はじめに
放射線，抗がん薬，さらには分子標的療法の 開発により，リンパ腫の治療成績は着実に進歩 してきた．改訂WHO分類（2016）において， さらに細分化され，60以上の疾患単位となった リンパ腫の多くは，日本臨床腫瘍研究グループ （JCOG：Japan Clinical Oncology Group）等が， 国内外の多施設共同研究を通じて研究成果を上 げ，標準治療の確立を目指した臨床試験の継続 と病理中央診断の実施により，現在では治癒ま たは長期寛解が可能となっている1）．しかしな がら，日本に多いHTLV-1 による成人T細胞白血 病・リンパ腫（ATL：adult T-cell leukemia-lym-phoma）をはじめとする末梢性T細胞リンパ腫 は難治性である．強力な化学療法に続いての同種造血幹細胞移 植（allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation：Allo-HSCT） が 標 準 治 療 と さ れ る ア グ レッシブATLに対しては，ヒト化抗CCR4 抗体 （モガムリズマブ），レナリドミドの有用性が明 らかとなり，さらには抗PD-1（programmed cell death 1）抗体等の開発も行われている．一方， イ ン ド レ ン トATLに は 急 性 転 化 す る ま で は watchful waiting療法（WW）が標準とされてき たが，その長期予後は慢性リンパ性白血病等と 比べて不良であったので，毒性は高いが，少数 例ながら，皮膚病変と長期予後に有望との欧米 からの報告のあるインターフェロンα/ジドブ ジン療法（IFN/AZT療法）による第III相比較試 験（JCOG1111）が進行中である．同様に，WW が標準治療とされる低腫瘍量の濾胞性リンパ腫 （follicular lymphoma：FL）には，抗CD20 抗体 リツキシマブ（R）単独療法の有用性も示され ているので，両治療法の比較試験（JCOG1411） が開始された．Hodgkinリンパ腫（Hodgkin lym-phoma：HL）はその大多数が治癒可能となった が，2 割前後は難治である．初回治療の中間 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomogra-phy（FDG-PET）で予後が大きく異なるので，陽
埼玉医科大学国際医療センター造血器腫瘍科
114th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Panel Discussion：Challenge of internal medicine for conquering
intrac-table cancers；2. Recent advances in lymphoma treatment.
Kunihiro Tsukasaki：Department of Hematology, International Medical Center, Saitama Medical University, Japan. 本講演は，平成29年4月15日（土）東京都・東京国際フォーラムにて行われた．
難治がん克服への内科学の挑戦
リンパ腫治療の最前線
塚崎 邦弘 Key words 悪性リンパ腫，新薬開発，中間PET，Watchful waiting
性の場合に治療強度を上げることで，難治例の 治療成績を向上できるかを検証するPET中央診 断を組み入れた臨床試験（JCOG1305）が進行 中である．最多のリンパ腫であるびまん性大細 胞型B細胞性リンパ腫（diffuse large B-cell lym-phoma：DLBCL）は標準治療のR-CHOP（リツキ シマブ，シクロホスファミド，ヒドロキシドキ ソルビシン，ビンクリスチン，プレドニゾロン） 療法で過半数が治癒可能だが，その予後が不良 な臨床的国際予後インデックス高値群，あるい は腫瘍細胞起源が胚中心細胞由来ではなく，活 性化B細胞由来の場合を対象として新規治療法 の有用性を検証する臨床試験が多く行われてい る．前述のような後期治療開発と並行し，分子 標的療法等含め，多くの新薬開発が進行してお り，難治性リンパ腫への臨床導入が期待されて いる． 本稿では，PETのなかでもHLにおける中間 PET，WWのなかでも低腫瘍量FLにおける中腫 瘍量の設定と低悪性度ATL，新薬開発のなかで もT細胞腫瘍について，日本での開発状況を紹 介する．
1． ホジキンリンパ腫（HL）における
interim PET
ホジキンリンパ腫（HL）に対する標準治療 は，限局期I～II期の場合はABVD療法 2 ないし 4 コース後の放射線療法（病変照射），進行期III～ IV期の場合はABVD療法 6 ないし 8 コースであ る2）．HLの治療成績は向上してきたが，その晩 期毒性として，アルキル化剤や放射線照射等に よる 2 次発癌，放射線照射やアンスラサイクリ ン系薬剤による心毒性等の臓器障害の低減は今 後の重要課題とされている．進行期III～IV期HL に対してABVD療法よりも無増悪生存期間（pro-gression-free survival：PFS）が長いが，毒性も 高いBEACOPP療法は，ABVDで再発・難治の場 合であっても，自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation：HDC/ ASCT）により救済され，全生存期間（overall survival：OS）が両群で変わらないことから， 標準治療とはみなされていない． PETは腫瘍のなかでも悪性リンパ腫，さらに， そのなかでもHLで病期診断と治療効果判定に 有用であることが報告されてきた．進行期III～ IV期HLの予後予測因子として知られている治 療前の国際予後予測スコアリング（IPS）は層別 化治療法には不適とされてきた．ABVD2コース 後の中間PETが陽性の場合には，IPSの高低にか かわらず予後不良であり，陰性の場合は予後良 好であることが報告された．ABVDで治療開始 し，中間PET陽性の場合に，BEACOPPに変更す ることにより，難治例のPFSを向上できるか（す なわち，より毒性の強いHDC/ASCTを回避でき るか）を検証する，Web画像コンサルテーショ ンシステムでの送信後の速やかなPET中央診断 による撮像の標準化と品質保証を病理中央診断 に合わせて組み入れた臨床試験（JCOG1305）が 進行期HLを対象に進行中である（図1）．本試験 では，一領域の残存病変があれば，これまでの 病変領域（involved field radiation therapy）では なく，より狭く病変部位を照射（involved site radiation therapy）することにより，毒性軽減も 図っている．
2． 低腫瘍量FLと低悪性度ATLの
標準治療であるWatchful Waitingに
ついての第III相比較試験
無治療経過観察（WW）とは，比較的緩徐な 経過をたどる悪性腫瘍において，有害反応が少 ない標準治療がない場合に，診断後も抗悪性腫 瘍療法を開始せず経過観察を続け，病勢が進行 してから治療を開始するという治療戦略であ る．「造血器腫瘍診療ガイドライン 2013 年版」 （日本血液学会）では，本療法は表に示す5つのリンパ系及び 2 つの骨髄系腫瘍の低悪性度腫瘍 において，低腫瘍量かつ有害事象の少ない特効 薬がない場合に選択されている2）．一方，低悪 性度かつ低腫瘍量であっても，H. pylori陽性の 胃MALT（mucosa-associated lymphoid tissue）リ ン パ 腫 とBCR-ABL陽 性 の 慢 性 骨 髄 性 白 血 病 （chronic myeloid leukemia：CML）の場合は，そ れぞれH. pylori菌の除菌療法とABLチロシンキ ナーゼ阻害薬が標準治療である．本項では，WW について臨床試験が進行中の2疾患を紹介する． FLは，欧米に続いて，ここ数十年は日本でも 増加しつつある低悪性度のB細胞性リンパ腫で あり，初診時から全身リンパ節や骨髄に病変を 認め，病期が進行していることが多い．進行期 FLは病変の大きさ，病変による臓器障害によっ て低腫瘍量と高腫瘍量に分けられ，前者には WWが，後者にはCHOP療法，COP療法（シクロ ホスファミド，ビンクリスチン，プレドニゾロ ン）等の化学療法が用いられてきた2）．高腫瘍 量としては，7.5 cm以上のBulky病変，3 cm以上 が3個以上，骨髄浸潤による血球減少等がある． 低腫瘍量FLに対するWWと種々の化学療法を比 較した第III相試験では，いずれもPFSでは化学療 法が勝ったが，OSに差はなかった．注目される ことに，いずれの試験でもWW群の 20％前後 は，10年以上に亘って無治療，すなわち，自然 寛解または病状安定を保っていた．進行期FLに 表 Watchfulwaiting療法の，造血器腫瘍に対する 標準治療の1つとしての位置付け： 「造血器腫瘍診療ガイドライン2013年版」に WWが標準治療の1つとして記載されている7疾患 ・非進行期の慢性リンパ性白血病 ・低腫瘍量の濾胞性リンパ腫ほかの低悪性度B細胞リンパ腫 ・低腫瘍量のマントル細胞リンパ腫 ・無症候性（CRABOのない）多発性骨髄腫 ・低悪性度ATL ・低リスクの骨髄異形成症候群 ・低リスクの骨髄増殖性腫瘍 CRABO：高カルシウム血症，腎不全，貧血，骨病変，その他 図1 interim PETに基づく初発進行期ホジキンリンパ腫に対するABVD療法 もしくはABVD/増量BEACOPP療法の第Ⅱ相試験（JCOG1305） 初発進行期ホジキンリンパ腫患者 年齢20歳以上60歳以下 Ann Arbor病期分類にてⅢ/Ⅳ期，または バルキー縦隔病変もしくは節性病変に接する節外臓器への 連続性浸潤を有する病変のいずれかを有するⅡB期 導入ABVD療法2コース Interim PET
Interim PET陰性 Interim PET陽性
Interim PET後ABVD療法4コース PRかつ単一リンパ節領域 /単一臓器のみに病変が限局： 局所放射線治療36 Gy PRかつ単一リンパ節領域 /単一臓器のみに病変が限局： 局所放射線治療36 Gy 完全奏効の場合，無治療経過観察 完全奏効に至らない場合，後治療自由 完全奏効の場合，無治療経過観察 完全奏効に至らない場合，後治療自由 増量BEACOPP療法6コース
対する化学療法は寛解をもたらすが，治癒困難 でOS曲線にプラトーはない．1990 年代に開発 された抗CD20 抗体のリツキシマブ（R）を化学 療法に併用すると，輸注反応などの有害反応は 許容でき，PFSのみならず，本疾患で初めてOS を延長した（しかし，やはり治癒は困難である） ことから，治癒可能なびまん性大細胞型B細胞 性リンパ腫，FL同様に治癒困難な慢性リンパ性 白血病等の他のCD20 陽性B細胞腫瘍と同様に， R併用化学療法が標準治療となった．引き続き， 低腫瘍量FLについては，R単独療法の優れた奏 効割合とPFSが報告されてきたが，WWとの優劣 を明らかにできた検証的試験はこれまでにな い．JCOG1411試験（図2）は，無治療の低腫瘍 量FL患者をR単独療法（週 1 回，×4 回）と現在 の標準治療であるWWとに割り付ける第III相試 験であり，初めて中腫瘍量（例：5 cm以上1個， 3 cm以上 2 個等）という規準を設定し，中腫瘍 量となれば両群でR単独療法を繰り返すことに より，高腫瘍量への進展等で抗癌薬または放射 線療法の開始を要するまでの期間を比較する． 西南日本沿岸部，中南米，中央アフリカ等に 多いHTLV-1ウイルスによるATLは，その予後因 子解析，臨床病態の特徴と自然史から病型分類 され，高悪性度の場合は極めて予後不良である ことから，強力な化学療法に続いてのAllo-HSCT 療法が標準治療とみなされているが，低悪性度 ATLにはWWが標準治療とされてきた2）．低悪性 図2 未治療低腫瘍量進行期濾胞性リンパ腫に対する rituximab療法の早期介入の有用性を検証する 第Ⅲ相ランダム化比較試験（JCOG1411） 未治療進行期濾胞性リンパ腫Grade 1，2，3A 低腫瘍量 年齢20歳以上80歳以下，PS 0-1 ランダム割付 施設，年齢，診断からの期間 A群 Watchful waiting B群 リツキシマブ療法 （週1回，4回投与） リツキシマブ介入規準（中腫瘍量）を満たす場合に， リツキシマブ療法（週1回，4回投与） 治療中止規準を満たす場合の後治療は規定しない 図3 ATLに対するインターフェロンα/ジドブジン併用療法とWatchful waiting療法の ランダム化比較試験（JCOG1111C） 症候を有するくすぶり型未治療ATL あるいは 予後不良因子を有さない慢性型未治療ATL 20歳以上，75歳以下 ランダム化 割付調整因子：施設，病型（くすぶり型/慢性型），年齢（39歳以下/40歳以上） A群：Watchful Waiting（標準治療） B群：IFNα/AZT療法（試験治療）
プロトコール治療中止規準に 該当するまで，治療継続 プロトコール治療中止規準に 該当するまで，治療継続 無治療経過観察 導入療法①：IFNα 300万単位， 1日1回皮下注射 AZT 600 mg， 1日3回経口内服 導入療法②：IFNα 600万単位， 1日1回皮下注射 AZT 600 mg， 1日3回経口内服 維持療法： IFNα 300万単位， 1日1回皮下注射 AZT 400 mg， 1日2回経口内服
度ATL患者を対象として，欧米ではATLに対する 標準治療の 1 つとみなされているIFN/AZT療法 が，標準治療であるWWよりも有用であるか否 かを検証するため，PFSを主たる評価項目とし た ラ ン ダ ム 化 第III相 試 験 を 登 録 中 で あ る （JCOG1111）（図 3）．本試験では，ATLにおい て，日本では保険適用のないIFNとAZTを先進医 療B評価制度による臨床試験で用いており，そ の有用性が検証されれば，両剤の保険適用の拡 大が期待される．
3． 新薬開発：特に日本を主とした
T細胞リンパ腫に対する開発
新薬開発のなかでも，特にT細胞腫瘍につい ては，世界的にみても日本は進んでいる． 日本で開発された，脱フコース処理により ADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity） 活 性 を 高 め た 抗CCR4 抗 体 モ ガ ム リ ズ マ ブ （Mogamulizumab） は， 高悪性度ATLに引き続 き，CCR4陽性の末梢性T細胞リンパ腫（periph-eral T-cell lymphoma：PTCL）にも再発難治の場 合に承認された3）．モガムリズマブは，初発の 高悪性度ATLに対する強力な化学療法との併用 のランダム化第II相試験では完全寛解率の向上 を認めた．症例数が少なかったこと等もあり， OSに差はなかったが，この結果をもって初発に も承認された．高悪性度ATLでは，初回化学療 法に引き続き，Allo-HSCTで治癒を目指すが， Allo-HSCT前にモガムリズマブを用いた場合， ATLのみならず，正常の制御性T細胞も排除する ため，移植片対宿主病の頻度と重篤度が増すこ とが明らかとなった4）． 多発性骨髄腫（multiple myeloma：MM） と 5q-異常を有する骨髄異形成症候群（myelodys-plastic syndrome：MDS）に保険適用のある免疫 調整薬レナリドミドは，高用量 25 mgを連日経 口投与した臨床試験で，再発ATLに対して高い 奏効割合を示し，世界で初めてMM/MDS以外の 腫瘍で承認された5）． 核 酸 代 謝 で 働 く 酵 素 の 1 つ で あ るpurine nucleoside phosphorylase（PNP）は先天欠損す ると，重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency：SCID）を呈し，特にTリンパ 球が減少することから，皮膚T細胞性リンパ腫 （cutaneous T cell lymphoma：CTCL）/PTCLに対 する抗腫瘍効果が期待されていた．PNP阻害薬 のforodesineはフルダラビン等の核酸アナログ 抗癌薬と類似の構造を有するが，DNA（deoxyri-bonucleic acid）に組み込まれず酵素阻害薬とし て働くので，当初の第I相試験ががん患者ではな く，健常人で行われたユニークなクラスの薬剤 である．米国でのCTCLに対するpivotalな第II相 試験では毒性は許容されたが，奏効割合は11％ と低かった．その後の健常人による薬物動態の 再検討で，CTCL試験で用いられた200 mg×1よ りも300 mg×2が良好な血中濃度を呈したこと から，日本で再発PTCLを対象に第II相試験が行 われた．41 名中完全奏効割合 10％，全奏効割 合22％とCTCL試験結果より良好な成績であり， リンパ球減少を主とした血液毒性は同等であっ た6）．この結果により，本剤は世界で初めて日 本で再発難治のPTCLに薬事承認された．ただ， 4 名の患者がEBV（Epstein-Barr virus）関連のB 細胞性リンパ腫（EBV-B-LPD（lymphoprolifera-tive disorder））を続発した．PTCLは，特に血管 免疫芽球性T細胞リンパ腫等でEBV-B-LPDを続 発することが知られているが，forodesineでの正 常リンパ球の減少による免疫不全がその発症に 関わった可能性があり，注意を要する．おわりに
「WHO分類2016」でさらに細分化された悪性 リンパ腫の分子病態は明らかになりつつあり， 上述した以外にも，エピゲノムを制御するさま ざまな分子を標的とした治療薬が国内外で開発 されつつある．そのなかでも，有機亜ヒ酸やヒストンメチル化を制御するEZH1/2阻害薬は，日 本を中心にTリンパ腫等を対象として臨床開発 が進みつつある．多くの新薬開発が分子標的療 法， さ ら に 最 近 はchimeric antigen receptor T （CART）細胞療法等を含めて進行しており，難 治性リンパ腫への臨床導入が期待される． 著者のCOI（conflicts of interest）開示：塚崎邦弘；研究 費・助成金（セルジーン，中外製薬） 文 献 1） 造血器腫瘍診療ガイドライン作成委員会：造血器腫瘍診療ガイドライン2013年版．日本血液学会編．2013，228― 238. 2） 日本臨床腫瘍研究グループ：リンパ腫グループ．http://www.jcog.jp/basic/org/group/lsg.html 3） 塚崎邦弘：抗体医薬mogamulizumab，抗がん薬の臨床薬理．相羽惠介編．南山堂，東京，2013，537―540. 4） Fuji S, et al : Pretransplantation Anti-CCR4 Antibody Mogamulizumab Against Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma
Is Associated With Significantly Increased Risks of Severe and Corticosteroid-Refractory Graft-Versus-Host Dis-ease, Nonrelapse Mortality, and Overall Mortality. J Clin Oncol 34 : 3426―3433, 2016.
5） Ishida T, et al : Multicenter Phase II Study of Lenalidomide in Relapsed or Recurrent Adult T-Cell Leukemia/ Lymphoma : ATLL-002. J Clin Oncol 34 : 4086―4093, 2016
6） Tsukasaki K, et al : Phase 1/2 study of forodesine in patients with relapsed peripheral T-cell lymphoma（PTCL）. 2016 ASCO Annual Meeting.
