (pg·hr/mL) 8050.2 (34.5) [18] 7954.6 (32.9) [18] 1.01 Cmax (pg/mL) 91.3 (34.5) [18] 89.2 (34.6) [18] 1.02 血清中 E1濃度 Tmax (hr) 63.8 (39.5) [18] 62.4 (42.2) [18] AUC0-132 hr (pg·hr/mL) 78294 (45.2) [18] 60916 (29.9) [18] 1.28 Cmax (pg/mL) 927.0 (41.6) [18] 774.3 (31.7) [18] 1.19 血清中 NET 濃度 Tmax (hr) 54 (21.9) [18] 52.9 (42.9) [18] 平均値 (%CV) [例数] 2.7.1.2.1.2 RPR106522 製剤（3 製剤）及び対照薬（Menorest® 50）のバイオアベイラビリティ試験［Study 104］ 5.3.1.2-2（参考資料）閉経後健康女性 40 例を対象に，単施設，無作為化，非盲検，4 剤 4 期クロスオーバー法で試験が実施された．各被験者は，RPR106522 3 製剤（9 cm2_{製剤，16 cm}2_{製剤，26 cm}2_{製剤）又は E} 2 を単独で含有する経皮投与製剤である Menorest® 50 のいずれかを 3.5 日ごとに貼り替え，計 10.5 日間貼付し，10 日間の休薬期間を挟んだ後，別の試験製剤を同様の方法で貼付することを繰り返した．E2，E1及び NET の血清中濃度は RIA 法にて測定し，定常状態における薬物動態の検討を

行った．

血清中 E2濃度の推移を図 2.7.1-1に示し，薬物動態パラメータを表 2.7.1-4に示した．

薬物動態解析の結果，血清中 E2濃度のバイオアベイラビリティは 3 製剤群間でやや異なった．

9 cm2製剤群は Menorest® 50 群と比較して AUC はやや低値を示したが，Cmaxに関して違いは認め

られなかった．16 cm2_{製剤群と Menorest}®

50 群においては，AUC 及び Cmax共に違いは認められ

なかった．

また，血清中 NET 濃度については，AUC，Cmax及び平均血中濃度（Cave）に関して 3 製剤間で

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メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 6 - 図 2.7.1-1. Study 104 における血清中 E2濃度の経時的推移 表 2.7.1-4. Study 104 における薬物動態パラメータ RPR106522 パラメータ 9 cm2製剤群 16 cm2製剤群 26 cm2製剤群 E2単独投与群 (Menorest® 50) AUCSS (168-252) hr (pg·hr/mL) 3792.1 (46.0) [38] 4224.1 (41.7) [39] 5179.5 (40.5) [39] 4301.5 (37.8) [40] Cmax (pg/mL) 71.1 (45.6) [39] 70.6 (42.5) [40] 89.9 (51.0) [40] 71.4 (46.4) [40] Cave (pg/mL) 45.1 (46.0) [38] 50.3 (41.7) [39] 61.7 (40.5) [39] 51.2 (37.8) [40] 血清中 E2濃度 Menorest® 50 に対する相対 Bioavailability (%) 88.2 98.2 120.4 AUCSS (168-252) hr (pg·hr/mL) 4491.5 (34.9) [38] 5050.1 (30.0) [37] 5218.1 (35.0) [40] 4729.5 (33.9) [40] Cmax (pg/mL) 71.9 (31.7) [39] 78.4 (28.7) [38] 82.1 (39.3) [40] 71.8 (29.2) [40] 血清中 E1濃度 Cave (pg/mL) 53.5 (34.9) [38] 60.1 (30.0) [37] 62.1 (35.0) [40] 56.3 (33.9) [40] AUCSS (168-252) hr (pg·hr/mL) 41057 (50.1) [36] 70541 (49.3) [36] 117240 (44.9) [38] Cmax (pg/mL) 617.2 (55.2) [36] 1059.9 (51.2) [37] 1742.5 (48.0) [39] 血清中 NET 濃度 Cave (pg/mL) 488.8 (50.1) [36] 839.8 (49.3) [36] 1395.7 (44.9) [38] 平均値 (%CV) [例数]

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メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 7 - 2.7.1.2.1.3 RPR106522（2 製剤）及び対照薬（）のバイオアベイラビリティ試験［Study 126］ 5.3.1.2-3（参考資料）閉経後健康女性 18 例を対象に，単施設，無作為化，非盲検，3 剤 3 期クロスオーバー法で試験が実施された．各被験者は，RPR106522 9 cm2_{製剤，16 cm}2_{製剤及び対照薬の}

（市販リザーバタイプの E2/NETA 経皮投与製剤）を 4 日間貼付し，E2，E1及び NET の血清中濃

度を RIA 法にて測定し，薬物動態の検討を行った．結果を表 2.7.1-5 に示した．血清中 E2濃度の Cmaxにおいて 9 cm 2_製剤群と _{群で違いは認められなかったが，} AUC では 9 cm2製剤群が群と比較してやや低い値であった．また，血清中 E2濃度の AUC 及び Cmaxには 9 cm 2_{製剤群と 16 cm}2_{製剤群との間に有意な差が見られ，9 cm}2_製剤群が 16 cm2製剤群より低値を示した（分散分析：p = 0.0001,p = 0.0140）．血清中 NET 濃度の AUC は 16 cm2_製剤群と _{群で類似していたが，血中濃度プ} ロファイルは，9 cm2_{製剤群及び 16 cm}2_{製剤群では速やかに上昇し，その後一定の濃度を保ち推} 移したが，群では，貼付から 96 時間後の除剤まで上昇を続け，両者のプロファ

イルは異なっていた．また，血清中 NET 濃度の AUC 及び Cmaxは 9 cm

2_{製剤群と 16 cm}2_製剤群の間で NETA 用量に依存した増加を示した． 表 2.7.1-5. Study 126 における薬物動態パラメータ RPR106522 パラメータ 9 cm2製剤群 16 cm2製剤群群 AUC0-132hr (pg·hr/mL) 3292.4 (45.5) [17] 5108.2 (33.8) [18] 4082.4 (20.4) [18] Cmax (pg/mL) 62.0 (43.7) [18] 74.7 (30.7) [18] 62.6 (29.6) [18] 血清中 E2濃度 Tmax (hr) 26.7 (24.7) [18] 52 (55.8) [18] 75.7 (25.1) [18] AUC0-132hr (pg·hr/mL) 6221.6 (32.3) [17] 6951 (28.1) [17] 6427.5 (32.7) [17] Cmax (pg/mL) 73.0 (19.3) [18] 79.6 (26.9) [18] 70.9 (31.5) [18] 血清中 E1濃度 Tmax (hr) 35 (71.6) [18] 55.3(64.0) [18] 80.7 (40.4) [18] AUC0-132hr (pg·hr/mL) 36657 (62.2) [17] 64742 (67.5) [17] 62887 (45.5) [18] Cmax (pg/mL) 431.5 (56.8) [18] 872.9 (62.0) [18] 1041.5 (42.7) [18] 血清中 NET 濃度 Tmax (hr) 67.1 (43.4) [18] 55.0 (49.7) [18] 89.4 (5.3) [18] 平均値 (%CV) [例数] ※新薬承認情報提供時に置き換えた E2+NETA配合-貼付剤A※ E2+NETA配合-貼付剤A※ E2+NETA配合-貼付剤A※ E2+NETA配合- 貼付剤A※ E2+NETA配合-貼付剤A※ E2+NETA配合-貼付剤A※ E2+NETA配合-貼付剤A※

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2.7.1.3 全試験を通しての結果の比較と解析

RPR106522 製剤と既存製剤（Menorest® 50 及び）とのバイオアベイラビリティ試験の結果により，申請製剤である 9 cm2_{製剤の血清中 E} 2濃度の薬物動態については，AUC は既存製剤と比べ若干の差が見られたものの，Cmaxにおいて違いはなかった．

一方，血清中 NET 濃度の AUC については，9 cm2_{製剤群と 16 cm}2_{製剤群の間で NETA 用量に}

依存した増加が示され，用量線形性が認められた〔9 cm2_{製剤群対 16 cm}2_{製剤群 = 1.00 対 1.72} ［Study 104］，1.00 対 1.77［Study 126］〕． 9 cm2製剤群，16 cm2製剤群，26 cm2製剤群，Menorest® 50 群及び群の薬物動態パラメータの平均値を表 2.7.1-6 に示した． 表 2.7.1-6. Study 104 及び Study 126 における薬物動態パラメータ RPR106522 9 cm2_{製剤群 16}_cm2_{製剤群 26}_cm2_製剤群 Menorest® 50 群群パラメータ

Study 104 Study 126 Study 104 Study 126 Study 104 Study 104 Study 126

AUC (pg·hr/mL) 3792.1 (46.0) 3292.4 (45.5) 4224.1 (41.7) 5108.2 (33.8) 5179.5 (40.5) 4301.5 (37.8) 4082.4 (20.4) 血清中 E2濃度 Cmax (pg/mL) 71.1 (45.6) 62.0 (43.7) 70.6 (42.5) 74.7 (30.7) 89.9 (51.0) 71.4 (46.4) 62.6 (29.6) AUC (pg·hr/mL) 4491.5 (34.9) 6221.6 (32.3) 5050.1 (30.0) 6951 (28.1) 5218.1 (35.0) 4729.5 (33.9) 6427.5 (32.7) 血清中 E1濃度 Cmax (pg/mL) 71.9 (31.7) 73.0 (19.3) 78.4 (28.7) 79.6 (26.9) 82.1 (39.3) 71.8 (29.2) 70.9 (31.5) AUC (pg·hr/mL) 41057 (50.1) 36657 (62.2) 70541 (49.3) 64742 (67.5) 117240 (44.9) 62887 (45.5) 血清中 NET 濃度 Cmax (pg/mL) 617.2 (55.2) 431.5 (56.8) 1059.9 (51.2) 872.9 (62.0) 1742.5 (48.0) 1041.5 (42.7) 平均値 (%CV) AUC：Study 104 は 168～252 hr，Study 126 は 0～132 hr ※新薬承認情報提供時に置き換えた E2+NETA配合-貼付剤A※ E2+NETA配合-貼付剤A※ E2+NETA 配合-貼付剤A※

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2.7.2 臨床薬理の概要

2.7.2.1 背景及び概観

E2及び NETA の薬物動態に関して新たな知見を得ることを目的に，ヒト生体試料を用いた試験として次の 3 試験を実施した． 1. NETA の血漿，肝 S9 及び皮膚ホモジネートでの代謝プロファイルの検討〔［Study P041157］添付資料番号：5.3.2.3-1〕

2. E2及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合の検討〔［Study 05-022］添付資料番

号：5.3.2.1-1〕 3. NET のヒト P450 分子種に対する阻害作用の検討〔［Study P041406］添付資料番号： 5.3.2.2-1〕また，RPR106522 製剤の薬物動態を検討する目的で，単回投与試験〔［Study 108］添付資料番号：5.3.3.1-1〕及び反復投与試験〔［Study 109］添付資料番号：5.3.3.1-2〕を実施した．血清中及び尿中 E2，E1濃度を測定する上で内因性エストロゲンの影響を最小限にするため，閉経後又

は両側卵巣を摘出した健康女性を対象とし，血清中及び尿中 E2，E1，NET 濃度を測定した．E2

を単独で含有する市販の経皮投与製剤（フェミエスト®_及び _）の臨床試験成績5-8)_及び文献9-11)_{などにおいて，更年期障害及び卵巣欠落症の改善に必要とされる血清} 中 E2濃度は約 30～70 pg/mL であることが示されている．したがって，血清中 E2濃度が 3～4 日間にわたり約 30～70 pg/mL を維持することができるかを中心に検討し，併せて NETA 用量の違いにより血清中 NET 濃度が用量線形性を示すかの検討も行った．また，第 II 相臨床試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）〔［Study 203］添付資料番号： 5.3.5.1-1〕及び第 II 相臨床試験（一般臨床オープン試験）〔［Study 205］添付資料番号：5.3.5.2-1〕並びに第 III 相臨床試験（実薬対照非盲検比較試験）〔［Study 305］添付資料番号：5.3.5.1-2〕では更年期障害又は卵巣欠落症患者における血清中ホルモン濃度を確認した．臨床薬理試験及び薬物動態に関する試験の概略を表 2.7.2-1 に示した． ※新薬承認情報提供時に置き換えた E2貼付剤A※

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メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 10 - 表 2.7.2-1. 臨床薬理試験及び薬物動態を検討した臨床試験一覧 試験番号施設数（実施国）試験デザイン投与期間目的被験者数対象用量（被験者数）添付資料番号 Study 108 1 施設（日本）単回投与試験用量漸増法非盲験 4 日間投与薬物動態及び安全性の確認 8 例閉経後健康女性 RPR106522 9 cm2製剤 (n = 8) ， 16 cm2製剤 (n = 8) ， 26 cm2製剤 (n = 8) ， 16 cm2製剤 2 枚 (n = 8) 5.3.3.1-1 （評価資料） Study 109 1 施設（日本）反復投与試験非盲験 14 日間投与薬物動態及び安全性の確認 48 例閉経後健康女性 RPR106522 9 cm2製剤 (n = 12) ， 16 cm2製剤 (n = 12) ， 26 cm2製剤 (n = 12) ， 16 cm2製剤 2 枚 (n = 12) 5.3.3.1-2 （評価資料） Study 203 66 施設（日本）無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照 16 週間投与有効性，安全性及び有用性 331 例更年期障害又は卵巣欠落症患者 RPR106522 9 cm2製剤 (n = 87) ， 16 cm2製剤 (n = 84) ， 26 cm2製剤 (n = 76) ，プラセボ製剤 (n = 84) 5.3.5.1-1 （評価資料） Study 205 17 施設（日本）無作為化非盲検非対照 52 週間投与安全性（子宮内膜に対する影響及び出血状況等） 119 例更年期障害又は卵巣欠落症患者 RPR106522 9 cm2製剤 (n = 57) 16 cm2製剤 (n = 62) 5.3.5.2-1 （評価資料） Study 305 24 施設（日本）無作為化非盲検並行群間実薬対照 52 週間投与子宮内膜増殖症発現率 550 例更年期障害又は卵巣欠落症患者 RPR106522 9 cm2製剤 (n = 364) フェミエスト® 4.33 mg 及び MPA 2.5 mg 併用 (n = 186) 5.3.5.1-2 （評価資料）（1）ヒト生体試料を用いた試験 1） NETA の血漿，肝 S9 及び皮膚ホモジネートでの代謝プロファイルの検討［Study P041157］ 5.3.2.3-1 NETA の代謝を明らかにする一環として，ヒト（女性），卵巣摘出した雌性ラット及び卵巣摘出した雌性サルの血漿，肝 S9 及び皮膚ホモジネートに NETA を添加した反応液中の NETA 及び NET 濃度を液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析装置（LC/MS/MS）を用いて測定することで，代謝プロファイルについて検討した．

2） E2及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合の検討［Study 05-022］

5.3.2.1-1

E2及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合について，放射性同位体を利用して検

討した．放射性同位体はそれぞれ［2, 4, 6, 7-3 H］Estradiol（［3H］E2 ），［G-3 H］Norethisterone （［3 H］NET）を利用した． 3） NET のヒト P450 分子種に対する阻害作用の検討［Study P041406］ 5.3.2.2-1 NET のヒトにおける他剤との薬物間相互作用を予測する目的で，2，20 及び 200 nmol/L の NET 濃度において，ヒト cytochrome P450（CYP）分子種に特異的な基質（エトキシレゾルフィン，

(24)

メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 11 - クマリン，トルブタミド，S-メフェニトイン，ブフラロール，クロルゾキサゾン，テストステロ ン及びミダゾラムの 8 種類）を用い，ヒト肝ミクロゾーム中の主な CYP 各分子種の代謝活性に対する影響を検討した．（2）臨床薬物動態試験 1）閉経後健康女性を対象とした薬物動態試験［Study 108，Study 109］ 5.3.3.1-1， 5.3.3.1-2 閉経後又は卵巣摘出後の健康女性を対象とし，RPR106522 製剤の薬物動態の検討を主目的とした第 I 相臨床試験 2 試験を実施した．単回投与試験［Study 108］では，閉経後又は両側卵巣摘出後の健康女性 8 例を対象として， NETA 用量が異なる RPR106522 3 製剤を用いて，用量漸増法により RPR106522 9 cm2製剤 1 枚， 16 cm2製剤 1 枚，26 cm2製剤 1 枚及び 16 cm2製剤 2 枚を同一被験者に休薬期間を挟んで各 4 日間連続貼付した際の血清中並びに尿中 E2，E1及び NET 濃度を測定した．採血は，初回の貼付前 2 時点（貼付 7 及び 2 日前），投与群ごとに貼付直前 0 時間，貼付後 4，8，12，24，36，60 及び 96 時間，並びに除剤後 2，4，12，16，24 及び 36 時間とした．また，尿中 E2，E1及び NET 濃度測定は，初回貼付前 12～0 時間，貼付期間中は 24 時間間隔及び除剤後 0～36 時間とした．反復投与試験［Study 109］では，閉経後又は両側卵巣摘出後の健康女性 48 例を対象として， RPR106522 製剤を 14 日間反復投与した際の血清中並びに尿中 E2，E1及び NET 濃度を測定した． RPR106522 9 cm2製剤 1 枚，16 cm2製剤 1 枚，26 cm2製剤 1 枚及び 16 cm2製剤 2 枚の 4 投与群で各群 12 例の検討を行った．採血は，初回の貼付前 2 時点（貼付 7 及び 2 日前），貼付直前 0 時間，貼付後 4，8，12，24，48，72（1 回目除剤直前），168（2 回目除剤直前），240（3 回目除剤直前），244，248，252，264，288，312，336 時間（4 回目除剤直前）及び除剤後 4，8，12， 24，48 時間とした．また，尿中 E2，E1及び NET 濃度測定は，貼付前 12～0 時間，貼付期間中は 24 時間間隔及び除剤後 0～24 時間の蓄尿を測定した． 2）更年期障害又は卵巣欠落症患者を対象とした試験における血清中薬物濃度［Study 203， Study 205，Study 305］ 5.3.5.1-1，5.3.5.2-1，5.3.5.1-2 更年期障害又は卵巣欠落症患者に対する RPR106522 製剤の有効性及び安全性を検討した国内臨床試験 3 試験において，血清中薬物濃度を測定した．第 II 相臨床試験［Study 203］においては，投与前，投与後 8 週時及び 16 週時又は中止時に血清中 E2及び E1濃度を測定し，投与後 8 週時及び 16 週時又は中止時に血清中 NET 濃度を測定した．第 II 相臨床試験［Study 205］においては，投与前，投与後 26 週時及び 40 週時又は中止時に血清中 E2濃度を測定し，投与後 26 週時及び 40 週時又は中止時に血清中 NET 濃度を測定した．これらの試験では第 I 相臨床試験と同様な測定方法を用いた．また，第 III 相臨床試験［Study 305］においては，第 I 相臨床試験とは異なる測定法ではあるが，投与前，投与後 24 週時及び 40 週時に血清中 E2濃度を測定した．

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メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要

- 12 -

いずれの試験も，薬物動態を目的とした第 I 相臨床試験とは異なり，採血時期などについて管理された環境でないこと及び多施設共同試験であることから厳密さを欠くものの，血清中ホルモン濃度を参考的に検討した．

(26)

2.7.2.2 個々の試験結果の要約

ヒト生体試料を用いた試験は 3 試験を実施した．また，RPR106522 製剤を用いた閉経後健康女性における臨床薬理試験は日本で 2 試験を実施した．更に，更年期障害又は卵巣欠落症患者における有効性及び安全性の検討を日本で実施した 3 試験で薬物濃度を測定した．（1）ヒト生体試料を用いた試験ヒト生体試料を用いた試験は，以下の 3 試験を実施した． 1） NETA の血漿，肝 S9 及び皮膚ホモジネートでの代謝プロファイルの検討［Study P041157］ 5.3.2.3-1 NETA の代謝を明らかにする一環として，ヒト（女性），卵巣摘出した雌性ラット並びに卵巣摘出した雌性サルの血漿，肝 S9 及び皮膚ホモジネートに NETA を添加した反応液中の NETA 及び NET 濃度を LC/MS/MS を用いて測定することで，代謝プロファイルについて検討した．結果を表 2.7.2-2 に示した． a) 血漿ラット，サル及びヒトそれぞれの血漿に 200 ng/mL の NETA を添加して NETA 消失量及び NET 生成量を検討した結果，単位血漿あたりの NETA 消失活性は，サル及びラットでそれぞれ 8.40 及び 3.15 pg/min/µL 血漿を示し，また，NET 生成活性は，サル及びラットでそれぞれ 6.66 及び 2.71 pg/min/µL 血漿を示した．一方，ヒトにおいては，単位血漿あたりの代謝活性（NET 生成活性及び NETA 消失活性）は認められなかった．したがって，血漿では，サル，ラットの順で代謝活性が大きく，ヒトではほとんど代謝されなかった． b) 肝 S9 ラット，サル及びヒトそれぞれの肝 S9 に 200 ng/mL の NETA を添加して NETA 消失量及び NET 生成量を検討した結果，単位たん白あたりの NETA 消失活性は，サルでは 18.4 µg/min/mg たん白を示し，ラット及びヒトではそれぞれ 0.580 及び 0.320 µg/min/mg たん白を示した．また， NET 生成活性は，サルでは 9.31 µg/min/mg たん白を示し，ヒト及びラットではそれぞれ 0.304 及び 0.167 µg/min/mg たん白を示した．したがって，肝 S9 では，サルでの代謝が極めて大きく，ラット及びヒトでの代謝は同程度であった． c) 皮膚ホモジネートラット，サル及びヒトそれぞれの皮膚ホモジネートに 200 ng/mL の NETA を添加して NETA 消失量及び NET 生成量を検討した結果，単位たん白あたりの NETA 消失活性は，ラットでは 1.32 ng/min/mg たん白を示し，サル及びヒトではそれぞれ 0.288 及び 0.0978 ng/min/mg たん白を示した．

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メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要 - 14 - また，NET 生成活性は，ラットでは 1.06 ng/min/mg たん白を示し，サル及びヒトではそれぞれ 0.203 及び 0.0748 ng/min/mg たん白を示した．したがって，皮膚ホモジネートでは，ラットでの代謝が極めて大きく，次いでサル，ヒトの順であった．以上の結果より，ラット及びサルでは肝臓に加え皮膚及び血漿においても NETA は NET に代謝されるが，ヒトでは皮膚及び血漿の NETA 代謝への関与は低く，主な代謝部位は肝臓であると考えられた． 表 2.7.2-2. Study P041157 における NETA（200 ng/mL）の反応速度 組織種分析物回帰区間 (min) 反応速度ヒト NET NETA ND ND ND ND サル NET NETA 0～5 0～5 6.66 8.40 血漿（pg/min/µL 血漿）ラット NET NETA 0～30 0～30 2.71 3.15 ヒト NET NETA 0～15 0～5 0.304 0.320 サル NET NETA 0～60 0～15 9.31 18.4 肝 S9（µg/min/mg たん白）ラット NET _NETA 0～30 0～5 0.167 0.580 ヒト NET NETA 0～30 0～5 0.0748 0.0978 サル NET NETA 0～15 0～5 0.203 0.288 皮膚ホモジネート（ng/min/mg たん白）ラット NET NETA 0～15 0～15 1.06 1.32 ND：検出限界以下

2） E2及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合の検討［Study 05-022］

5.3.2.1-1

E2及び NET の in vitro 血球移行及び in vitro たん白結合について，放射性同位体を利用して検

討した．放射性同位体はそれぞれ［3 H］E2，［ 3 H］NET を利用した．結果を表 3～表 2.7.2-5 に示した．ラット，サル及びヒト血液について，［3 H］E2を血液に 0.04，0.4，4 ng/mL となるように添加したときの血球移行率及び血液／血漿中濃度比を測定した．検討濃度は臨床試験から得られた血清中濃度より設定した．その結果，血球移行率は，ラットでは 18.6～20.5%，ヒトでは 6.6～8.3% であり，サルでは移行は認められなかった．血液／血漿中濃度比は，ラットでは 0.7，サルでは 0.5～0.6，ヒトでは 0.6 であった．同様に［3 H］NET を血液に 0.2，2，20 ng/mL となるように添加したときの血球移行率は，ラットでは 7.2～8.9%，ヒトでは-1.6～2.8%であり，サルでは移行は認められなかった．血液／血漿中濃度比は，ラットでは 0.6，サルでは 0.5～0.6，ヒトでは 0.5～0.6 であった．

(28)

メノエイドコンビパッチ（RPR106522） M2.7 臨床概要

- 15 -

以上の結果より，E2及び NET の血球移行性はいずれも低く，それぞれ E2及び NET 濃度の影響

を受けなかった． 表 2.7.2-3. Study 05-022 における［3 H］E2の血球移行率及び血液／血漿中濃度比表 血球移行率 (%) 血液／血漿中濃度比 (Rb) 種［3H］E2濃度 (ng/mL) n _平均値 _標準偏差 _平均値 _標準偏差 0.04 3 20.5 3.0 0.7 0.0 0.4 3 18.6 2.5 0.7 0.0 ラット 4 3 18.8 0.8 0.7 0.0 0.04 3 -1.9 1.3 0.6 0.1 0.4 3 -3.3 2.4 0.5 0.1 サル 4 3 -2.8 1.1 0.6 0.1 0.04 3 6.6 1.6 0.6 0.0 0.4 3 7.3 1.2 0.6 0.0 ヒト 4 3 8.3 1.0 0.6 0.0 表 2.7.2-4. Study 05-022 における［3 H］NET の血球移行率及び血液／血漿中濃度比 血球移行率 (%) 血液／血漿中濃度比 (Rb) 種［3H］NET 濃度 (ng/mL) n _平均値 _標準偏差 _平均値 _標準偏差 0.2 3 8.1 1.4 0.6 0.0 2 3 7.2 0.2 0.6 0.0 ラット 20 3 8.9 0.5 0.6 0.0 0.2 3 -7.6 1.8 0.6 0.1 2 3 -7.8 0.5 0.5 0.0 サル 20 3 -5.6 0.9 0.6 0.1 0.2 3 -1.6 2.2 0.5 0.1 2 3 -0.7 0.2 0.6 0.0 ヒト 20 3 2.8 3.9 0.6 0.1 ラット，サル及びヒト血漿並びにヒト血清アルブミン（HSA）及びヒト性ホルモン結合グロブリン（SHBG）溶液中での［3 H］E2及び［ 3 H］NET のたん白結合率を測定した．その結果，［3 H］E2を血漿又はたん白質溶液に 0.04，0.4，4 ng/mL となるように添加したときのたん白結合率は，ラットでは 97.8～97.9%，サルでは 98.9～99.0%，ヒトでは 98.4～98.6%，HSA では 97.5～ 97.9%，SHBG では 21.4～23.1%であった．［3 H］NET を血漿又はたん白質溶液に 0.2，2，20 ng/mL となるように添加したときのたん白結合率は，ラットでは 93.9～94.6%，サルでは 96.4～96.8%，ヒトでは 94.4～95.2%，HSA では 90.4～90.8%，SHBG では 7.2～10.8%であった．