Amoxapine の中枢作用

米子医誌27(5，6) : 523~536 ， 1976 523

Amoxapine

の 中 枢 作 用

鳥取大学医学認言語理学教室(主任君主島健次郎教授〉

健次郎・田

辺

恭 子 ・ 木

下

ゆか子

祝 部

大

輔・井

上

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円・円

道

紀二郎

dibenzo-oxazepine誘導体であるamoxapineは， 1'611に 示 す よ う な2-chloro-ll-(1-piperaziny 1) -dibenz (b，f) (1，4) oxazepineで，その化学構造 はn巴urolepticaである loxapineやclothiapine !こ類似している.その化学構造から amoxapineは neurolepticな作用が予想されるが，本薬物は cate -cholamine作用の増強， reserpine作用に対する拾 抗など imipramine様の特奥な作用を有することが 報告されており (LederleLaboratory)，また臨床 約lとは抑うつ状態の忠者や慢性アルコ…ノレ中毒{ζ使用 して抗うつ効果のあることが知られている (Gallant ら， Kellnerら， Charalampous， Otaら，原). この様に本薬物は新しいタイプの向精神薬としての 期待が持たれているので，われわれはその中枢作用に ついて種々の角度から検討を加えた.

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函1. amoxapineの化学総造および類似構造を持 つ向精神薬 実 験 方 法 実験動物: 主として体重 20~25g の dd 系マウスを用いたが， 一部の実験ではWistar系ラットも使用した.また血 圧および脳波実験には成熟ウサギを雌雄のJ.iJIなく用い た. 一般作用: 各薬物を経口または腹腔内に投与し， 8時間後まで の全身症状を観察した. 自発運動量: 感応コイJレの共鳴回路を利用した自発巡動註記録装 l

i'I(Animex activity meter， Farad Electronics， Sweden)を用い， 11洋6匹のマウスの自発i護軍

b

:

監を カウントした. カタレプシー測定法: マウスを用い， Courvoisierらの緩察方法に従って カタレプシー慈起作用を調べた.すなわち高さ2cm， 直径1.5cmのゴム松4倒を，前肢問，後肢f，&J，前後 肢i濁E関I~がそれぞれ 3.5cmとなるように板上に箇定 し，その上lζ?ウスをのせると，正常マウスはすぐに コやム絵から降りてしまうが，カタレブ。シー窓起"9.ス はゴム栓上でそのままの姿勢を保つ.60秒 間 以 上 そ のままの体勢を保持したものをカタレプシ一関性とし た. 回転棒試験 (rotarod test) 1群10阪のマウスを用い，直径3cm，1分間16回 転の悶転様にのせ， 1分間以上落下しないものを正常 例とした. 鎮痛作用: Haffner法およびphenylquinone法を用い各群10 匹のマウス!とよる検定を行なった. すなわちHaffner法では実中研裂の庄刺激装霞を 用い，尾根部lと水圧刺滋を加え仮性終局

i

¥

反射 (head turning， bitting， vocalization)の出現を指擦とし て，鎮痛効果を調べた.

524

A

宝島健次郎・田辺恭子・木下ゆか子・祝部大総・井上夜間・同道紀三郎 また Siegmundらによる stretching法は，各薬 物投与30分後にphenylquinone4 mgjkg (0.0296， 0.2 mlj10 g)，を腹腔内注射し，その直後から 15分 後までに1回でも stretching姿勢を示した場合を鎮 痛作用無効とした. 殴限増強作用: 1 'll'io10匹の雄性マウスのみを用い，pentobarbital 32 mgjkg腹腔内注射による陵阪の開始および持続時 間に及ぼす影容を調べた. 抗けいれん作用: 1手若10匹の雄性マウスを用い，最大電製けいれん 法および pentetrazol法により拭けいれん作泊を調 べた. 最大電撃は VVoodbury&Davenportの装置と角 限定極により50m A， 0.2秒の返25を行ない，電撃に よる強直性伸展けいれん (TE)の消失を目標として 薬物の効来を調べた.またpentetrazolけいれんは， pentetrazol 85 mgjli廷をマウスの皮下に注射してお こ る 最 小 け い れ ん (minimalfull seizure)，間代 性けいれん (clonicconvulsion)， 強 直 性 け い れ ん (tonic convulsion)などに対する影響を調べた. 抗tremorine作用: マウスの背部皮下lζtremorine25 mgjkg (1005'6 荻せんftt)を注射すると， 1O~20 分後から特有の援せ んと流誕，下痢，限脂などの自律や11経刺激症状が約3 時間後まで持続する.これらの症状に対する薬物の影 告を調べた. 休

1

m

，測定: 1群10匹以上のマウスの直腸温をサーミスタ温度 計で経時的に誤~定した. 抗1吉 田rpine作用: reserpine作用に対する拾抗作用を調べるために， reserpineによる体温下降および限段下垂を指標と し，それらに対する各

i

誌の影響を調べた.体温測定は 上記の休お測定法によった.また限険下設は，その程 度に応じて評点法を用いたが，詳細は実験成絞の項で 記す. 抗tetrabenazine作用: tetrabenazineによる自発運動泣 (Animexacti -vity meter)の減少と限険下垂を指標として，それに 対する薬物効果を調べた. m色thamphetamineの若手選性: 1 群 10~20 匹のマウスの腹腔内 lζmethampheta­ mine 30 mgjkgを注射し， 8時間後までの死亡率お よびそれに対する amoxapineの 影 を み た . な お 室 泊は 26~27'C (土1・C)に保つよう注2ました. 脳波記録法: 無麻酔ウサギを脳定位固定装置に包廷し，直径0.25 m mの絶縁ステンレス裂の双極冠屈を皮質3カ所 頭部， {ljIJ頭部，後頭部)および皮質下 3~5 カ所 部視床下音[5，視床正中核，中脳縞様{本，背仮JI海鳥，JfjJ 桃核)(ζ組込み，手術後約1週間怒ち全身症状の殴復 するのを待って実験に使用した. はこれらの電極よりペン書き8誘導脳波計!と導き，毎 秒1.5cmの速度で記録した. なお脳内各所の刺激には同一電J憶を用い. 後はスイッチの切替により誌ζ導電慢として使用した. 刺激には短形波刺激を用いたが，その parameterば 実験成績の項で記す. 使用薬物: amoxapineは水に不i容のため0.296CMC として経口または版腔内投与を行ない， としてMacrogol400に溶解した. また対照1¥lA物としてimipramineまたはamitrip -tylineを用いた. 1. 一般症状 a) マウス 実 験 成 総 amoxapine 5 mgjkg 以下の経口投与では全身波状 にはほとんど変化が認められない.20mgjkg~30 mg jkgでは20分頃からわずかな自発迩勤減少がみられ， 30~60 分頃にかけ銭i的状態を示すが 90~120 分後!こは 回復した.40~60 mgjkgの応用では鎮静状態を示す ものが多いが，ときに四肢を振わせるJii

J

苔症状を示す ものや，ジャンプをしたり，まれに

l

現代性けいれんを きたすものもあるが 4~6 時間後までには回復した. 20mgjkgの腹腔内投与では， 10分頃から自発:IlIB1]1 の経皮の減少がみられ， 30分頃には10例中2例に鋭 治が認められたが90分頃までに回復した.40 mgjkg 応用では15分頃からやや!sJ窓状態を示すものもある が， 25分頃には10{9~中 8 例が)lj[をつけてうずくまる したが，それらのうち時々ジャンプした り間代性けいれんなどやや民話的となったものが5例 ある. ζれらの症状は 4時間頃まで続き， 61時間後に は正常1ζ戻った.60 mgjkg応用の場合も40mgjkg 応用の際と同様な鎮静と時に興奮的な症状が 4~6 時 間後まで続いた.なお， amoxapine 10 mgjkg以上を 応用したマウスは， 30分から4 取らせるとそのままの姿勢を保つカタレプシーが認め

amoxapineの中枢作用 525 られた. なお imipramine および amitriptyline の皮~注 射では，それぞれ 10mgjkg以上の用量で自発運動減 少，刺激に対する反応減退，肢を床につけうずくまる などの鋲静状態が2時間後まで出現し，用量の滋大と ともに銀総状態も強く出現するが，100mgjkg以上の 大量ではこの鎮静状態に奥怒が加わり，不穏，全身の 振せんや間代性けいれんなどがみられるようになる. b) ラット 5~ lO mgjkg の経口投与では， 20分頃から軽度の 銭静と自発運動減少を示すが， 30~60 分頃にかけ立 毛，四肢をど1)ピリさせる援せん様の輿務症状がとき にみられる.150~200 分後にはほぼ正予言に戻った .20 mgjkg応用でも上記と児殺な症状がややはっきりと 出演したが， 180~240 分頃までにはほぼ元に戻った. 2. 自発運動翠 1若手6匹の?ウスを観察ケージに入れ， 2ff寺泊の迩 A c35a，尚0tJmhm， B c?5a0reJLaAT、置 C 躍 吋 D

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T 1 2 CONTROL (0.2" C MC)

M~

AMOXAPlNE 20 mq/kq p o

時~I

T AMOXAPINE 60 mql社，l) p 0 3 AMOXAPINE 60 mg:1た9i P 6" 6" 図 2. -=7ウスの自発運動涯に及iますamoxapine の影響

A:

対照， B amoxapine 20 mgjkg経口投与， C amoxapine 60mgjkg経口投与 D 同鼠腹腔内注射. 縦執はf草分のカワy ト数，核戦は時間. [j)J量を記録後各薬物品子投与し 6時間後までの自発運 動量を記録した. 結よ廷は関21ζ示 す よ う に よ 段 の 対 照 に 比 べ て ， amoxapine 20mgjkg経口投与では注射11時 間 後 か ら5時間後に至るまで自発運動設は減少し， 30~50 カ ウント以下を示すことが多いがときに 60~70 カウン トの運動量を示すこともあった(図2

B

)

.

40 mgjkg の経口投与では自発運動選の減少はさらにはっきりと するが，図2CIC示す60mgjkgの経口投与では注射 10分墳から述jJjIJ還の減少が著明となり 1~5 時間後ま で50カウント以下の運動設減少がみられた. amoxapineをj自股内注射すると経口投与の場合よ りさらに強い自発運動の減少が認められるが，図2D の 60mgjkg 腹腔内注射では1. 5 時間 ~6 わたり 15~25 カウントの著明な自発運動減少が認め られた. 3. カタレプシー慈起作用 1君

UO

匹のマウスの腹腔内!こ amoxapineの各;註 を注射し，経特約[とカタレフ。シー慈起作沼を調べfこ. 表1. amoxapineのカタレプシー怒起作用 用 泣

I

.j7IJ. カ タ レ プν-f場校i0J I湾問 (mgjkg)I数

i

前 0.5 1 1.5 2 4 6 24 5 )10: 0 2 2 3 1 0 1 0 10

I

10 i 0 2 5 5 4 1 1 0 20

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10; 0 2 3 9 6 6 3 1 40

I

10' 0 4 9 8 9 8 6 2 結果は表1に示すように， 5 mgjkg以上でカタレ プシー惹起作用が認められ， 10 mgjkgで約半数ζlカ タレフ。シーの発現が認められた.20~40 mgjkg と増 量するにつれてカタレプシー惹起作用は強く出現する が，作用は 1~4 時間までが最も強しそれ以後は回 復傾向を示した. なお対照の imipramineおよびamitriptyline5 ~40mgjkgではカタレプシー惹起作用は認められな かった. 4. 回転榛試験 (rotarod test) 1群10匹のマウスの腹館内に amoxapin巴の各設 を注射し，経時的に回転棒試談を行なった. 表2tζ示すように，落下例は5mgjkgで出はじめ， 10 mgjkgでは11時間後に 1j2が抑制され， 20~40 mgjkgではさらに強い抑制が認められた.

526 ;g島健次郎・田辺恭子・木下ゆか子・祝部大繍・井上家円・円送紀三郎 表 2. 閉転絡試験 (rotarodtest)に及ぼす amoxapineの影響 0 0 2 2 0 1 4 5 4 品 一 1 1 n t 4 A 2 一 。 3 8 7 5 一 2 3 8 6 噌 i 一

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2 5 8 6 5 ⋮ 1 6 7 7 0 一 前 一 0 0 0 0 例 数 一

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伸 一 落 下 {7JJ 時間 6 24 5. 銀総作用 1群10匹のマウスを用い， amoxapineの各

5

3

を腹 腔内に注射し， 30~45 分後に鎮痛試験を行なった. a) Ha狂ner法 尾根?!日lこ加えて{反性終結1反 射 を 起 こ す 悶 伎 圧 力 (mmHg)を基準として (10096)，amoxapine 投与-iえの間航皮ぞ調べ，各琵の 10 匹の~IC:均を計算した . ~1i 来(ま表31こ示すとおり， amoxapineの用量増加に比 例して悶{庄の上昇が認められ， 10 mg/kg応用で250 96， 40 mg/kgでは33596と，切らかな鋲焔効果が認 められた. b) phenylquinone法 pheny lquinoneを腹腔内に注射し， 15分以内に1 [i_ljでも stretching姿勢(後肢および腹部を同時に伸 展する特異な姿勢)を示した場合を鎮痛効果無効とし 表 3. amoxapineの銭痛作用 周 忌 ; 例 Haffner法 :phenylquinone法

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fr"::lr.irL '" "，，¥

I

(stretching (時/竺;竺上(悶値上昇率)

I

発 馴 / 例 数 ) 1 ; 10! 112.996 10/10 5 10 171.0 3/10 10

I

10 . 258.0 5/10 20 i 10 243.4 3/10 40 ! 10 334.9 0/10 7こ.結果は表31ζ示すように 1mg/kg応用では全く 鎮痛効果は認められなかったが， 10 mg/kg応用では stretchingの発現伊jは5/10となり， 40mg/kgでは 企例に stretchingの発現は認められず，明らかな鎮 痛効果を示した. 6. 殴限増強作月] 1'll手10匹の雄性マウスを用い，各薬物の皮下また は腹腔内投与 30~45 分後に pentobarbital 32 mg/ kgを腹腔内に投与し際収開始時間および持続時間{こ 及{ます影怒を調べた. 表 4. pentobarbitalI蹴民!こ及ぼす amoxapine の影響 Jtj :lil 例 経眠時間(分土襟準偏差) 数 一

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一 配 川

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一 一 1 2 4 6 伸 一 対 一 開始時間 持続時間 40.7土 7.8 56.7土14.7 49.5土 8.9 65.8土10.3 85.6土15.3 3.8土1.1 4.6土1.0 2.6土0.7 2.5土0.8 3.6土1.0 結ぶは表41ζ示すどとく， amoxapine 10 mg/kg 以上の応用で陸眠持続

n

寺山jの延長が認められ， 60 mg /kgで対照の約2倍の持続11寺山jを示した. なおimipramine10 mg/kg， 20 mg/kgでも明ら かに縁日民増強作用が認められた. 7. 抗けいれん作用 a) 最大混繋けいれん 1群10匹以上の雄性マウスを用い，各薬物前処立 後それぞれの peaktime にあわせて頭部通電を行な い，強直性伸展けいれん (tonicextensor， TE)そ 目標として各薬物のi民主iを調べた. 表 5. 最大屯撃けいれんに対する amoxapine の影記i

m

iE(投与}伊j けいれん発現例 37E

:

亡

TF TE CL 計 (96Y例 10 ; 10; 10 10 2 10(100)1 8 50 終 日 .10 10 10 1! 10(100): 9 100 10 10 10 2 I 10(100)1 8 10 腹腔内.l.nf7"'"，*， 10' 1V -LV 0 .1l.0V 0; 1V .Lv¥.0(.1LuvJI 00)110 50 10 10 10 1. 10(100)1 9 TF:強直性屈曲けいれん (tonicfiexor) TE:強直性伶展けいれん (tonicextensor) CL :間代性けいれん (clonicconvulsion) その結果は表51ζ示すとおり， amoxapineの経口 投 与 (60分前)でも腹腔内投与(30分前)でも TE の抑制作用は全く認められず，また死亡例も極めてお く，むしろけいれん増強的に作用した. これに対して imipramineおよび amitripty line では1O ~20mg/kg以上でTEの消失がみられ，その ED50はそれぞれ25mg/kg (14.7-42.5)， 30 mg/kg (20.7-43.5)と計算された.

527 かったが，その発現時1m が対照の発現時間 (15~20 分 頃〉よりやや遅れて現われ，また自律神経症状がやや 抑制されたものもあった. これに対し， imipramineおよび amitriptyline では明らかな荻せん抑制と自律神経症状の抑制が認め られた. 9. 体温{ζ及ぼす影響 1若手10lffiの雄性マウス これに対する amoxapineの影響ぞ言語べた. 結果は図3にみられるごとし amoxapine10mgj kg 腹腔内投与では 30分後に最大の下降(-2'C)を 示し，その後回復に向い1.5時間以後は対照とほぼ問 機な体温経過を示した. し， amoxapineの中復作用 b) pentetrazolけいれん 1群 10匹の雄性マウスを用い各薬物投与後 pente -trazol 85 mgjkgの皮下注射を行ない，けいれんの発 現状態を調べた. 結泉lま表61こ示すように， amoxapineの各量の腹 腔内および経口投与により pentetrazolけいれんば 全く抑制を受けなかった. 8. 抗 tremori凶 作 用 1群 10匹以上のマウスを用い， tremorine 25 mgj kg皮下注射による援せんおよびその他の自律神経症 状に対する各薬物の影響与を調べた. 表71と示すように， amoxapineの各設の経口およ び腹腔内投与により，探せんの発現は全く抑制されな 表 6pentetrazolけいれんに対する amoxapineの影響 用 蕊!投与(例! けいれん発現例

翌

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(mgjkg)!経路;数 :MF CL TF TE

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計 (96)

読

10 :経口J..J:2 n

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1V0i 1.J.0V 0 8 8 V U U

I

10(100) 8 50 10' 10 0 9 9 10(100) 9 10 _{;波経内山}脱 出 10: 8 0 10 10 10(100): 10 口 50 10

I

10 0 8 8 10(100) 8 MF: 議小けいれん (minimalfull seizure) {胞は表5と向じ. 用 蚤 投 与

I

{9JJ (mgjkg)1経路￨数;探せん : 20I 10 経口 10 I 10 10 2 5 20' 10 10 10 0 7 10 _:腹経firriTll 10

I

_￨ 10 10 0 7 2 0 ; l l o

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1 0 5 0 8 ¥ 10 : : 10 皮下 10 10 tremorine振せん lと及ぼす各薬の影響 状 表 7. 京 物 芸道 i浪ij'if 下 痢 流 誕 15 11 18 20 対 照 amoxaplne に 一 d d 告ハ U ハ U ヴ_' n o の ん n v っ “ ヮ “ 4 i n v 8 6 4 2 2 1 0 0 ハ U n U ハ リ ハ U

。

f M 噌 i n u n u 9 5 4 1 lmlpramlne amitriptyline ED 50 imipramine=17.4 mgjkg， amitriptyline=6.8 mgjkg

528 君島縫次郎・関辺恭子・木下ゆか子・祝部大紡・弁上荻円・円道紀三郎 。

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¥____---40 1/2 1 1.5 2 3 4 6h 図3. マウス体温lと及ぼすamoxapineの影響 control 0.296 CMC 腹腔内注射， 10 amoxapine 10mg/kg腹腔内注射， 20 amoxapine 20mg/kg腹腔内注射， 40 amoxapine 40 mg/kg腹腔内注射. 紋執は温度 CC)，検執は待問. 20 mg/kg投与では30分後に-1.5・C，1.5時間後 を注射すると，国g定紋で示すごとく 30分後!こはー には-2.5'Cの最大下降を示すが， 3時間後にはほぼ 1.5・C，21時間後!こは-3.5・C，411寺

1

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後 に は -6'Cと 対照と同様の休前に戻った. 者明な体iEL下降ぞ続け61!叩11以後も-g'Cとll'

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ぎな 40 mg/kgでは30分後に-4・Cの最大下降を示し 低体温を持続する. 以後徐々に問復に向い4時間でほぼ対照と同様の体温 これに対し， amoxapine 10mg/kg， 20mg/kgを に戻った(悶3). 前処置ーしておくと， reserpine 2 mg/kg による低休 なお imipramine1O~20 mg/kgでは体滋下降作 泌は拾抗され， 10mg/kg処置群では対照reserpine ff](立認められなかった. 群より約l'C高い休iffilを維持し， 20mg/kg 前 処 10. 抗reserpine作用 訴では 10mg/kg群よりさらに強い拾抗がみられ， a) reserpine低{判官L 注射2時間後で-2.0・C，4時間後でー3.5'Cと対照 1群10匹のマウスの腹腔内{乙 reserpine2 mg/kg reserpine群に比べ約2・C高いレベルを維持し， 1児 勺 8 ス ︾ 36

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、王子----321 _________ 10'-句 、 ‘ 、、ーー 30 CONTROL 28 1/2 1 1.5 2 3 4 7h 図 4. reserpine低体温に対するamoxapineの影響 control reserpine 2 mg/kg H皇陛内注射， 10 amoxapine 10mg/kg前処置群， 20 amoxapine 20 mg/kg前処置群.

amoxapineの中枢作用 ₅₂₉ らかなt11reserpine作用が認められた. なおimipramine2 ~20 mg， amitriptyline 1 ~ 10 mg/kgの応用でも reserpine低{料品に明らかな 拾抗作用を示した. 制 限 険 下 垂 1・eserpine作用のうち限険下丞を指標として，抗 reserpine作用を調べた. reserpine 2 mg/l王gを腹腔内に注射すると， 30分 頃から24時[間以上持続する限投下愛が出現する.こ のi間決下設をその程度により会閉の4点， 3/4閉じた 湯合を3点，以下1/2閉じたものを2点， 1/4閉じた 場合を1点，会く限険下5をのみられなかった場合をO 点と， 5段階に分けて評点し， 10{jJ1の平均を算出し fこ. reserpine注射60分後に amoxapine10， 20， 40 mg/kgを腹腔内に注射してその影努をみると，表8 l ζ示すように限i投下廷をおこす例数はそれほど強く抑 制を受けなかったが， 1仮i淡下三廷の程度は用量の増加に 比例して i児らかな抑制をうけた(表8). 11. vC tetrabenazine作用 reserpineに類似の作用を持つ tetrabenazineの および駁￨倹下垂作用に対する amoxapineの 捻抗作用を調べた. a) tetrabenazine鎮静 1君f6匹のマウスを用い，その自発返重}]:{詮を ani -mex activity meterで記録する. tetrabenazine 20 mg/kgを腹腔内に注射すると， IZl5Aにみられるごとく 1時間後から4時間後に至る まで，著明な自発:iill致監の減少(鎮静)が認められる. こ れ に 対 し amoxapine 10， 20， 40 mg/kgを tetrabenazineと同時!と腹腔内に注射すると，明ら かにtetrabenazine鈴静が在日告11された〈図5). A 図 5. T8 20 mg/kg i p 6h tetrabenazine (自発運動:段〕に対する amoxapineの影響

A:

対照 (tetrabenazine20 mg/kg 腹腔 内応用)， B amoxapine 10 mg/kg前処援群. 縦軸は毎分のカク Yト数，機軸は時間. 表 8. reserpineの限険下黍!c対する amoxapineの影響 発蕊伊l数とスヲアの平均値 -1 -0.5 1 2 3 4 5 2 7 10 (0.2) (1.4) (3.7)

。

3 8 8 9 9 9 10

(

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(0.8) (1.5) (1.4) (2.7) (3.2) (3.3) 20rng/kg 10j(O O) ₍₁7 _:1)

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₍₁8 1_{:2) (2}0_{:0) 6:8) (}10 1_i0_{:8) (i}10_:9) 40mg/kg _10;

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_(1.5 _{0)i (1}1_.0_{5) (1}1_.0_{7) (2}10_{.1) (}1₂0_{.8) (}1₂0_.6) よj段は線検下愛の陽性例数，下設の( )内はスコアの平均を示す. なお限!段下

A

の評点、は 完 全 開 限 :0 点 1/4問 販 :1点 1/2間 際 :2点 3/4間際 3点 完 全 問 販 :4点 6時間 9 (3.6) 10 (3.5) 10 (3.3)

530 ;g島健次郎・田辺恭子・木下ゆか子・祝部大総・井上円・円遂紀三郎 表 9. tetrabenazineの仮険下垂に対する amoxapineのf長野 薬物と用泣 発現例数とスコアの平均 0.5 1 2 3 4 6 24時間 tetrabenazine ₍₀3 7 7 7 _{.8) (1.8) (1.9) (1.9) (1}7 _{.9) (1}6 _{.6) (}0 ₀₎

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表 9 にみられるごとく 1~4f時間と至るまで限険下霊

B… 一 一 叫 ・ 帥 吋 品 均 一 叫 岬 拙 叫 ん 叫 - 一 一 一 品 をおζす例数も少なくなり，その程度もl見らかに弱く

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制 限I1免下丞 なった. 12. methamphetamineの群毒性 12予20院のマウスの腹腔内lζmethamphetamine 30 mg/kgを注射し， 8時間後までの死亡例数を調べ ると， 20例中15例 (755ぎ)の死亡が認められた.こ れに対してamoxapine10， 20 mg/kg腹腔内注射30 分 後ζl同量のmethamphetamineを注射すると，表 10にみられるごとく 10mg/kg処註群では10/20(50 5 '6)， 20 mg/kg応用若手では7/20(355'6)と死亡率の 減少が認められた. 13. 慢性植込みウサギ脳波lこ対する作用 a) 自発脳波 amoxapine 2 mg/kg以下の静注では自発脳波には 表 10. methamphetamineのマウス群議性 に及ぼすamoxapineの影響 薬物と用長 一一一(死亡率〉死亡例 実験例 対 照 amoxaplne 10 mg/kg 10/20 (505'6) 20 mg/kg 7/20 (355'6) CONTROl

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₁₀₀ 図 6. 自発脳波ζl及ぼすamoxapineの影響

A:

対照， B amoxapine 5 mg/kg静注5分後， C : 20分後， D : 60分後. 脳波は上から前頭部，側頭部，後頭部の皮質3 カ所と中脳絹様体，海馬，視床下部の誘導.

amoxapineの中枢作用 531 会く変化が認められない. 5mg/kgを3{l'U(ζ静注すると， 1例は全く変化な く，他の 2 例は1O~25 分後にかけて皮質脳波のお荻 縮徐波化の傾向が認められたが， 60~90 分後までに回 復した(図6). 10mg/kg を応用した 3 例は，いずれも 2~5 分頃 より皮質脳波の高張縞徐波化がみられたが，線放や発 作波の出現はなく， 90分頃までに元に戻った. 12 mg/kg静注の1例は2分頃より皮質脳波のiRi援 総徐波イじがみられたが， 5分後より最小けいれん様の 発作を間欠的にくり返し， 20分後に死亡した. b) 中!悩綿織体刺激!とよる脳波党議反応 ct脳 綿 様 休 上 行 賦 活 系 (reticularascending activating system)を 100Hz， 0.75-3 Vの矩形波 で電気刺激すると，皮質脳波{ま

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激中あるいは刺激後 もしばらく続く{民主主総速波の党躍反応 (arousal response)を示す. 認められたが，それほど著明なものではなかった(図 7) . 10 mg/kg 応用の 2 例も 30~90 分にかけて党議反 応の消失あるいは滅弱がみられた. c) 後部祝床下

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刺激による皮質覚醒反応 後部祝床下館 (posteriorhypothalamic ar邑a)を 100~200Hz ， 1 msec， 1 -4 V で 5~7 秒間刺激する と，皮質脳波!と低荻l沼速淡の非同期化(desynchroni繍 zation)がみられる. ζれに対し呂moxapine2 mg/kg以下の静注では CONTROL

これに対して amoxapine2 mg/kgの静脈内応舟 AMOXAPII'jE 5mglkg i仏40MIN

では全く影仇く， 5時 /1沼応用の3伊lJct1

~Jは1. 5

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~2 時間 lζかけ郎反応の駄が認められたが，他のち桝州榊榊問問吋 I.U""'~洲一例蜘 2 例は 20~60 分にかけ覚醒反応の減弱ないし消失が CONτROL

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A:

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amoxapine 5 mg/kg討を注30分後，

C :

60分後， 脳波は皮質3カ所と禄床下部， J言J桃核，中脳縮 機体の誘導. 90 MIN

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図8. 後部視床下部刺激による党混反応、に対する 影響 A :対照(下線のところで2.0Vの包気Jlill 激)， B amoxapine 5 mg/kg静注40分後，

C :

90分後， D : 120分後. 脳波はよから皮質3カ所と扇挑核， :rJf;ji;JA;潟絞 体，後部祝床下部の誘導.

532 君島健次郎・閏辺恭子・木下ゆか子・祝部大約・井上荻円・円道紀三郎 会く影響なく， 5 mg/kgの3例中1例は変化がみら れなかったが，他の 2 例は 50~120 応の抑制!ないし減弱が認められ， 120~150 分後には再 び対照と同様な党自!反応が出現した(図8). d) 視床正cl3核刺激による漸増反応 祝床汎投射系 (di鉦usethalamic projecting sys -tem)に対する影

1

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ーを調べるため，視床正中核(thala司

mic medial nuclei) を 6-8 狂z の低周波で 5~7 秒間 刺激すると，皮質lこ

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出曽反応(recruitingresponse) の出現がみられる. amoxapine 1 ~ 2 mg/kgをijjz注した4例は全く影 響を与えず ，5mg/kg応用の3例中2例はほとんど変 化がなく，他の1例も50~100 分にかけて，わずかに 反応の減弱がみられたのみである(I'o(i9). CONTROl F日酬明ーザ日明叩'...~'刊日嚇... 、句、犠~俗-一品叫~-明市品目吋叩~申』 p，-ゅ~叩剤耐剖""耗脚"'...__町四崎町 A日品目叫時噌--0， - 内 向 叩 』 一 明 白 ベ 料 婚 榊 聯 篠 鍋 輔 、 A Am~M 十 勾 叫 ← 一 一 叫 } 山 内 B い明勾~Þ叫句「日輯世柑"""，、"'"，..哨n~"..~同肯~吋~甲JJ w、.-，/f""'~荷叫ぶ泌滋畿繁やふF付吋仲F付..._~~ぜ・4_{暗中""，-'"丹、} AMOXAPINE 5 mg/kg.iv. 30 MIN 司{…哨~-…叫一}ぺヘ_J肘仲帽 '''"'抑併悌哨山“叫4枠榊者智町柿#均恥品明叫助品糊衿叫晴骨桝哨岬幣吋凶恥哨噌州拘明 一 一 叫 』 一 一 惨 畿 鱗 榊 惣 綿 吋_掃ペt 90 M'N 1:-'0MIN ./_J./.品、日」山ν'/~I..NJ悼〆'v-九んへりι~九九-V，山~叫A吋...v_~ 叫 ← 一 一 一 円 一 侠4占 崎 叫 哨 偽 制 九 、 一 吋 や 一 一 - 叫 品 目 前 相 一 一 山 内 時 D

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図9. 視床正中核刺激による認可増反応ζl及ぼす影響 A :対照(下線のところで2.0Vの電気刺 訟)， B amoxapine 5 mg/kg徐注30分後， C : 90分後， D : 120分後. 脳波は上から皮質3カ所とi議銚絞，海篤，視床 正中核の誘導. 7mg/kg応用の2例も l例は不変，他の1f勾に ずかに反応減弱が認められた. e) 海1ち後放電 背倶IJj毎馬を100Hz，1 ms巴c，1-4 V で5 激すると，

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毎潟誘導にspike& waveなど種々のj訟の 特有ーな海馬後放電 (hippocampalafter discharge) が出現し，しばしば他の誘導に波及する. これに対してamoxapine2 mg/kg 去すではほとんど影響が認められなかった. 5 mg/kgを応用した3仰のうち，不変が1j11Jあっ たが，他の 2 例ば30~240 分後にかけて切らかに役放 電の増強を示した.関10はその1fylJを示したもので， 30分後には後放電の持続的関が約1.5倍， 11時間後!こ は約 4倍以上となるが， 90分後!とはほぼ対照と同捻な 後放'屯[と戻った. f) physostigmine

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;1:限反応 1 -13抗争11;丞における cholinergicfunctionをうかが うなlほで， physostigmine治注による脳波党恕反応 に対する amoxapineの影

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与を調べた. 図11上段ζl示すように， physostigmine 0.1 mgl kgをj'jjf注すると，皮質脳波は低電位述波となり同時 l三

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毎馬 l乙 し，この状態は35~50 分段 まで持続する. これに対し， amoxapine 2 mg/kg以下の応用では ほとんど影響が認められないが，5mg/kgを静注した 5例片]4例は明らかに党限反応の増強を示した.すな わち不変の1例を除き， 4伊IJII]2例は対照の党怒反応 がそれぞれ35分， 50分持続したのに対し， amoxa“ pine応用後には60分， 70 分と約20~25 分の持続延 長を示し(図11)，他の2例は持続がさらに著明とな り 100~150分後まで延長した. 考 望星 向精神楽の薬理学的検定法については，城戸， CourvoisierらのJ告説lとくわしくのべられているが， それらのうち neuroleptica(神経遮断薬)の特徴と しては，自発述勤抑制作用，カタレフ。、ンー誌、起作用， 抗アポモルヒネ作用などが最も注目されているところ である. いたamoxapineは，緒言lとも述べた i告がneurolepticaである loxa -pineや clothiapineに類似していることから，まず その neurolepticな作用が予想される薬物といえよ

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そのような怠味で，木実験における実験結果のうち

amoxapineの中枢作用 533 F'" " " ， 市 内 叩 叫 州 側 向 付F仰 向 吋 榊 仰 向 仰 向 付 叫 附 仰 Pai.~一一一戸町内伊川rv以内，.--.ー咋吋w一円ザ 内 料 体

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し一一一一一一一一一 AMOXAPINE 5 mg/kg i机 30MIN 60 MIN. 90 MIN 図 10. 海馬後放電tc及ぼすamoxapineの影響 A 対照(下線のところで1.5Vの潟気車IJ滋)， B amoxapine 5 mgjkg討を注30分後， C : 60分後， D : 90分後. 民:;g波は上から皮質3カ所と.li[i~兆絞，中協絹絞{体，背側海鳥の誘導. neurolepticaとしての特徴的な薬理作用を拾い上げ てみると，自発運動抑制作用，カタレフ。、ンー惹起作用， ， f霞限増強i'f

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， methamphetamine の鮮毒性抑制などが目立つととろであるが，その他抗 apomorphine作用

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之谷)やi奥球摘!l'tラットの情動 (松木)なども知られており， このような茶混作用から見る限りでは， neuroleptic な作用を持つ薬物ということができょう. 一方，本薬物が chlorpromazineゃ haloperidol な ど の 田urolepticaと異なる点としては， を有する点，抗 reserpine作用や抗 tetrabenazine 作用を示すこと，また全身症状の鎮静に加えてやや輿 ことなどの点がみられたが，これらの作 用はむしろ抗うつ楽である imipramineの作用に類 似した作

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といえよう.

これらの点については， catecholamine 作 用 の 増 強， reserpineや tetrabenazineに よ る 抑 制 効 泉 !と対する拾抗， reserpine低 体 滋 iζ 対する拾抗， yohimbin巴の致死効果の増強作用などが Lederle Laboratory tとより報告され，その作用は3潔抗うつ 菜と類似の作用と考えられるが，それにもかかわらず imipramineの持つ抗 choline作用を全く欠いてい る点が本薬物の1つの特徴と思われる.すなわち本実 験において choline作働性薬物である tremorine の援せん (Everett)に対して抑制作用を示さず， また脳内の cholinergicfunctionを 反 影 す る と 考 えられている physostigmine覚 醒 反 応 (0♂lra

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Kimishima) tと対して抑制作用が会くみられず，む しろその作用を増強した点は抗cholin忠作間の欠如 を示すもので，本茶の没も大きな特徴であり，臨床応

534 君島健次郎・田辺恭子・木下ゆか子・祝部大総・弁上京円。円道紀三郎

CONTROL 例HYS05T.O.!mg/'K(].i、ι5.札 20M削 35MIN. 40 MIN.

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与馬後放電の増強作用などが認められた amitriptylineを用いた. が，これらは chlorpromazineなどの neuroleptica 2. マウスおよびラットの全身症状に対し， amか に見られる作用とほぼ向J燥な脳波作用と恩われるが， xapineは鎮静および自発巡勤の減退をきたすが，大 major tranquilizer応用の際にしばしばみられる辺 設では軽度の興怒状態から間代性けいれんを示すζと 絞系や視床の spikeの出現(君島ら〉や新皮質と辺 もある. 縁系脳伎の分隊などは全く認められなかった 3. マウスの自発運動量[ζ対し， amoxapineは 6 以上のように本茶はその化学構造から考えると 時間以上にわたる抑制作用を示す.またマウスを用い major tranquilizerのような茶迎作用が予測され， た 5~ll会でカタレプシー惹起作用が認められ，回転棒試 苓実neurolepticaとしてのいくつかの認理学的作用 駁でも強い抑制作用がみられた.

を有するが，同時に imipramine類似の薬理作用を 4. Haffner法および phenylquinone法で鎮痛作 有する新しいタイプの抗うつ茶をいえるが，すでに 別が認められた.また pentobarbitalの陸限作用に Lapinが 示 し て い る よ う に lmlprammeおよび 対する増強作用もみられた. chlorpromazineが共に analeptice妊ect(imipra. 5. 最大電設けいれん法および pentetrazolけい mine はこれが主である〉と tranquilizingeffect れん法により，抗けいれん作用は会く認められなかっ (chlorpromazineの主作用〉をあわせ持つことを考 た.また抗tremorine作用はほとんど有しない. えれば，本主主がその両面的な作用を持つ乙とも，さし 6. マウスの体温に対し， amoxapineは体温下降 て不思、議ではない. 作用を示す.また reserpineによる体温下降作用お

amoxapineの中枢作用 ₅₃₅ よび限険下室主に対し拾抗作用を示し， tetrabenazine による自発辺勃の抑制作用および限投下室に対しでも 結抗する. 7. '7ウスを用いた methamphetamineの群議性 を抑制する. 8. 慢性格込みウサギの脳波lと対し， amo玄apine は皮質脳波の軽度の高振

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徐波化を示すが， spH況 の 発生や皮質ー海馬!脳波の分離などは認められない.ま よる皮質党首里 反応、!と対して抑制作用が認められるが，視床正r:t核刺 激による漸増反応、!と対する抑制作用は弱い. 9. 海馬後放電!と対し増強作用を示す.またphyso -stigmine党臨反応{と対して抑制作用を示さず，むし ろ増強作用を有する. 10. 以上の結果から amoxapineは抗choline作 用の少ない新しいタイプの抗うつ菜と

2

5

-

えられる. 文 献

1) Amoxapine : Medical Res巴arch，Cyanamid

International， September， 1971.

2) Charalampous， K. D. : Cur

r

.

Therap. Res. 14， 657-663， 1972. 3) Courvoisier， S.， Ducrol， R. and Julou， L. : Psychotropic drugs. Garattini， S. and Ghetti， V. Ed. p. 375-391， EIsevier， Amsterdam， 1957. 4) Everett， G. M. : Nature 30 (4522)， 1238 -1239， 1956.

5) Gallant， D.M.， Bishop，M.P. and Guerrero綱

Figueroa， R.: Cur

r

.

Therap. Res. 13， 364 -368， 1971.

6) Haffner，F.: Deut. Med. Woch. 55， 731-733， 1929.

7)原 俊 夫 ， 村 崎 光 邦 ， 山 免 駿 : 臨 床 精 神 医 学 5， 115-130， 1976.

8) Kellner， R.， Freese， M. L.， Feigelman， B. H. and Vennwatson， P. Curr. Therap. Res. 14， 449-453， 1972.

9)城 戸 良 之 助 最 新 医 学 20，2396-2411， 1965. 10)君島健次郎，坂本寿子，山崎述代，回辺恭子，天

野泰子:米子医学雑誌~ 20， 525-538， 1969. 11) Lapin， I.P. Psychopharmacological

Me-thods 3， 57-62， 1963.

12) Lederle Laboratories: Monograph on CL 67， 772， Preclinical Trial Brochure， Pearl

River， N. Y. 1970. 13) -未発表.

14) Ogura， C. and Kimishima， K. : Folia Psy -chiatrica et Neur叫ogicaJaponica 26， 291 -317， 1972.

15) Ota， K.Y.， Turekl， I.and Kurland，

A

.

A

.

:

Cur

r

.

'Therap. Res. 14， 381-389， 1972. 16)渋 谷 縫 : 未 発 表

17) Siegmund， E.， Cadmus， R. and Lu， G.: Proc. Soc. exp. Biol. M巴d.95， 729-731，

1957.

18) W oodbury， D. M. and Davenport， V. D. : Arch. int. Pharmacodyn.宮2，97-107， 1952.

ABST室tACT

Central nervous actions of amoxapine， new dibenzo-oxazepine derivative Kenjiro KIMISI王IMA，Kyoko T ANABE，

Yukako KlNOSHIT A， Daisuke HOURI ， Goen INouE and Kisaburo ENDO

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，

J

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a

ρ

a

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Effects of 2-chloro-1l-(1-piperazinyl)-dibenz… (b，f) (1，4) oxazepine (amoxapine) on the centr叫 nervous system were analyzed behaviorally and electroencephalographically in mice and rabbi ts， serving imipramine and ami tripty line as the control materials.

Observation showed inhibitory effects on spontaneous motor activities， rotarod test and analgesic test， proving characteristic catalepsia and hypothermia production in mice. Despite the absence of anticonvulsive and antitremorine effects， antagonistic potencies on reserpine and tetrabenazine were significant.

When amoxapine was intravenously adminis -民 間dinto chronically implanted rabbits with electrodes， properties in spontaneous EEG were distinguished such as slow wavεs with high amplitude in the cort巴x. Arousal responses by

stimulation of the hypothalamus and midbrain reticular formation w合 問 inhibi ted， and also

536 君島健次郎・田辺恭子・木下ゆか子・祝部大総・井上荻円・円道紀三郎

seizure discharges induced by that of the dorsal Based on the r巴sultsobtained， it was consi.

hippocampus. But the arousal response induced dered that amoxapine should be a characteristic by i.v. injection of physostigmine did not antidepressant lacking anticholinergic action. inhibit. 交付ー (1976-8ー7)