臨床報告 ( 東 女 医 大 誌 第55巻 第7
号
〕
頁 589-594 昭和60年7月肝障害と不明熱を主訴とした
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の
2
症例
ナガ ハラ長 原
国立横浜病院内科 ヒ カ ル ハ ヤ シ光・林
立 認汁
直
東京女子医科大学 消化器病センター内科丸 山 正 隆 ・ 小 幡
裕
( 受 付 昭 和60年3月11日〉 緒 ... 吾 冒 粟粒結核には最近胸部x
-
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上所見のないもの や多彩な陰影を呈するものなど診断困難な症例が 散見される.今回我々は生前確定診断ができず， 剖検にて粟粒結核と判明した症例と，肝生検が診 断と治療効果確認に有用であった原発性肝粟粒結 核症と思われる症例を経験したので報告する. 2 症例共，胸部x
-
P
上典型的な粟粒陰影を呈さず， Proudfootら1)のcrypticmiliary tuberculosisと 考えられた. 症 例 l 患者:E
.
N. 78歳，女性. 主訴:発熱，食思不振，体重減少. 既往歴:昭和53年に胆嚢炎に擢患. 家族歴:特記すべきことなし. 現病歴:昭和55年初めより食思不振出現し 6 月頃から悪感と共に380 C台の発熱みられ次第に症 状増悪し，体重減少も著明となり解熱傾向ないた め7
月21日当院に入院した. 入院時現症:身長140cm，体重29.5kg，脈拍84/ 分，整.血圧122/70. 体 温3TC.皮膚には発疹を 認めず，表在リンパ節は触知せず.結膜に黄痘， 貧血を認めず.肺は呼吸音清でラ音を聴取せず. 心雑音なく腹部は平担で軟，腫癌や圧痛はなく， 肝牌は触知しない. 検査成績(表1):末梢血で軽度の正球性正色素 性貧血を認めるが，白血球増多はなく分画にも異 常はない.血沈は26mm/時と軽度充進.血液生化 学ではGOT86IU/L，ZTT 17.5U，総蛋白 6.9g/dl， アルブミン44.5%，γ・グロプリン 32.5%，ICG15分 停滞率は23%と肝機能障害を認めた.ツ反は陰性 であった.胸部X線写真では下肺野に軽度の線状 表l 症例1 入 院 時 検 査 成 績 1)生化学 2)血 算 GOT 86IU/L WBC 5500/mm' GPT 35 IU/L RBC 334 X 104/mm' LDH 392 IU/L Hb 10.5g/dl AI-P 31IU/L Ht 31.7% y-GTP 23 IU/L Plat. 18.9X104/mm' Ch-E 1.59μMSH/min/dl 3)血清学的検査 ZTT 17.5U CRP (1+ ) T-Chol 140mg/dl RA (-) T.Bil 0.5mg/dl 抗核抗体 (ー〉 T.P. 6.9g/dl 抗DNA抗 体 (-) Alb 44.5% AFP 4.3<20ng/ml a，
3.9% CEA 2.1<5ng/ml a2 10.7% 血 沈 26mm/hr β 8.4% PPD 7X8mm Y 32.5% HBsAg/Ab (ー)/(ー〉 Amyl 1060 (RIA) IU/L ICG(R'15) 23% Hikaru N AGAHARA， M.D. and Naoaki HA YASHI， M.D. CDepartment of Internal Medicine， N ational Yokohama Hospital， KanagawaJ and Masataka MARUYAMA， M.D. and Hiroshi OBATA， M.D. CDepartment of Gastroenterology， Tokyo Women's Medical CollegeJ: Two cases of cryptic miliary tuberculosis， initialy presented as liver dysfunction and fever of unknown origin.写真l 症例1.入院時胸部X線 陰影，右肺尖部に軽度の胸膜肥厚を認めるのみで あった(写真1). 臨床経過:入院後慢性肝疾患に伴う不明熱と考 え便，尿，胆汁などの培養を施行し上下部消化管 造影，腎孟造影，胆嚢造影などを行ない，各種の 培養検査を繰り返し行なったが感染巣は不明で あった.また
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などを投与したが解熱傾向はみ られず，第5
7
病日，外出体動後， ~喜疾，咳欺など 出現し肺野全体に湿性ラ音を聴取した.次第に呼 吸困難，頻呼吸，チアノーゼを呈し，胸部x
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で は，径4-7mm
の結節陰影が両側中 上肺野に出 現し，一部融合傾向をもち，また間質の浸潤陰影 も認められ，気管支肺炎，肺悪性腫蕩が疑われた (写真2).血沈は12mm
/
時，血清フィブリノーゲ ン120mg
/
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，FDP4
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ml
，血小板7
.
5
万/
mm
3とDIC
の所見を呈し，次第に呼吸不全状態が悪化し 第63病日死亡した. 剖検所見:肺は黄白色調を呈し一部乾酪化を伴 う径5-15mm
ほどの結節が，び慢性に認められ， 一部は融合していた.肝は表面やや不整であるが， 粟粒結節は認められない.肝組織では，小葉構造 はほぼ保たれており，改築の所見はみられない(写 真3).グリソン鞘は一部多核巨細胞を含む肉芽腫 を認めるほか，細胞浸潤を伴って拡大している. また小葉内にもリンパ球浸潤を含む壊死巣が散在 590 写真2 症例1.第57病日胸部X線 写真3 症例1.剖検肝組織像HE染色 (x100) してみられる. この他，腎，牌， リンパ節などに 広汎な結核結節が認められた. 症 例2
患者:H.T
.
31歳，男性. 主訴:発熱，全身催怠感. 既往歴・家族歴特記すべきことなし. 現病歴:生来健康.昭和5
7
年6月1
4
日咽頭痛， 頭痛，全身倦怠感ついで3
8
0C
台の発熱と紅斑が出 現した.これらの症状は-.e.消失したが，再び6 月23日より高熱，略疾，全身倦怠感が出現し 6 月2
7
日に入院した. 入院時現症:身長1
6
6
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，体重6
1
.
5
k
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，脈拍8
4
/
分，整.血圧1
1
0
/70
，体温3
8
0C
，皮膚に発疹を認 めず.表在リンパ節は触知せず.肺は呼吸音清，ラ音を聴取せず.心雑音なく，腹部は平担で軟， 腫癌，圧痛を認めず，肝を鎖骨中線上でl横指触 知する.辺縁は鋭で圧痛はない.牌は触れず. 検査成績(表2):貧血なく白血球数及び分画の 異常はない.血沈61mm/時と冗進.血液生化学で はGPT55
lU
/L，γ-GTP76lU
/Lと軽度の異常を 認めるものの， ICG/5分停滞率は7%
であった. ツ反は24X24m mと陽性.胸部x
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P
上では異常を 認められない. 入院後経過-略疾は1
週間持続していたが，培 養では結核菌は陰性であった.その後， GOT6
0
lU
/L， GPT 123lU
/L， LDH 495lU
/L， Al-p 75l
U
/
L
，γ-GTP 74lU/L
と肝機能障害が持続し，頑固な 表2 症 例2 入院 時 検 査成績 1)生化学 2)血 算 GOT 36IU/L WBC 5500/mm' GPT 55IU/L RBC 429xI0・
/mm' LDH 439 IU/L Hb 12.9g/dl AトP 69 IU/L Ht 38.9% y-GTP 70IU/L Plat. 11.7x 10'/mm' Ch.E 1.02ムPH 3)血清学的検査 ZTT 9.5U CRP (:t) T守Chol 154mg/dl RA (-) T.Bil 0.3mg/dl 抗核抗体 (-) T.P. 6.9g/dl 抗DNA抗体 (-) Alb 54.1% 補体(CH日) 53.4U/ml a，
4.2% ACE 41U α2 11.8% AFP 1.Ong/ml β 10.1% CEA 1.2ng/ml Y 19.7% HBsAg/Ab (-)/(-) Amyl 187 (RIA) IU/L ICG(R'I5) 7.5% 写真4 症 例2.腹腔鏡による肝右葉 -591 発熱が続くため，粟粒結核症，サルコイドーシス， リンパ腫などを疑い，第47病日に腹腔鏡検査，肝 生検を施行した.写真4
は肝右葉で，辺縁は鋭， 表面は平滑でび慢性に粟粒大の白黄色の結節がみ られる.肝左葉も同様の所見であった.肝の生検 標本では，典型的な肉芽腫を認め，中心部は乾酪 化を示し周辺部に類上皮細胞， リンパ球の浸潤を 認める.また結節の一部にはラングハンス型の多 核巨細胞が認められ，周辺には石灰化はなく，線 維化は乏しい(写真5).抗酸菌染色では結核菌は 証明されなかった.以上の腹腔鏡，肝生検所見及 びAngiotensinconverting enzymeが41Uとほ ぼ正常，ツ反が陽性であることなどから，肝粟粒 結核症と診断し，第56病日より SM19， P AS 10g，INH
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.4gの3
者併用療法を開始した.治療開始 後10日から39.Cの発熱，ついで全身に麻疹様発疹 が出現し肝機能の悪化がみられたが，これはPAS によるアレルギー性肝障害であることが判明し た.その後， SM， RFPに変更したところ，発疹の 消退，解熱，血沈及び肝障害の改善がみられた. 写真6 症 例2.2年後の肝生検組織像 (HEx40) 写真5 症 例2.初 回入院時肝生検組織像 (HEX100)その後退院し，外来で
1
年間RFP
，SM
の投与を 行ない経過を観察中であったが，肝障害，発熱な どの再発認められず，約2
年後治療効果確認のた め再度腹腔鏡検査を行なった.肝表面の白黄色の 結節は消失し肉芽腫は認められていない(写真6
)
.
考 察 粟粒結核症は近年その病態が複雑になり，診断 が困難な症例が散見される.今回我々の経験した2
症例も，非典型的な粟粒結核症で1
例は確定診 断及び加療により軽快したが，他のl例は剖検に よってはじめて診断されている.P
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ら1)は 胸 部x-P
上ほとんど異常所見のみられない粟粒 結核症をc
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と呼称し た.彼らによれば，4
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例の成人粟粒結核症のうち 16倒は臨床的にも典型的で、はなかったかという. このような非典型的な胸部X
・P
所見を呈する症 例は，白血病その他の悪性腫療を有する患者，副 腎皮質ホルモン，抗癌剤，免疫抑制剤投与中や透 析中の患者にみられることが多¥， ，2). また発病の 誘因となるのは妊娠，加齢，アルコールの常習な どである.Munt
3 )らによれば，自覚症状，他覚所 見で本症に特異なものはないと報告されている. 従ってc
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ct
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の粟粒結核症では，不明熱で 発症したり，基礎疾患を有する場合はその再然や 合併する細菌感染症をまず考えるため，確定診断 が遅れることがある.また悪性腫蕩，SLE
をはじ めとする謬原病，細菌性心内膜炎，気管支肺炎な どと誤診される例もあるべ症例lで特に診断を 困難にしたのは，胸部x-P
上ほとんど異常を見出 し得なかったことである.しかも急激に呼吸不全 を発症した時点で、のレ線像で、も，結節の大きさが 径4-7mm
と大きく融合傾向もあり，気管支肺炎 もしくは肺悪性腫虜を想定し誤診に至った.Mur-r
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ら5)は，A
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syndrome
(ARDS)
を呈する中に，本症が認められることが あり，この場合には胸部レ線像は極めて多彩な所 見をとり，診断は困難で救命し難いことを述べて いる.また， このような急性呼吸不全症で木症を 疑うきっかけは，その経過が亜急性から慢性であ りその後数日で急性呼吸不全に至ることである. 粟粒結核症に伴う急性呼吸不全に高頻度にDIC
を合併することも指摘されている6) 本症の確定診断は結核菌を証明するか乾酪変性 を伴う肉芽腫を認めることによってなされる.ま たこれらが不可能であったとしても抗結核剤使用 により臨床症状の改善が認められる時には，本症 と診断してもよいとされている.従来結核菌の証 明は，曙疾，胃液，尿，便，髄液，腹水，胸水な どの塗抹及び培養によってなされてきた.G
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7) らは結核菌の陽性率を曙疾5
5
，胃液5
6
，髄液2
3
， 尿2
3
，胸水60%
と報告しているが，陽性率の低い こと，培養の期間に長期を要することを考えれば， 早期の確定診断には有効とは言い難い.これらに 代わって最近は各種生検材料中に肉芽腫を見出 し，かつ抗酸菌染色もしくは蛍光抗体法により結 核菌を証明することが行なわれている.症例2
は ツ反が陽性であり，発熱と肝機能異常が認められ ることから，肝粟粒結核症を疑い腹腔鏡検査及び 肝生検を行なっている.この症例では他に結核菌 の散布巣が明らかではなく，Terry
らめのいわゆ るprimarym
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に属 するものと思われる.個々の器官における結核菌 に対する感受性の差について，Dannenberg
9)らはHLA-BW 1
5
の黒人が本症に擢患しやすく重症化 しやすいこと，家兎の肝では結核結節は縮小し治 癒に至るのに腎では増殖する傾向があり，g
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で は こ の 逆 が 生 ず る こ と を 指 摘 し 遺 伝 的 要 因と局所免疫の差が感染の経過を左右するとして いる.そして一旦治癒したようにみえる感染巣も 宿主の免疫能の低下状態においては，再び活性化 するという.従ってprimarym
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とL、う病態は，個々の個体における局 所免疫の違いによって成立するものと考えられ， その経過は加齢をはじめとする免疫機能の低下に 伴って全身性に拡がり，重症化するものと考えら れる. 結局本症においては以上の考えを踏まえた上で 結核菌の散布する頻度の高い，肺，肝，骨髄，腎 などの生検材料から診断するのが最も確実で迅速 であろう.最近はT
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(TBL
B)による診断の有効性が注目されており， 592北村川らはTBLBによる肺組織の9例中6例に 粟粒結核を示唆する所見が得られたとしている. また和頴11)らは胸部レ線上粟粒結節を呈する以前 の肺絞理の増強をとらえて TBLBを施行し，本症 と診断し得たことを報告しており，わずかの変化 をとらえて本法を実行することの意義を強調して いる.我々は肝生検によって診断を確定し得たが， TBLBと共に有用性は高いと思われる.特に肝機 能異常がわずかでもみられた時には，肝生検をた めらってはならない.Biehp2)らは本症の7例全例 に肝生検で乾酪化を伴う肉芽腫を証明したと報告 している.またMuntらも67%に肝肉芽腫を証明 したという.肝生検で問題となるのは非乾酪性肉 芽腫が得られた時である.この時には肉芽腫性肝 炎として， サノレコイドーシス， フツレセラ症，ベリ リウム中毒症，住血吸虫症，側頭動脈炎，好酸性 肉芽腫， ヒストプラズマ症， リンパ腫，原発性胆 汁性肝硬変症などとの鑑別を要する13) 骨髄生検 は特に血液学的異常の認められた時には有効であ る.Cucin凶らは，貧血，白血球減少，血小板減少， 単球増多症など血液学的に異常所見を呈した25例 に骨髄生検を施行し， 53%に肉芽腫を証明したと 報告している.さらに骨髄生検陰性例9例に対し て，肝生検を施行したところ
7
例に肉芽腫を認 めたとし肝生検の意義をも強調している.いずれ にしても，個々の臨床所見に応じて，できる限り 早期にいずれかの方法を実行することが重要であ る. 粟粒結核症の治療において，抗結核剤の効果判 定には注意を要する.すなわち，1
-2
週間以上 も後に効果の現われることもあるし，また肝機能 異常を伴う本症例のような時には，一時的に肝機 能の悪化を伴うことがあり，また治療中に再び発 熱を呈した時に抗結核剤を中止し，ステロイド治 療を行なうことによって病態の悪化を招くことも あるからである. 抗結核剤の副作用として肝障害があるが，時に PASによりアレルギ一反応に基く肝障害を来す ことがある15) これは発熱及び発診が必発で重症 例が多く，重症急性肝炎や死亡例の報告もある. 症例2
では，幸い重症化に至らず薬剤を変更する ことによって治癒せしめることができた. 本邦の粟粒結核の動向に関しては， 1973年の勝 目ら16)の病理剖検輯報よりの検討がある.これに よれば， 1958-68年においては，漸減傾向にあっ たが1970年以降は増加傾向にあり， 60歳以上の高 齢者の比率が増大しているという.J
acquesl7 )ら も同様の報告をしており， 1964-69年の粟粒結核 症はすべて30歳以上であり，胸部レ線も臨床症状 も典型的でない症例が多かったと報告している. 特にcryptictypeの 増 加 に よ り 死 亡 率 も 増 加 し ており， Sahnl8)らは22-38%，Griecol9)らは36% と報告している. このように加齢をはじめとし，結核菌に対する 感染防御機能の低下を来す病態においては，本症 の頻度は高くなり診断に苦慮することも多い.し かも確定診断に至らずにDIC，ARDSなどを併発 し，急性の転帰をとり得ることを考えれば，一層 の適切な早期診断が肝要と考えられる. 結 語 肝障害と不明熱を主訴とし，胸部x
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1::所見の 認められないCrypticmiliary tuberculosisの2 症例について，診断及び成因について若干の文献 的考案を加えて報告した. 文 献 1)Proudfoot，
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