ヒスタミン受容体作動薬のマウスリンパ球抗体産生及びコラ-ゲン関節炎に対する影響
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(2) 博 士 学 位 論 文. ヒス タ ミン受 容体 作 用薬 の マ ウス リンパ 球抗 体. 産生及 び コラーゲ ン関節炎 に対す る影響. 平 成3年11月. 近 畿大 学 大 学 院. 医学 研 究 科. 外科学系専攻(指 導:田 中清介 教授). 藤. 原. 茂. 樹.
(3) ヒ ス タ ミン受 容 体 作 用 薬 の マ ウ ス リ ンパ 球 抗. 体 産 生 及 び コ ラ ー ゲ ン 関 節 炎 に 対 す る影 響. 近畿大学医学部整形外科学教室 藤. 原. 茂. (指導:田 中. The. effects. in mice. spleen. of histamine cells. and. 清介. on mice. on IgG. collagen. production. induced. arthritis. Fujihara. of Orthopaedic. Kinki University. (Director. 教 授). receptors. Shigeki. Department. 樹. Surgery.. Sc hool of Medicine.. Osaka,. Japan. : Prof.. Seisuke. Tanaka). ABSTRACT. This. study. IgG production II. was. by spleen. collagen-induced. spleen. cells. carried. from. out to investigate cells and the effects. arthritis normal. the role. in mice.. DBA/1J. of histamine. of histaminergic. ConA-derived. receptors. in. agonists. on type. IgG production. in the. mice. was. dose-dependently. H1. and. H2. suppressed. by. histamine. Moreover,. both. of histaminergic. -. 1—. agonists. suppressed. ConA-.
(4) derived. IgG production. in the normal. production. in the spleen. but almost. no ConA-derived. Histamine. induced. cells with. CIA was. derived. production. weaker. agonist-induced. than. than that. agonists. suppressed. the titer. findings. spleen. II collagen. suggested. that. both H i and H2. activity. : histamine. cells.. benefical. with. in the spleen on ConA-. in the CIA spleen. On the other. hand,. in the CIA spleen Hi. cells was. and H 2 histaminergic. arthritis,. than. arthritic. the H2. histaminergic. index,. agonists. in the spleen. agonist.. and. arthritis,. These. had. cells and also on in. in CIA.. collagen-induced. the Hi -. in CIA mice.. effects. on in vitro IgG production. receptor,. mice,. cells.. suppression. cells.. Both. antibody. stronger. vivo disease. in the spleen. IgG. cells.. spleen. of onset. in normal. IgG production. on the IgG production. the incidence. that. on the IgG production. had. effects. Key words. spleen. suppression. in the normal. than. the histamine-induced. agonist. suppressive. higher. was observed. that in the normal. of the anti-type. The H i. than. suppression. stronger. CIA mice, spontaneous. of the spontaneous. in the normal. The H2 -agonist-induced cells was weaker. cells.In. cells was significantly. suppression. IgG production. spleen. type. II collagen.
(5) 緒. 言 免 疫 担 当 細 胞 で あ る リ ン パ 球 の 膜 表 面 に は,種. ら れ て お り,ヒ. ス タ ミ ン 受 容 体(ヒ. ス タ ミ ンH1お. ヒ ス タ ミ ン は リ ンパ 球 膜 表 面 の ヒ ス タ ミ ンH2受 MPの. 濃 度 を 上 昇 さ せ3,抗. 々の受 容体 が存 在 す る ことが知 よ びH2)も. そ の ひ と つ で あ る1.. 容 体 に 結 合 し2・6・7・8,細胞 内cA. 炎 症 作 用 を も た ら す と 考 え ら れ て お り4・5,ま た こ の 作. 用 と 関 連 し て 免 疫 グ ロ ブ リ ン産 生 の 抑 制 能 が あ る と 報 告 さ れ て い る9. コ ラ ー ゲ ン 関 節 炎(C工A)は,軟. 骨 に 多 く 含 ま れ るH型. コ ラ ー ゲ ンをFreund. の 完 全 あ る い は 不 完 全 ア ジ ュバ ン トに 混 じて ラ ッ ト10,マ ウ ス11,サ す る こ と に よ り誘 導 さ れ る 関 節 炎 で,そ 潤,パ. ン ヌ ス の 形 成,関. の 病 理 所 見 は,滑. 節 軟 骨 の 破 壊,関. め10・11・13,実 験 自 己 免 疫 性 関 節 炎 と して,ま. ル12な. 膜 の 増 殖,単. 節 強 直 を 認 め,RAに た,RAの. どに感 作 核球 の 浸. 類 似 して い る た. 実 験 モ デ ル と して 用 い ら れ. て い る14・15・16・17・18. 我 々 の 研 究 室 で はCIAマ 受 容 体 が 存 在 し,そ. ウス のinvitroの. 実 験 で,脾. リ ンパ 球 にH2ヒ. の 機 能 が 低 下 して い る こ と を 報 告 し22,自. お け る ヒ ス タ ミ ン受 容 体 の 関 与 の 可 能 性 が 示 唆 さ れ た.そ ま で の 研 究 を 一 歩 進 め て,正. 常 お よ びCIAマ. 作 用 薬 のCIAの. 発 病 率,関. 節 炎 の 程 度,丑. 己免 疫 性 関節炎 に. こ で 本 研 究 で は,こ. ウ ス 脾 リ ンパ 球 のIgG産. ヒ ス タ ミ ン 受 容 体 の 影 響 を 検 討 す る と と も に,invivo実. スタ ミン. れ. 生 に対 す る. 験 で ヒ ス タ ミン 受 容 体. 型 コ ラ ー ゲ ン抗 体 価 に 対 す る 効 果 を. 検 討 す る こ と に した.. 材 料 お よ び方 法 1.実. 験 動物. 成 和 実 験 動 物 研 究 所(鹿 購 入 し,恒. 児 島)よ. り15∼179の6週. 齢,雄DBA/IJマ. 温 恒 湿 の 飼 育 室 で プ ラ ス チ ッ ク ケ ー ジ 内 に3匹. 料 水 に は 水 道 水 を 用 い,飼. 料 に は マ ウ ス 用 固 型 飼 料(日. 自 由 に 摂 取 さ せ た.. 一3一. か ら4匹. 本 ク レア,大. ウスを 飼 育 し た.飲 阪)を. 用 い,.
(6) 2.CIA関. 節 炎 の 作 製. ウ シ 皿 型 コ ラ ー ゲ ン(Cosmo-Bio,Japan)を2㎎!侃 溶解. し,4℃. で 一 夜 撹 伴,同. Detroit,Mich.)と. 酸 に. 量 の 不 完 全 型 ア ジ ュ バ ン ト(DifcoLaboratories.. 混 合 し た.こ. 25μ9)を,8週. の 割 合 で0。1N酢. の エ マ ル ジ ョ ン250μ1(含. 齢 のDBA/Jマ. ウ シ 皿 型 コ ラーゲ ン. ウ ス 尾 根 部 皮 内 に 注 射 し,3週. 後 に 同 部 に追. 加 感 作 し た.. 3.1㎜. ㎝oglobulinG(IgG)産. 3.1脾. リ ンパ 球 の 分 離. CIA関. 節 炎 マ ウ ス は1次. Boyum19の. 生 系1こ 対 す る,ヒ. 感 作 後29日. BA/1Jマ. ウ ス よ り 同 様 に脾. よ る脾. リ ンパ 球 のlgG産. (生 化 学 工 業,東 し た.な. 用 い7日 京)を お,こ. St,Louis,Mo)及. 有R で24穴. 間 培 養 し た.マ. 使 用 し た.培. プ レ ー ト(Fa1-. イ ト ジ ェ ン と し てConA5μg/π`. 養 終 了 後 上 清 中 のIgG量. を 次 の 項 の 要 領 に. の 系 にhistaminedihydrochloride(SigmachemicalCo, びH、. 作 用 薬 と して2-pyridyletylamine(SmithKlin&. FrenchLaboratories,U.K.),H2作 FrenchLaboratories,U.K.)を 3.31gG測. 生. を1%fetalcalfserum(FCS)含. 養 液(GIBCO,GrandIsland,NY)中. con,Oxnard,CA)を. 週 齢 の 正 常D. リ ン パ 球 を 分 離 し た.. し た 脾 リ ン パ 球2×106個/侃. PMI1640培. 96穴. 脾 臓 を 採 取 し,. 用 い て 比 重 遠 沈 法 に よ り リ ン パ 球 を 分 離 し た.同. 3.2ConcanavalinA(ConA)に. て 測 定. 症 時)に. 方 法 に 従 っ てFicoll-Paque(PharmaciaFineChemicals,Pisca-. taway,NJ)を. 採 取. 目(CIA発. ス タ ミン 受 容 体 の 役 割. 用 薬 と してdimaprit(SmithKlin& 添 加 し 影 響 を 検 討 し た.. 定 マ イ ク ロ タ イ タ ー プ レ ー ト(Coster,Cambrige,MA)にcoatingbuffer. (Na2CO31.5g,NaHCO32.93g,NaN30.2g/L和 を 用 い て,1,000倍. 光 純 薬 株 式 会 社,大. に 希 釈 し た 抗 マ ウ スIg-G抗. 一4一. 体(TAGO,Burlingame,CA). 阪).
(7) を 各well100μ1ず. つ 分 注 し,4℃. で 一 夜 コ ー テ ィ ン グ した 。 こ れ ら の プ レー ト. をPBS含0.05%Tween20(Serva,Heidelberg・NY)(PBS-Tween)で 5回. 洗 浄 後,1%bovineserumalbumin(BSA:SigmaChemicalCo。St・. Louis,MO.)を. 各we11に100μ1ず. つ 分 注. し,室. 温 で2時. 間 放 置 し,プ. ラ ス チ ッ. ク デ ィ ッ シ ュ 表 面 の 残 存 し て い る 非 特 異 的 蛋 白 結 合 を ブ ロ ッ ク し た.PBS-Tween で5回. 洗 浄 し た 後,検. 応 さ せ た.こ. の 際,標. 体100μ1をdiplicateで. 各wellに. 分 注 し,4℃. 準 マ ウ スIgG(TAGO・Burlingame,CA)も. に 加 え た.PBS-Tweenで8回. 洗 浄 後,1,000倍. で 一 夜 反 同 プ レ ー ト. 希 釈. し たalkalinephosphatase. conjugatedgoatanti-mouseIgG(TAGO,Burlingame,CA)を100μ1 各wellに. 入 れ,室. ス トALP-A基 37℃. で30分. 東 京)を. 温 で2時 質 液(三. 間 反 応 さ せ た.PBS-Tweenで5回 光 純 薬 株 式 会 社,東. 反 応 さ せ,次. 各we11に100μ1ず. wel1の. 各we11に100β1ず. に サ ン テ ス トALP-A発 つ 分 注 し,発. T-Labinstruments,Austria)を. 京)を. 洗 浄 後,サ. 色 液(三. ン テ. つ 分 注 し,. 光 純 薬 株 式 会 社,. 色 さ せ た20・21.ELISAreader(SL. 用 い て,492nm(緩. 衝 波 長595nm)で. 各. 吸 光 度 を 測 定 し た.. 4.CIAに. 対 す る ヒ ス タ ミ ン受 容 体 作 用 薬 の 効 果. 4.1投. 与法. 初 回 感 作 直 後 よ り ヒ ス タ ミ ン受 容 体 作 用 薬 で あ る2-pyridylethylamine(Hl Agonist),dimaprit(H2Agonist)を を 行 っ た.な し た.関. お,こ. 毎 週2回0.01㎎/a乙. の 投 与 量 はinvitroで. 節 炎 に 対 す る 効 果 は 発 症 率,関. は,ほ 節 点 数,抗. に 調 節 し腹 腔 内 投 与. ぼ104M/π. 乙に 相 当 す る 量 と. 皿 型 コ ラ ー ゲ ン抗 体 価 を 用 い. た. 4.2関. 節 点数. 四 肢 関 節 の 腫 脹,発 に よ っ て 評 価 し た.各. 赤,強. 直 を 週 に2,3回. マ ウ ス の 関 節 点 数(0:発. 一5一. 観 察 し た,関. 節 炎 の程 度 を 関 節 点 数. 症 な し1:関. 節 の 腫 脹,発. 赤.
(8) 2:2関. 節 以 上 の 腫 脹 ・ 発 赤3:著. 明 な 腫 脹 あ る い は 強 直)を. 合 計 し,匹. 数 で除. し た 平 均 関 節 点 数 を 算 出 し た. 43皿. 型 コ ラ ー ゲ ン抗 体 価. 毛 細 管 を 用 い て,感 56℃. で30分. した 。H型. 目 ま で 後 眼 窩 静 脈 よ り 採 血 し,各. イ ン キ ュ ベ ー ト し て 非 働 化 し た 後,使. コ ラ ー ゲ ン 抗 体 価 はELISA法. タ ー プ レー トに,ウ 入 れ4℃. 作 後 毎 週12週. 用 す る ま で 一80℃. を 用 い て 測 定 した.96穴. シ 皿 型 コ ラ ー ゲ ン10μ9/説(PBS中)を. で 一 夜 コ ー テ ィ ン グ し た.こ. 浄 した 後,1%BSAで4℃,1時. で保存. マ イク ロタ イ. 各we11100μ1ず. 洗. 間 反 応 させ プ ラ スチ ックデ ィッ シ ュ 表面 の残 存 し. BS-Tween-1%BSAで. 洗 浄 した 後,P. 希 釈 し た マ ウ ス の 血 清 をduplicateで100μ1つ. 入 れ,4℃. つ. れ ら の プ レ ー トをPBS-Tweenで3回. て い る 非 特 異 的 蛋 白 結 合 を ブ ロ ッ ク し た 。PBS-Tweenで3回. wellに. 血清 を. で 一 夜 反 応 さ せ た.PBS-Tween3回. 洗 浄 後,1,000倍. つ各 希釈. したperoxidaseconjugatedgoatanti-mouseIgG(TAGO,Burlingame, CA)を100μ1各wellに 回 洗 浄 後,pH5.0の. 入 れ,室. 温 で4時. 間 反 応 さ せ た,PBS-Tweenで3. ク エ ン酸 燐 酸 緩 衝 液100配. gmaChemicalCo,St・Louis,MO)40祝 40μ1加 て492nm(緩. 5.統. にorthophenylenediamine(Si 望を 溶 解 し,使 用 直 前 に30%H202を. え た 溶 液 で 発 色 さ せ た.室 衝 波 長595nm)で. 温 で1時. 各wellの. 間 反 応 後,ELISAreaderを 吸 光 度 を 測 定 し た.. 計学 的検 討. 有 意 差 の 検 定 に は,t一. 検 定,カ. イ2乗. 一6一. 検 定 を 用 い た.. 用 い.
(9) 結. 果 1.正. 常 マ ウ ス 及 びCIAマ. ウ ス 脾 リ ンパ 球 に お け るIgG産. 生 能 に 対 す る ヒス. タ ミ ン受 容 体 の 影 響 1.1正. 常 マ ウス. ConA刺. 激 に よ る 脾 リ ンパ 球 のIgG産. に よ り 約2倍. のIgG産. 生 能 を 検 討 し た(Table1).ConAの. 生 が 認 め ら れ た.こ. る こ と に よ り 濃 度 依 存 性 に 抑 制 さ れ た.な. のIgG産. 添加. 生 能 は ヒス タ ミ ンを 添 加 す. お,%sUpPressionを. 以 下 の式 で 求 め. た.. 薬 剤添加 時 のIgG一. 非 刺 激 時 のIgG. %supPression;1-×100 ConA刺. 次 に,ヒ dimapritと. Talble1. 激 時 のIgG一. 非 刺 激 時 のIgG. ス タ ミ ン 受 容 体 作 用 薬 の 影 響 を 検 討 す る と ・2-pyridylethylamine・ も に 濃 度 依 存 性 にIgG産. 生 を 抑 制 し,こ. れ はdimapritで. よ り強 く. EffectsofhistamineonConA-derivedIgGproductionin spleencellsfromnormalDBA/1J. IgG(ng/mlculture) Exp.1. 10.0. None. 23.6. +ConA -6 +ConA+Histamine10M -5 十ConA十HistaminelO. M. +ConA+Histamine104M. 11.8 22.4. 19.0(34). 22.0(4). 16.0(56>. 17.0(51). 13.4(75). 14、4(81>. Resultsareexpressedasmeanofduplicate. PercentsupPressionisshowninparentheses.. 一7一. Exp.2.
(10) Table2EffectsofhistaminergicagonistsonConA-derivedIgG productioninspleencellsfromnormalDBA/1Jmice. %suppression Exp.1. Exp.2. Exp.3. Dimap,lt10-6M. 60. 56. 54. Di㎜prit1σ5M. 66. 61. 61. Dimap,it10-4M. 79. 76. 76. 2-pyridylethyla佃ne10-6M. 13. 13. 13. 2-PY・}dylethyl、mine10-5M. 14. 16. 19. 2-pyridyIethylamlr袷10-4M. 16. 18. 21. Resultsareexpressedasmeanofduplicate.. 認 め ら れ た(Table2). 以 上 の こ と よ り 正 常 マ ウ ス 脾 リ ン パ 球 のConA刺 H1,H2受. 生 に 対 して,. 容 体 と も に 抑 制 に 働 く こ と が 示 さ れ た.. 1.2CIAマ CIAマ. 激 に よ るIgG産. ウス ウ ス で は,ConA非. 産 生 は 充 進 し た が,ConA刺. 刺 激 で 正 常 マ ウ ス に 比 し有 意 に 脾 リ ンパ 球 のIgG 激 で はIgG産. 生 充 進 は ほ と ん ど 認 め られ な か った. (Table3). 次 に,CIAマ ConA非. ウ ス 脾 リ ンパ 球 のIgG産. 生 に対 す る ヒス タ ミン 受 容 体 の 影 響 は. 刺 激 時 のspontaneousreleaseで. 濃 度 依 存 性 にIgG産 った(Table4).な. 検 討 し た と こ ろ,ヒ ス タ ミ ン 添 加 で は. 生 の 抑 制 を 認 め た が,正 お,こ. の 際 の%suppressionは. 一8一. 常 マ ウス に 比 べ る とその 程 度 は 弱 か 以 下 の 式 で 計 算 した..
(11) rable3. ConA-derivedIgGproductioninspleencellsfrom normalandCIAmice. 1gGproduction. Normal(N=6). CIA(N=6). e n O N. 10.7±12.2. 13.9土1.61→. ム︹ n O (し 十. 22.6士0.92. 15.7±1.53緕. ←. Resultsareexpressedasmean±SD. 芸P<0 罧P<0. Table4. .05ascomparedwithnorma1 .Olascomparedwithnorma1. EffectsofhistamineonspontaneousIgGproductionin spleencellsfromCIAmice. %SupPression. M. 喝. Histamine10. M. 4. Histamine10. M M. 巧. Histamine10. Exp.1. Exp.2. 10. 7. 13. 9. 14. 15. Resultsareexpressedasmeanofduplicate..
(12) Table5EffectsofhistaminergicagonistsonspontaneousIgG productioninspleencellsfromCIAmice. %suppression Exp.1. Exp.2. Exp.3. 49. 48. 35. Di㎜P,it10-5M. 53. 51. 65. D脚ltr4紡. 66. 2-py・idylethyl、mi・e10-6M. 53. 51. 36. 2-py・idylethy1、. 56. 61. 47. 56. 61. 51. 一6Di maprit10M. 繭10-5紹. 2-pyridylethylamlne10-4M. 70. Resultsareexpressedasmeanofduplicate.. supPression=1-×100. 薬 剤 添 加 時 のIgG% 非 刺 激 時 のIgG. 次 に,各. 受 容 体 作 用 薬 の 効 果 を み る と,2-pyridylethylamine,dimapritと. も に 濃 度 依 存 性 にIgG産. 2・CIAマ H・ ・H2受. 生 抑 制 作 用 を 認 め た(Table5).. ウ ス に 対 す る ヒ ス タ ミ ン受 容 体 作 用 薬 の 腹 腔 内 投 与 の 効 果 容 体 作 用 薬10-4Mで50%以. に 合 わ せ て 各 作 用 薬0.01㎎. 上 のIgG抑. の 全 身 投 与 のCIAに. 一10一. 制 能 を 示 し た の で ,こ の 量. 対 す る 効 果 を 検 討 し た..
(13) Table6TheincidenceatonsetofCIAbyadministrationwith histaminergicagonists. ir℃idence. None. 10/10. Dimaprit. 4/7. 2-pyridylethylamine. 5/10. lncidenceisexpressedasthenumberat onset!thetotalnumber.. 2.1発. 病. 率. 皿 型 コ ラ ー一ゲ ン で 感 作 し た マ ウ ス は 、 初 回 感 作 後26日 日)で. か ら32日. 全 例 関 節 炎 の 発 症 を み た が,2-pyridylethylamine投. prit投. 与 群 で は57%と,と. 2.2関. 目(平. 均29. 与 群50%,dima-. も に 発 症 率 は 低 下 し た(Table6).. 節炎 の程度. 関 節 炎 の 程 度 を 関 節 点 数 に よ っ て 評 価 し た 。 感 作 の み の マ ウ ス で は,4週 で 著 明 に 増 強 し(関 10週. 節 点 数4点),7週. 目 に は そ の ほ と ん ど が 変 形,強. 群,dimaprit投. 目 で ほ ぼ 横 ば い に な り(関. 目ま. 節 点 数6点),. 直 に 至 っ た.2-pyridylethylamine投. 与. 与 群 で は と も に 関 節 点 数 は 感 作 の み の マ ウ ス に 比 し低 値 を と り,. こ の こ と は2-pyridylethylamineに. お い て 強 く認 め ら れ た.(Fig.1). 一11一.
(14) weeks. Fig-1. vlicuiseb. after. 111aluillitab. rgic agonists. first. - A --111u.w.A. uy. Ul 111.71 a111111G~. 0.01 mg of dimaprit. the time of first immunization immunization. immunization. 2 times. a week. intraperitoneally. to 12 weeks. after. from first.
(15) weeks. Fig-2. 5 after. first. 10 immunization. Changes in titer of anti-type II collagen administration of histaminergic agonists Results are expressed as mean ± SD. * : p < 0 .05 as compared with control. ** : p < 0 .01 as compared with control.. — 13 —. antibody. by.
(16) 2.3皿. 型 コ ラ ー ゲ ン抗 体 価. 感 作 の み の マ ウ ス で は,抗 週 目 に ピ ー ク に 達 し た 後,徐. 体 価 は 初 回 感 作2週. 々 に 減 少 した.2-pyridylethylamine投. 抗 体 価 は 同 様 に 上 昇 す る も の の,5週 し,抗. 目 か ら 急 激 に 増 加 し,5か. か ら9週. に か け て,感. ら7. 与群では 作 のみの マ ウス に比. 体 価 の 上 昇 は 有 意 に 少 な か っ た(Fig・2).. 一 方 ,dimaprit投. 与 群 で は,3週,4週. は 低 値 を と っ た が,そ. で 感 作 の み の マ ウ ス に 比 し有 意 に抗 体 価. の 後 は 低 値 を と る 傾 向 を 示 す もの の 有 意 差 は み られ な か っ. た.. 考. 察 ヒ ス タ ミ ン は 抗 原 に よ っ て 引 き 起 こ さ れ る リ ンパ 球 の 増 殖23,T細. 胞 崩 解,IL2お. よ び イ ンタ ー フ ェ ロ ン7の 産 生 を 抑 制 し24・25・26,ナ チ ュ ラル キ ラ ー. 細 胞 を 活 性 化 す る と 報 告 さ れ て い る.さ ヒス タ ミ ンH2受. ら に,こ. 激 に よ るIgG産. 生 に 対 し て は,ヒ. 回 の 研 究 で は, ス タ ミン受 容 体 は. 容 体 両 者 を 介 し て 抑 制 に 働 く こ と が 明 ら か と な った.ま. た ヒ ス タ ミ ン受 容 体 作 用 薬 に よ る 検 討 で は,そ く,ヒ. れ ら の ヒ ス タ ミンの 抑 制 効 果 は. 容 体 の 活 性 化 に よ る も の で あ る と さ れ て い る.今. マ ウ ス 脾 リ ンパ 球 のConA刺 H1,H2,受. 胞 に よ る細. ス タ ミ ン に よ るIgG産. 生 抑 制 はH2受. の 効 果 はH2受. た,今. 回用 い. 容 体 作 用薬 の方 が 強. 容 体 を 介す る抑 制 の方 が強 い と 考 え ら. れ た. 一 方 ,先. に 我 々 の 教 室 で 行 っ た 研 究 で は,DBA/IJマ. 及 び 骨 髄 細 胞 に ヒス タ ミンH2受 る こ と を 明 ら か に し た27,今 IgG産 い た.こ. 回 の,ヒ. 生 抑 制 に 関 して も,H2受 れ に 対 して,H1受. て 充 進 して お り,CIAに. 容 体 が 存 在 し,CIAで. ウス の 末 梢 血 リン パ 球 は そ の 機 能 が 低 下 して い. ス タ ミ ン 受 容 体 を 介 す るCIA脾. リ ンパ 球 の. 容 体 作 用 薬 の 作 用 は 正 常 マ ウ ス に 比 べ 減 弱 して. 容 体 作 用 薬 のIgG産. 生 抑制 効 果 は正常マ ウス に比 べ. お い て はH、 受 容 体 機 能 の 充 進 が 存 在 して い る こ と が 示. 唆 さ れ た.. 一14一.
(17) ま た,我 ンR2受. 々 の 教 室 の 研 究 に よ り,皿. 型 コ ラ ーゲ ン に 特 異 性 を 持 つ こ の ヒス タ ミ. 容 体 保 有 リ ン パ 球 にCIAに. りCIA発. 症 が 抑 制 さ れ,ヒ. ま た,今. 回 の 研 究 で も,CIA脾. に 働 い た こ と か ら,こ. 対 す る 抑 制 効 果 が あ る こ と 飽,骨. ス タ ミ ンH2受. 容 体 機 能 が 回 復 す る こ と27が. リ ン パ 球 に 対 しH・,H2作. け るH2受 troで. 用 薬 がIgG産. 用 薬 と も に 発 症 率,関. ラ ー ゲ ン 抗 体 価 の 面 で 治 療 効 果 が 認 め ら れ た.関 用 薬 に,よ. 示 さ れ た. 生 抑制. れ ら の 全 身 投 与 で の 関 節 炎 に 対 す る 効 果 が 期 待 さ れ た.そ. こ で こ の こ と を 検 討 し た と こ ろ,H、,H2作. はH1作. 髄 移植 によ. 節 点 数,皿. り 強 い 抑 制 効 果 が 認 め ら れ,こ. 節 点 数,皿 型 コ. 型 コ ラ ー ゲ ン抗 体 価. の 違 い は 先 に 述 べ たCIAに. お. 容 体 の 機 能 低 下 とH、 受 容 体 の 機 能 充 進 に よ る も の と 考 え られ,invi-. のIgG産. Hl,H2受. 生 抑 制 の 結 果 と も 一一致 し て い た.以. 容 体 両 者 を 介 し てIgG産. な り,CIAに. 上 の こ と か ら,ヒ. ス タ ミ ンは. 生 系 に 対 す る 抑 制 効 果 を 持 つ こ とが 明 ら か と. 対 し て は 両 作 用 薬 と も に 抗 体 産 生 抑 制 を 一 つ の 機 序 と して 関 節 炎 抑. 制 作 用 を 持 つ こ と が 明 ら か と な っ た.. 謝. 辞 稿 を 終 え る に あ た り,御 指 導,御. る謝 意 を 捧 げ ま す.ま た宗 円. 検 閲 を い ただ いた 恩 師 田中清 介 教 授 に深 甚 な. た,本 研 究 を 遂 行 す る に あ た り御 指 導,御. 助 言 を賜 り ま し. 聡 講 師 に 心 か ら感 謝 致 し ま す.. 本 論 文 の 要 旨 は 第34回. 日本 リ ウ マ チ 学 会(平. 整形 外 科 学 会 基 礎 学 術 集 会(平 成3年8月,京. 成2年5月,大. 都)に. 阪)第6回. お い て 発 表 した.. 日本.
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