IRUCAA@TDC : 華麗なる加齢のために : ホルモン補充療法によって閉経後女性のQOL は向上する

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Posted at the Institutional Resources for Unique Collection and Academic Archives at Tokyo Dental College,

Available from http://ir.tdc.ac.jp/

Title

華麗なる加齢のために : ホルモン補充療法によって閉経

後女性のQOL は向上する

Author(s)

髙松, 潔; 小川, 真里子

Journal

歯科学報, 113(3): 223-232

URL

http://hdl.handle.net/10130/3103

Right

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１．はじめに−女性の心身はエストロゲンに

よって護られている

日本人女性の平均寿命は基本的に右肩上がりであ

る。昨年は東日本大震災の影響などがあったため，

少し短縮して８５．

９０歳となり，世界一の座を香港に

譲ったものの，それまでの日本人女性は２６年間も世

界一の長寿を誇っていた。歴史的に見ても女性の平

均寿命はここ１５０年間でほぼ２倍に伸びている（図

１）

１，２）

。２００９年に Lancet 誌に掲載された推計では，

先進国で最近誕生した新生児の半数は１００歳まで生

きるという

３）

_{。この推計によれば２００７年に日本で生}

まれた児の平均寿命は１０７歳であり，さらに延びる

と予想されている。確かに平均寿命が延びることは

たいへんすばらしいことであるが，図２

４）

に示すよ

うに１９８９年から２００４年にかけての６５歳時点での平均

余命の延びは３．

３３年なのに対して，同期間の無障害

平均余命，いわゆる健康寿命は２．

１４年の延びにしか

過ぎず，しかも決して右肩上がりではない。この結

果，何らかの障害を持って生きる期間は１９８９年の

６．

４６年に比べて，逆に２００４年には７．

６５年と長くなっ

ており，一生を終える理想の形と考えられることも

ある「ぴんぴんコロリ」，いわゆる「ぴんコロ」と

は決していかなくなってきているのが現在の状況で

ある。

女性の一生は，幼女期，少女期，思春期，性成熟

期（生殖期），更年期，老年期というステージに分け

られることは周知であるが，これを区切るものは初

経・閉経であり，月経の有無，つまり排卵の有無が

大きなポイントとなる。これは同時にエストロゲン

分泌とパラレルであり，図３に示すように思春期で

は初経に少し先立ってエストロゲンが分泌されるよ

うになり，閉経に伴いエストロゲンレベルは低下す

る。

エストロゲンには直接作用もあるとは言われてい

るが，主たる作用は受容体を介して発現する。エス

トロゲン受容体は

α と β の２種類があるが，どち

らが dominant かを別とすれば生殖器以外にもほぼ

全身に分布しており，歯科領域でも骨はもちろんの

こと，唾液腺などにも存在が知られている

５）

。エス

トロゲンが女性の心身を護っていると言われるゆえ

んである。

２．閉経に伴うエストロゲンの消退と心身の変化

加齢に伴い，排卵・月経を維持しているメカニズ

ムの恒常性は変化し，機能は低下してくる。その中

心にあるのは卵巣であると考えられており，皮質の

萎縮，卵胞数の減少，顆粒膜細胞の機能低下，血管

の動脈硬化，間質細胞の萎縮・繊維化などが生じ，

重量も３０歳代に平均１５ｇであったものが５０歳代には

５ｇにまで減少する。卵巣機能の低下の主体はこの

うちでも特に卵胞数の減少によるとされており，加

華麗なる加齢のために

―ホルモン補充療法によって閉経後女性の QOL は向上する―

髙松潔

小川真里子

キーワード：閉経，エストロゲン，ホルモン補充療法（HRT）東京歯科大学市川総合病院産婦人科（２０１２年１２月２５日受付）（２０１３年１月１７日受理）別刷請求先：〒２７２‐８５１３千葉県市川市菅野５−１１−１３東京歯科大学市川総合病院産婦人科髙松潔

Kiyoshi TAKAMATSU,Mariko OGAWA: Benefits and Risks

of Hormone Replacement Therapy for Lively and Suc-cessful Aging（Department of Obstetrics and Gynecology, Tokyo Dental College Ichikawa General Hospital）

２２３

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齢に伴い減少する卵胞数は２０∼３０歳代のペースを維

持すれば約８０歳まで保たれると考えられるが，卵胞

の残存が約２５，

０００個，年齢的には３７∼３８歳を過ぎた

頃から予測される速度を超えて急速に減少し，５０歳

ではほぼ消失する

６）

。これに伴い，月経の完全閉止

が生じ，これを閉経という。

日本人における閉経年齢の中央値は５０．

５４歳，

１０パーセンタイル値４５．

３４歳，９０パーセンタイル値

５６．

３４歳と報告されているため

７）

，平均寿命から勘案

すると，現代の日本人女性は人生の三分の一以上を

閉経後として暮らすことになると言える。

閉経に伴うエストロゲンレベルの低下はエストロ

ゲン受容体を持つ身体各所における変化を生じさせ

る。図４

８）

_{に各種症状・疾患をまとめるが，中でも}

更年期障害，脂質異常症，骨粗鬆症の３つが良く知

られており，かつ重要である。更年期障害とは更年

期，つまり閉経の前後５年の１０年間に現れる多種多

様の症状の中で，器質的変化に起因しない症状を更

年期症状と呼び，これらの症状の中で日常生活に支

障を来たす病態を更年期障害と定義するとされてい

るとおり，多彩な愁訴が含まれてくる。図５

９）

にそ

図１女性の平均寿命と閉経年齢の推移（文献１を改変した文献２の図から作成）図２日本人女性における６５歳時点での平均余命と無障害平均余命（文献４より作成）図３エストロゲン分泌の加齢による変化図４エストロゲン欠乏に伴い出現する主な疾患・病態（文献８より引用）髙松，他：華麗なる加齢のために２２４ ― ２ ―

(4)

の愁訴を頻度順に示す。欧米では，hot flash と呼

ばれるのぼせやほてり・発汗・抑うつ・不眠などが

従来多いとされているが，更年期障害における症状

発現の頻度は，時代，人種，地域，宗教などの背景

因子によっても変化することが知られている。わが

国における特徴は hot flash や発汗などに比較して，

易疲労感，肩こりが多いことが挙げられている

１０）

。

加えて，最近では身体的な症状と同様に精神的な症

状も上位に位置している

１１）

。また，障害とまではい

かなくても，更年期以降は肌の変化

１２）

や筋力や視力，

免疫能などの低下も引き起こすと報告されている。

また，女性の場合，脂質プロファイルが閉経を境と

して悪化することは周知であり

１３）

，骨量も図６

１４）

に

示すとおり，閉経後５∼１０年間で急速に低下し，そ

の後，男性同様に加齢に伴った減少となる。これ

ら，更年期障害，脂質異常症，骨粗鬆症は QOL の

低下のみならず，脂質異常症であれば虚血性心疾患

や脳血管障害を介して死に至ることはよく知られて

おり，また，骨粗鬆症による骨折で寝たきりになれ

ば三分の一が１年以内に死亡するとも言われてい

る。従って，閉経したら，まずチェックが必要な三

大病態・疾患と考えられている。

もちろん口腔領域にもエストロゲンの消退は大き

な影響を及ぼす（表１）。椎体や大腿骨頸部同様，顎

骨の骨量も減少する。また，唾液の分泌は閉経前後

で有意に低下することが知られており

１５）

，口腔関連

の愁訴も報告により２０∼９０％，平均すると全体の三

分の二が症状を有する

１６）

_{。例えば Wardrop らの報}

告では閉経前は６％であった有症率が，閉経後には

４３％になり，頻度の高い順に dry mouth，潰瘍，

burning mouth，味覚の変化であったという

１７）

。図

７に示すように，これらが相互に関連してスパイラ

ルとなり，歯牙の喪失につながる。これらの変化は

歯科治療にも影響を及ぼすことが知られており，上

顎におけるインプラントの失敗率の比較では，男性

においては５０歳未満で６．

３％，５０歳以上では７．

６％

図５更年期外来初診時における愁訴（白抜きは身体的な症状，黒塗りは精神的な症状を示す）（文献９より作成）図６閉経後期間に伴う第２−第４腰椎骨密度の変化（文献１４より引用）歯科学報 Vol．１１３，No．３（２０１３）２２５ ― ３ ―

(5)

と軽度の上昇であったのに対し，閉経後女性では

１３．

６％と閉経前の６．

３％と比較して有意に上昇して

いたという報告もある（図８）

１８）

。

婦人科医はいわゆる更年期年齢の女性への対応に

際して，年齢よりも閉経の有無を重視する。まさ

に，閉経は女性における人生のターニングポイント

であり，診療科にかかわらず一つのチェックポイン

トとして認識すべきであると考えられる。

３．閉経に伴う心身の変化への対応方法

−ホルモン補充療法

１）ホルモン補充療法とは？

ではこのような閉経に伴う心身の変化に対応する

にはどのような方法があるのだろうか？更年期障

害，脂質異常症，骨粗鬆症それぞれに対しては，漢

方薬，スタチン製剤，ビスフォスフォネート製剤な

どの薬剤があるが，コップの水がなくなったら，水

を注ぐわけで，閉経に伴うエストロゲン消退による

諸症状・疾患に対する一番単純かつ理に適った方法

は低下したエストロゲンを補うことである。これ

がホルモン補充療法（Hormone Replacement

Ther-apy；HRT）であり，「エストロゲン欠乏に伴う諸症

状や疾患の予防や治療を目的に考案された療法で，

エストロゲン製剤を投与する治療の総称」と定義さ

れている

１９）

_。

HRT は，１８９０年にパリの神経・生理学者

Brown-Sequard が豚の卵巣エキスを知人の助産婦に注射し

たところ，女性らしくなったことを嚆矢とするとさ

れており，約１２０年の歴史を持つ。利用しやすい形

のエストロゲン製剤として初めて市販され，現在も

なお使われている結合型エストロゲン（CEE）経口

剤が米国で発売されたのは１９４２年であるが，欧米で

HRT がブームとなったのは，１９６６年にニューヨー

クの婦人科医 Wilson が刊行した「Feminine

For-ever」に「HRT により，すべての女性は一生涯，

安全に女性らしい人生を送ることができる」と記載

されたことがきっかけであるとされている。日本に

おいて CEE 経口剤が発売されたのは１９６４年であ

り，１９６７年には既に「Feminine Forever」は「永

遠の女性」という素晴らしいタイトルで邦訳されて

いるが，普及が進んだのは１９９０年代前半に各地にい

わゆる更年期外来が設置されはじめた頃からであ

る。近年，「補充（replacement）」という言葉が正

確ではないことから，欧米では Hormone Therapy

（HT）と表記されたり，甲状腺ホルモンなど他のホ

表１エストロゲン低下が口腔に及ぼす影響細菌叢の変化・嫌気性菌の増加 ・P. Intermedia の増加 血管の変化・歯肉毛細血管の拡張，透過性亢進細胞の変化・内皮細胞の刺激・角化の減少・間質合成の変化・コラーゲン産生の抑制・葉酸代謝の増加免疫応答の変化・好中球の走化性，貪食作用の低下・抗体応答の低下・Ｔ細胞応答性の低下・マクロファージのプロスタグランジン合成の促進・肥満細胞破壊によるヒスタミン，蛋白溶解酵素の放出図７エストロゲン低下による歯の喪失の機序図８ホルモン環境とインプラント失敗率（文献１８より作成）髙松，他：華麗なる加齢のために２２６ ― ４ ―

(6)

ルモン投与と区別するために Menopausal Hormone

Therapy（MHT）と表記されたりもするが，日本に

おいてはホルモン補充療法や HRT が一般的であり，

現在もこちらが使用されている。

実臨床では，エストロゲンは経口剤としては錠

剤，経皮剤としては貼付剤やゲル剤として投与され

る。腟乾燥感や性交痛などの腟症状に限っては経腟

剤として腟座薬も利用可能である。さらに欧米では

デポ剤やスプレー剤，腟クリームなども使用されて

いる。子宮を摘出した女性の場合にはエストロゲン

単独療法（ET）でよいが，エストロゲン単独投与で

は子宮内膜の腺管および間質の過剰増殖および過形

成，つまり子宮内膜増殖症，さらには子宮内膜癌を

引き起こすこととなるため，有子宮者においてはエ

ストロゲンに黄体ホルモンの併用が必須であり，エ

ストロゲン＋黄体ホルモン併用療法（EPT）と呼ば

れる。

２）ホルモン補充療法の効果

HRT は表２に示すように

２０）

，多くの効果を有す

ることが知られている。

⒜ 更年期障害・脂質異常症・骨粗鬆症に対する効果

閉経後に注意すべき三大病態・疾患である更年期

障害，脂質異常症，骨粗鬆症に HRT が有効である

ことには言を待たない。

更年期障害には HRT が最も効果があると考えら

れており，汎用されてきた

２１）

_{。更年期障害に対す}

る総合的効果は我々の検討では図９に示すとおり

７８．

０％

２２）

，多くの報告が約８０％となっている。特に

のぼせ・ほてりといった，いわゆるホットフラッ

シュや発汗などの血管運動神経障害様症状に対して

効果が高く，プラセボに比べ１週間の発現回数で

７５％減少し，症状の強さは１／１０程度となることがメ

タアナリシスの結果として報告されている

２３）

。前述

のとおり，日本人においては精神的症状が多いこと

が知られているが，近年，頻度が高い更年期におけ

る抑うつ気分や抑うつ症状にも HRT は有意な改善

効果を持つことが示されている

２４）

。通常，HRT 開

始後，ホットフラッシュで２∼４週間，精神的症状

に対しても約１∼３ヵ月で症状の改善をみることが

多いといわれている。萎縮性腟炎や性交痛について

も有効であり

２５）

，セックスレスの頻度が減るとも報

告されている

２６）

。

また，HRT は脂質プロファイルを改善，つまり

LDL−コレステロールやリポ蛋白⒜を低下させ，

一方，HDL−コレステロールを上昇させる

２７）

。骨に

対しても，HRT は椎体骨，非椎体骨ともに骨量を増

加させることがメタアナリシスで示されており

２８）

，

日本人の検討でも１年間の HRT 施行でプラセボに

比較して約６％の骨量増加が報告されている

２９）

。

⒝ 上記以外の効果

HRT には上記以外のあまり知られていない効能

も数多くある

３０）

。歳を取ると熟睡感が少なくなり，

これはいわゆる睡眠薬では改善が難しいが，HRT

は夜間覚醒や再入眠困難といった症状を改善し

３１）

，

睡眠の質を上げることが知られている

３２）

。目につい

ては，眼圧を下げることによる白内障に対する効果

や涙液中の酵素活性の上昇を介して目を護る作用が

あることが報告されている

３３，３４）

_{。また，聴力低下を}

防いだり

３５）

，鼻閉など鼻腔の不快な症状を改善する

表２更年期女性における以下の状態における HRT の有用性（文献２０より引用）血管運動神経症状Ａ＋更年期の抑うつ症状Ａそれ以外の更年期症状Ｂアルツハイマー病の予防Ｂ尿失禁の治療Ｃ萎縮性腟炎・性交痛の治療Ａ＋骨粗鬆症予防Ａ＋骨粗鬆症治療Ａ＋脂質異常症の治療Ａ動脈硬化症の予防Ｂ皮膚萎縮の予防Ａ口腔の不快症状ＢＡ＋_{：有用性がきわめて高い} Ａ：有用性が高いＢ：有用性があるＣ：有用性の根拠に乏しいＤ：有用ではない図９更年期障害に対する HRT の総合的効果（文献２２より引用）歯科学報 Vol．１１３，No．３（２０１３）２２７ ― ５ ―

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可能性も示唆されている

３６）

。同様に皮膚ではコラー

ゲン量を保って皺の出現を遅らせたり

３７，３８）

，弾力性

を保ったりする効果を有し

３９）

，髪の毛のボリューム

をアップする効果もあると言われている。さらに，

大腿部の筋肉の増強，垂直飛びや速歩で代表される

体力の向上にも効果があるという

４０）

。その他，イン

スリン感受性の改善により生活習慣病である２型糖

尿病への進展リスクを低減させること

４１）

，メタボ

リック症候群

４２）

や痛風

４３）

のリスクを低下させること

も知られている。加えて，血管内皮機能の改善を促

すこと

４４）

や下腿の潰瘍を改善することなども報告さ

れている

４５）

。HRT は大腸癌

４６）

や胃癌

４７）

のリスクを下

げるといわれている。また，アルツハイマー病の発

症率を低下させる

４８）

。さらに，HRT は抗酸化能を

上昇させることも知られており

４９）

，これらはまさに

最近注目されているアンチエイジングに通じるもの

である。

実際，HRT 施行者では非施行者に比較して，約

３０％も死亡率が低下するというメタアナリシスもあ

る

５０）

。

⒞ 口腔領域における HRT の有用性

口腔領域でも HRT の有用性は高いと考えられる

報告が多数ある

５１）

。HRT 投与４週目で唾液の分泌

が有意に増加し，さらに施行期間が延びると少なく

とも６ヵ月までは唾液分泌量が改善することが知ら

れており

５２）

_，

_{口腔乾燥感が消失すると報告されている}

５３）

_。

閉経前の女性と比較した歯周炎のオッズ比（OR）

は HRT 施行の更年期女性では１．

１９ （９５％信頼区間

（CI）

０．

５５−２．

５４），HRT 未施行の更年期女性では

OR ２．

１２ （９５％CI １．

１１−４．

０３）であり，HRT は歯周

炎の予防に効果がある可能性がある

５４）

。図１０に示す

ようにその他の歯周病の症状も軽快させる

５５）

。ま

た，口腔内の不快感も有意に減少するという

１５）

。さ

らに，HRT は全身骨同様に歯槽骨の骨量を有意に

増加させる。アメリカにおける３年間のランダム化

比較試験（RCT）では HRT 施行者の下顎骨骨密度は

未施行者より有意に増加したと報告されている

５６）

。

これらの結果，残存歯数を増加させ，義歯や無歯顎

のリスクを下げる。米国のコホート研究では，

HRT 未施行例に対して HRT による無歯顎の相対

危険率（RR）は０．

６４ （９５％CI ０．

５１−０．

７９），義歯装着

の RR は０．

８１ （９５％CI ０．

７１−０．

９３）と有意に低下し

ていた（図１１）

５７）

。加えて，HRT の期間が長いほど

歯牙喪失数，無歯顎率，義歯装着者数が有意に少な

くなっていたという。

また，前述したインプラント失敗率も，閉経後女

性において１３．

６％であったものが，HRT 施行女性

では８．

１％と男性同様まで低下し，閉経前との有意

差が消失することも報告されている

１６）

。

３）ホルモン補充療法は危険？

以上のとおり，HRT は閉経後女性にとって QOL

を改善するとともに，アンチエイジング薬としての

効果まで期待できる有用な方法であると考えられ

る。しかし，日本人は従来から自然を好むためか，

ホルモン剤に対するアレルギー的な感覚を持ってお

り，HRT に対しても慎重な姿勢の女性が少なくな

い。確かにエストロゲンは古くから発癌リスク，特

にエストロゲンに依存する組織の癌である子宮内膜

癌や乳癌の問題が取り上げられてきた諸刃の剣のよ

うな存在である。

子宮内膜癌リスクについては，前述のとおり，有

子宮者に対しては黄体ホルモンを併用する EPT を

施行することで解決されたと考えられている。一

方，乳癌については１９７６年に Hoover らがリスク上

図１０ HRT と歯周病リスク（文献５５より作成）図１１ HRT と歯の温存の可能性（文献５７より作成）髙松，他：華麗なる加齢のために２２８ ― ６ ―

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昇を報告して以来

５８）

，臨床的に多くの報告がなされ

てきた

５９）

。ただし，それらの結果には一定の傾向は

なく，「乳癌リスクにも注意しながら投与する」と

いうスタンスであった。そこへ一つの方向性を示し

たのが，２００２年に発表された Women s Health

In-itiative（WHI）研究の中間報告である。図１２

６０）

に示す

ように，EPT により浸潤性乳癌のハザード比（HR）

が２６％有意に上昇しており（HR １．

２６ （９５％CI １．

００−

１．

５９）），これが設定された危険域を逸脱したという

ことを主たる理由として本研究は中止となった。実

はリスクのみではなく，大腸癌や大腿骨頸部骨折な

どに対するベネフィットも報告されたにもかかわら

ず，リスクのみが相当のインパクトを持って迎えら

れ，わが国でも全国紙に「女性ホルモン補充療法−

乳癌の危険」と報道されると，HRT は毒薬のよう

に扱われ，いわゆる「HRT の冬の時代」に入るこ

ととなってしまったことはよく知られているところ

である。WHI 研究のうち，２００４年に発表された ET

の結果では，図１２に示すように，有意差はないもの

の乳癌リスクは２３％低下することが示された

６１）

。し

かし，WHI 研究の主要評価項目が冠動脈疾患リス

ク低下であったにもかかわらず，ET においてすら

−９％と想定を下回ったことから，HRT の評価は

さらに低いものとなってしまった。

WHI 研究は大規模な RCT であり，もちろんその

結果を無視することはできない。しかし，２００６年頃

からの WHI 研究データに対するサブ解析により，

層別に検討してみると，決して「HRT＝危険」と

いう単純なロジックでは語れないことが明らかに

なってきた。欧米では冠動脈疾患に対して HRT が

施行されることが多かったが，上記のとおり WHI

研究においては想定ほど冠動脈疾患リスクが低下す

ることはなく，期待はずれであった。しかし，サブ

解析では，高齢者においてはメリットはデメリット

を上回らないが，閉経後早期，つまり６０歳未満ある

いは閉経後１０年未満で開始された HRT は有効であ

るという結果であったことから，現在では，施行す

る時期が HRT の効果を決めるという「タイミング

仮説」あるいは「治療の好機説」と呼ばれる考え方

にコンセンサスが得られており，一定の条件を守れ

ば HRT は安全かつ有効と考えられるようになっ

た。

乳癌に対しても，各種層別解析からそのリスクに

ついてはホルモン剤の服用期間との関連性が示唆さ

れるようになってきた。WHI 研究のうちの EPT 試

験では５．

２年の EPT 施行後に試験が中止になって

いるが，中止後平均２．

４年時における健康状況調査

において，中止後期間に限った浸潤性乳癌発症リス

クはプラセボ群との間に有意差はなかったことが報

告されたことから

６２）

，少なくとも５年未満の施行で

あれば安全と考えられるようになった。本試験のそ

の後の長期フォローアップでは，確かに５年以上の

EPT 施行が乳癌リスクを HR １．

２５ （９５％CI １．

０７−

１．

４６）と有意に上昇させることが報告されている。

しかし，現在ではこの値に関する考え方が２００２年当

時とは異なっている。例えば乳癌における HR １．

２６ とは，実数では施行１０，

０００人・年に対し，発症はプ

ラセボ群３０名，HRT 群３８名と＋８名の増加に過ぎ

ない。また，例えばフライドポテトを週に１パック

多く摂取するとリスクは１．

２７，抗生剤の投与で１．

５７ と言われており

６３）

，ブラジャーを１日１２時間以上着

けていると２１であるという

６４）

。日本人での報告でも

ビールを１日大瓶１本以上摂取する女性での乳癌の

RR は１．

７５であり

６５）

，これらの生活習慣関連因子は

HRT によるリスクよりも高い。また，閉経前の体

重増加や遅い閉経といった因子も HRT よりも乳癌

リスクに与える影響が大きいことが知られている

６６）

。

現在では HRT を危険とする根拠は乏しいと考えら

れており，乳癌にも注意しながら施行するというス

タンスに戻ってきている。

一方，子宮摘出者に対する ET では長期フォロー

アップにおいては HR ０．

７７ （９５％CI ０．

６２−０．

９５）と

図１２ WHI 研究における HRT による各疾患リスク（文献６０，６１より作成）歯科学報 Vol．１１３，No．３（２０１３）２２９ ― ７ ―

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プラセボと比較して有意に低下していたと報告され

ている

６７）

。従って現在では，乳癌発症リスクに対し

てはエストロゲンよりも有子宮者において併用され

る黄体ホルモンが重要であると考えられている。さ

らに黄体ホルモンの種類によってもリスクに差異が

あることも知られており，より安全な HRT を目指

して，新規薬剤の導入や投与方法の工夫も試行され

ている

６８）

。

乳癌以外についても，HRT＝癌リスクと考えが

ちであるが，HRT により発症リスクが上昇する腫

瘍も，逆に低下する腫瘍もあるため，総合的に見た

場合，各種悪性腫瘍のリスクに及ぼす影響は中立で

ある。実際，WHI 研究での EPT 施行者における全

悪性腫瘍の罹患率は HR １．

０３ （９５％CI ０．

８６−１．

２２）

とプラセボ群と有意差はなく

６０）

，その他のほとんど

の報告でも同様の結果である。また，腫瘍死につい

ては，多くの検討で HRT 施行者の方がトータルで

は死亡率が有意に低いと報告されている

６９）

。

このようなパラダイムシフトをうけ，２００８年に国

際閉経学会（IMS）が開催した HRT に関するコンセ

ンサス・ミーティングでは，「症状のある閉経後女

性における QOL やセクシャリティーの改善には

HRT が第一選択であり，最もよい方法であること

には議論はない」とし，HRT のリスクに関しては

「閉経後早期の健常女性に対する HRT は安全」と

言い切ったコンセンサスをまとめている。２００９年に

は日本産科婦人科学会と日本更年期医学会（現日本

女性医学学会）が共同で「ホルモン補充療法ガイド

ライン」を作成しており，２０１２年には改定版が発刊

されている

２０）

。投与方法や行うべき検査，施行上の

注意などがまとめられており，日本においても安

全・安心かつ有効に HRT が施行できるようになっ

ている。本稿で紹介した効能についても詳述されて

おり，HRT に興味を持たれた先生は是非一度目を

通されることをお勧めしたい。

４．おわりに−華麗なる加齢のために

平均寿命の伸びに伴った QOL の向上，つまり華

麗なる加齢が求められている現在，HRT は極めて

有効な対応方法である。医療経済上もベネフィット

が大きいことが報告されており

７０）

_{，予防医学の立場}

からももっと推奨されてよいと考えられる。もちろ

ん副作用のない治療法はないことから，相応の検査

やフォローアップは必要であり，この点で婦人科以

外では施行しづらいという意見も耳にする。しか

し，専門分化した現代の医療においてはどのような

治療においても単一診療科ですべてを行うことは不

可能であり，各科のコラボレーションが重要である

ことには言をまたない。実際，我々も乳癌検診は乳

腺外科にお願いしている。もし口腔領域における症

状に対して HRT を考慮してもよい患者さんがい

らっしゃれば，ぜひ気軽に市川病院産婦人科へご紹

介いただきたい。互いに協力してフォローできれ

ば，患者さんにとってはまさに安心・安全・有効な

治療法になるのではないだろうか。本稿が歯科・口

腔領域の治療の選択肢の一つとしての HRT に興味

を持っていただく一助となれば幸いである。

本論文の要旨は，第２９４回東京歯科大学学会総会（２０１２年１０月３１日，東京）において特別講演したものである。文献

１）Cope, E. : Physical changes associated with the post-menopausal years. In : The Management of the Meno-pause & Post-Menopausal Years（Cambell, S., ed.）, Uni-versity Park Press, Baltimore, １９７６．

２）Speroff L, Fritz MA : Menopause and the perimeno-pausal transition. In : Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 8th ed.（Fritz, M. A. and Speroff, L., eds.）, ６７３−７４８，Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, ２０１１．

３）Christensen, K., Doblhammer, G., Rau, R., Vaupel, JW. : Ageing populations : the challentes ahead. Lancet, ３７４（９６９６）：１１９６−１２０８，２００９．４）内閣府．国民生活白書平成１８年度版．http : //www5. cao.go.jp/seikatsu/whitepaper/h18/01_honpen/html/06sh 030102a.html（平成２４年１１月２６日アクセス）５）宇都宮結子，澤木康平，川口充，山口秀晴：性ホルモンと唾液腺機能修飾．歯科学報，１０７⑵：１６３−１６９，２００７．６）一戸喜兵衛，馬淵義也，北嶋朋子：更年期の卵巣背景．産婦人科の世界，４２：７９７−８０６，１９９０．７）日本産科婦人科学会教育・用語委員会報告：「本邦女性の閉経年齢について」に関する委員会提案理由．日産婦誌，４７：４４９−４５１，１９９５．８）日本産科婦人科学会生殖・内分泌委員会：本邦における HRT の現状と副作用発現検討小委員会報告．日産婦誌５２：N−１９４−１９８，２０００．

９）Kasuga, M., Makita, K., Ishitani, K., Takamatsu, K., Watanabe, K., Plotnikoff, GA., Horiguchi, F., Nozawa, S. : Relation between climacteric symptoms and ovarian hy-pofunction in middle-aged and older Japanese women. Menopause, １１：６３１−６３８，２００４．１０）高松潔，小川真里子，牧田和也：更年期障害をめぐる最近の話題−改めて更年期障害を考える−．日本女性医学学会雑誌，１９⑴：７２−８２，２０１１．髙松，他：華麗なる加齢のために２３０ ― ８ ―

(10)

１１）Takamatsu, K., Fujii, E., Ohta, H., Nakamura, K.: Mental health of patients visiting an outpatient menopause clinic. Int J Fertil, ４８⑹：２５２−２５９，２００３．

１２）Calleja-Aguis, J., Brincat, M. : The effect of menopause on the skin and other connective tissues. Gynecol Endo-crinol, ２８⑷：２７３−２７７，２０１２．１３）高松潔，小川真里子：更年期のホルモン変化に基づく疾患と病態．臨床検査，５５⑶：２２１−２３１，２０１１．１４）太田博明，野澤志朗：閉経後骨粗鬆症−エストロゲンの低下と骨吸収の亢進を中心に−．医学のあゆみ，１７５：１３１ −１３５，１９９５．

１５）Streckfus, CF., Baur, U., Brown, L. J., Bacal, C., Metter, J., Nick, T. : Effects of estrogen status and aging on sali-vary flow rates in healthy Caucasian women. Gerontol-ogy, ４４⑴：３２−３９，１９９８．

１６）Paganini-Hill, A. : Hormone therapy and oral health. Menopause Management, １６⑶：３１−４０，２００７．

１７）Wardrop, R. W., Hailes. J., Burger, H., Reade, P. C. : Oral discomfort at menopause. Oral Surg Oral Med Oral Pathol, ６７⑸：５３５−５４０，１９８９．

１８）August, M., Chung, K., Chang, Y., Glowacki, J. : Influ-ence of estrogen status on endosseous implant osseointe-gration. J Oral Maxillofac Surg, ５９：１２８５−１２８９，２００１．１９）日本産科婦人科学会編：産科婦人科用語集・用語解説集改訂第２版．金原出版，東京，２００８．２０）日本産科婦人科学会・日本女性医学学会編：ホルモン補充療法ガイドライン２０１２年度版．日本産科婦人科学会，東京，２０１２．２１）高松潔：更年期障害．新老年学第３版（大内尉義，秋山弘子，折茂肇編集），１２３１−１２４２，東京大学出版会，東京，２０１０．２２）高松潔，牧田和也，田邊清男，野澤志朗：HRT と漢方．臨床検査，４８⑻：８７７−８８４，２００４．

２３）Maclennan, A. H., Broadbent, J. L., Lester, S., Moore, V. : Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Data-base Syst Rev, ２００４；４：CD００２９７８．

２４）Zweifel, J. E., O Brien, W. H. : A meta-analysis of the ef-fect of hormone replacement therapy upon depressed mood. Psychoendocrinology, ２２：１８９−２１２，１９９７．２５）Cardozo, L., Bachmann, G., McClish, D., Fonda, D.,

Birg-erson, L. : Meta-analysis of estrogen therapy in the man-agement of urogenital atrophy in postmenopausal women : second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol, ９２（4 pt 2）：７２２−７２７，１９９８．２６）Hemminki, E., Veerus, P., Pisarev, H., Hovi, S. L., Topo,

P., Karro, H. : The effects of postmenopausal hormone therapy on social activity, partner relationship, and sex-ual life-experience from the EPHT trial. BMC Women s Health, ９：１６，２００９．

２７）The Writing Group for the PEPI Trial : Effects of es-trogen or eses-trogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. The Postmenopau-sal Estrogen/Progestin Interventions（PEPI）Trial. JAMA, ２７３：１９９−２０８，１９９５．

２８）Wells, G., Tugwell, P., Shea, B., Guyatt, G., Peterson, J., Zytaruk, N., Robinson, V., Henry, D., O Connell, D., Cran-ney, A., Osteoporosis Methodology Group and The Osteo-porosis Research Advisory Group : Meta-analysis of thera-pies for postmenopausal osteoporosis. V. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women.

Endocr Rev, ２３：５２９−５３９，２００２．

２９）Mizunuma, H., Taketani, Y., Ohta, H., Honjo, H., Gorai, I., Itabashi, A., Shiraki, M. : Dose effects of oral estradiol on bone mineral dinsity in Japanese women with osteo-porosis. Climacteric, １３⑴：７２−８３，２０１０．

３０）高松潔：まだまだ知られていない更年期と女性ホルモン．更年期と加齢のヘルスケア，５⑴：８４−９１，２００６．３１）Tranah, G. J., Parimi, N., Blackwell, T., Ancoli-Israel, S.,

Ensrud, K. E., Cauley, J. A., Redline, S., Lane, N., Paudel, M. L., Hillier, T. A., Yaffe, K., Cummings, S. R., Stone, K. L. : Postmenopausal horomones and sleep quality in the elderly : a population based study. BMC Women s Health, １０：１５，２０１０．

３２）Gambacciani, M., Ciaponi, M., Cappagli, B., Monteleone, P., Benussi, C., Bevilacqua, G., Genazzani, A. R. : Effects of low-dose, continuous combined estradiol and noretisterone acetate on menopausal quality of life in early postmeno-pausal women. Maturitas, ４４：１５７−１６３，２００３．

３３）Tint, N. L., Alexander, P., Tint, K. M., Vasileiadis, G. T., Yeung, A. M., Azuara-Blanco, A. : Hormone therapy and intraocular pressure in nonglaucomatous eyes. Menopause, １７⑴：１５７−１６０，２０１０．

３４）Marcozzi, G., Liberati, V., Madia, F., Pizzinga, A., de Feo, G. : Effect of hormone replacement therapy on lacrimal fluid peroxidase activity in women. Maturitas, ４５：２２５− ２２９，２００３．

３５）Coleman, J. R., Campbell, D., Cooper, W. A., Welsh, M. G., Moyer, J. : Auditory brainstem responses after ova-riectomy and estrogen replacement in rat. Hear Res, ８０：２０９−２１５，１９９４．

３６）Nappi, C., Di Spiezio Sardo, A., Guerra, G., Bifulco, G., Testa, D., Di Carlo, C. : Functional and morphologic evalu-ation of the nasal mucosa before and after hormone ther-apy in postmenopausal women with nasal symptoms. Fertil Steril, ８０：６６９−６７１，２００３．

３７）Brincat, M., Moniz, C. J., Studd, J. W., Darby, A., Magos, A., Emburey, G., Versi, E. : Long-term effects of the meno-pause and sex hormones on skin thickness. Br J Obstet Gynaecol, ９２：２５６−２５９，１９８５．

３８）Wolff, E. F., Narayan, D., Taylor, H. S. : Long-term ef-fects of hormone therapy on skin rigidity and wrinkles. Fertil Steril, ８４：２８５−２８８，２００５．

３９）落合信彦，矢野喜一郎，伝田澄美子，圷信子，矢内基裕，島谷庸一，高須恵美子，河野善行，野末悦子，植村次雄：更年期前後における皮膚状態の変化と HRT の効果について．日更医誌，８⑴：３３−４０，２０００．

４０）Ronkainen, P. H., Kovanen, V., Alén, M., Pöllänen, E., Palonen, E. M., Ankarberg-Lindgren, C., Hämäläinen, E., Turpeinen, U., Kujala, U. M., Puolakka, J., Kaprio, J., Sipilä, S. : Postmenopausal hormone replacement therapy modi-fied skeltal muscle compsition and function : a study with monozygotic twin pairs. J Appl Physiol, １０７：２５−３３，２００９．

４１）Margolis, K. L., Bonds, D. E., Rodabough, R. J., Tinker, L., Phillips, L. S., Allen, C., Bassford, T., Burke, G., Tor-rens, J., Howard, B. V. ; Women s Health Initiative Investi-gators : Effect of oestrogen plus progestin on the incidence of diabetes in postmenopausal women : results from the Women s Health Initiative Hormone Trial. Diabetologia, ４７：１１７５−１１８７，２００４．

４２）Salpeter, S. R., Walsh, J. M., Ormiston, T. M., Greyber, E., Buckley, N. S., Salpeter, E. E. : Meta-analysis : effect of 歯科学報 Vol．１１３，No．３（２０１３）２３１

(11)

hormone-replacement therapy on components of the meta-bolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab, ８⑸：５３８−５５４，２００６．

４３）Hak, A. E., Curhan, G. C., Grodstein, F., Choi, H. K. : Menopause, postmenopausal hormone use and risk of in-cident gout. Ann Rheum Dis, ６９⑺：１３０５−１３０９，２０１０．４４）Sanada, M., Higashi, Y., Nakagawa, K., Tsuda, M.,

Ko-dama, I., Kimura, M., Chayama, K., Ohama, K. : Hormone replacement effects on endothelial function measured in the forearm resistance artery in normocholesterolemic and hypercholesterolemic postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab, ８７：４６３４−４６４０，２００２．

４５）Margolis, D. J., Knauss, J., Bilker, W. : Hormone replace-ment therapy and prevention of pressure ulcers and ve-nous leg ulcers. Lancet, ３５９：６７５−６７７，２００２．

４６）Hildebrand, J. S., Jacobs, E. J., Campbell, P. T., MaCullough, M. L., Teras, L. R., Thun, M. J., Gapstur, S. M. : Colorectal cancer incidence and postmenopausal hormone use by type, recency, and duration in Cancer Prevention Study Ⅱ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, １８：２８３５−２８４１，２００９．

４７）Camargo, M. C., Goto, Y., Zabaleta, J., Morgan, D. R., Correa, P., Rabkin, C. S. : Sex hormones, hormonal inter-ventions, and gastric cancer risk : a meta-analysis. Can-cer Epidemiol Biomarkers Prev, ２１⑴：２０−３８，２０１１．４８）LeBlanc, E. S., Janowsky, J., Chan, B. K., Nelson, H. D. :

Hormone replacement therapy and cognition ; Systematic review and meta-analysis. JAMA, ２８５⑾：１４８９−１４９９，２００１．

４９）Darabi, M., Ani, M., Movahedian, A., Zarean, E., Pan-jehpour, M,, Rabbani, M. : Effect of hormone replacement therapy on total serum anti-oxidant potential and oxi-dized LDL/β２-glycoprotein I complexes in postmeno-pausal women. Endocrine J, ２７⑿：１０２９−１０３４，２０１０．５０）Salpeter, S. R., Cheng, J., Thabane, L., Buckley, N. S.,

Salpeter, E. E. : Bayesian meta-analysis of hormone ther-apy and mortality in younger postmenopausal women. Am J Med, １２２⑾：１０１６−１０２２．e１，２００９．

５１）伊藤加代子，松木貴彦，井上誠：ホルモン補充療法の口腔領域における効果に関する文献レビュー．日本女性医学学会雑誌，２０⑴：３５−４８，２０１２．

５２）Niedermeier, W., Huber, M., Fischer, D., Beier, K., Müller, N., Schuler, R., Brinninger, A., Fartasch, M., Diep-gen, T., Matthaeus, C., Meyer, C., Hector, M. P. : Signifi-cance of saliva for the denture-wearing population. Gero-dontology, １７⑵：１０４−１１８，２０００．

５３）Leimola-Virtanen, R., Helenius, H., Laine, M. : Hormone replacement therapy and some salivary antimicrobial fac-tors in post- and perimenopausal women. Maturitas, ２７：１４５−１５１，１９９７．

５４）Haas, A. N., Rosing, C. K., Oppermann, R. V., Albandar, J. M., Susin, C. : Association among menopause, hormone replacement therapy, and periodontal attachment loss in southern Brazilian women. J Periodontol, ８０：１３８０−１３８７，２００９．

５５）Norderyd, O. M., Grossi, S. G., Machtei, E. E., Zambon, J. J., Hausmann, E., Dunford, R. G., Genco, R. J. : Periodon-tal status of women taking postmenopausal estrogen sup-plementation. J Periodontol, ６４⑽：９５７−９６２，１９９３．５６）Civitelli, R., Pilgram, T. K., Dotson, M,, Muckerman, J.,

Lewandowski, N., Armamento-Villareal, R., Yokoyama-Crothers, N,, Kardaris, E. E., Hauser, J., Cohen, S.,

Hilde-bolt, C. F. : Alveolar and postcranial bone density in postmenopausal women receiving hormone/estrogen re-placement therapy : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Intern Med, １６２：１４０９−１４１５，２００２．

５７）Paganini-Hill, A. : The benefits of estrogen replacement therapy on oral health. The Leisure World cohort. Arch Intern Med, １５５：２３２５−２３２９，１９９５．

５８）Hoover, R., Gray, L. A. Sr., Cole, P., MacMahon, B.: Meno-pausal estrogens and breast cancer. N Engl J Med, ２９５：４０１−４０５，１９７６．

５９）高松潔：エストロゲン依存性腫瘍と HRT．日本産科婦人科学会雑誌，６２⑼：N１７３−N１８０，２０１０．

６０）Writing Group for the Women s Health Initiative Inves-tigators : Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women : Principal results from the Women s Health Initiative Randomized Controlled Trial. JAMA, ２８８：３２１−３３３，２００２．

６１）The Women s Health Initiative Steering Committee : Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA, ２９１：１７０１−１７１２，２００４．

６２）Heiss, G., Wallace, R., Anderson, G. L., Aragaki, A., Beresford, S. A., Brzyski, R., Chlebowski, R. T., Gass, M., LaCroix, A., Manson, J. E., Prentice, R. L., Rossouw J, Ste-fanick ML ; WHI Investigators : Health risks and benefits 3 years after stopping randomized treatment with estro-gen and progestin. JAMA, ２９９⑼：１０３６−１０４５，２００８．６３）Bluming, A. Z., Tavris, C. : Hormone replacement

ther-apy : real concerns and false alarms. Cancer J, １５⑵：９３ −１０４，２００９．

６４）Grismaijer, S., Singer, S. R. : Dressed to Kill : The link between breast cancer and bras. Avery Publishing Group, New York, １９９５．

６５）Suzuki, R., Iwasaki, M., Inoue, M., Sasazuki, S., Sawada, N., Yamaji, T., Shimazu, T., Tsugane, S. and the Japan Public Health Center-Based Prospective Study Group : Alcohol consumption-associated breast cancer incidence and potential effect modifiers : the Japan Public Health Center-based Prospective Study. Int J Cancer, １２７：６８５ −６９５，２０１０．

６６）Gompel, A., Santen, R. J. : Hormone therapy and breast cancer risk 10 years after the WHI. Cliamcteric, １５：２４１ −２４９，２０１２．

６７）Anderson, G. L., Chlebowski, R. T., Aragaki, A. K., Kuller, L. H., Manson, J. E., Gass, M., Bluhm, E., Connelly, S., Hubbell, F. A., Lane, D., Martin, L., Ockene, J., Rohan, T., Schenken, R,. Wactawski-Wende, J.: Conjugated equine oestrogen and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women with hysterectomy : extended follow-up of the Women s Health Initiative randomised placebo-controlled trial. Lancet Oncol, １３：４７６−４８６，２０１２．

６８）高松潔，小川真里子：中高年女性のヘルスケアと性ステロイド．Hormone Frontier in Gynecology，１８⑵：１７１ −１８３，２０１１．

６９）高松潔，小川真里子：ホルモン補充療法の今日的位置づけ．女性を診る際に役立つ知識（武谷雄二編），４２−５２，新興医学出版社，東京，２０１２．

７０）Lekander, I., Borgström, F., Ström, O., Zethraeus, N., Kanis, J. A. : Cost-effectiveness of hormone therapy in the United Staes. J Womens Health, １８⑽：１６６９−１６７７，２００９．髙松，他：華麗なる加齢のために

２３２