α 肝臓星細胞の細胞生物学*

A k i t a  J  Med  2 1 :  4 7 ‑ 5 3 ，  1 9 9 4  

肝臓星細胞の細胞生物学*

妹 尾 春 樹

秋田大学医学部解剖学第二講座

(平成 6

年

1 2 月 1 5 日受付，平成 6

年

1 2 月 1 6 日掲載決定) C e l l  Biology o f  the P e r i s i n u s o i d a l  S t e l l a t e  C e l l s  

Haruki Senoo 

S e c o n d   n . ゆ a r t m e n t0 1  Ana ω 1 2

民

A k i t aU n i v e r s i

・

t yS c h o o l  0 1   M e d i c i n e ，  A k i t a   0 1 α ^{] t ψ ' a n .}  

A b s t r a c t  :  S t e l l a t e  c e l l s  ( v i t a m i n  A ‑ s t o r i n g  c e l l s ，  l i p o c y t e s ，  f a t ‑ s t o r i n g  c e l l s ，  I t o  c e l l s )   e x i s t  i n  t h e  p e r i s i n u s o i d a l  s p a c e  o f  t h e  h e p a t i c  l o b u l e ，  a n d  s t o r e  80% o f  r e t i n o i d s  i n  t h e   w h o l e  body a s  r e t i n y l  p a l m i t a t e  i n  l i p i d  d r o p l e t s  i n  t h e  c y t o p l a s m .  

Under p h y s i o l o g i c a l  c o n d i t i o n s ，  t h e s e  c e l l s  p l a y  k e y  r o l e s  i n

仕

l ec o n t r o l  o f  r e t i n o i d   h o m e o s t a s i s  ;  t h e y  e x p r e s s  s p e c i f i c  r e c e p t o r s  f o r  r e t i n o l ‑ b i n d i n g  p r o t e i n  (RBP)  ，  a  b i n d i n g   p r o t e i n  s p e c i f i c  f o r  r e t i n o l ，  o n  t h e i r  c e l l  s u r f a c e ，  a n d  t a k e  up t h e  complex o f  r e t i n o l  and  RBP by r e c e p t o r ‑ m e d i a t e d  e n d o c y t o s i s .  

However

， 

u n d e r  p a t h o l o g i c a l   c o n d i t i o n s   s u c h   a s   l i v e r   c i r r h o s i s

，仕

l e s ec e l l s   l o s e   r e t i n o i d s ，  and s y n t h e s i z e  a  l a r g e  amount o f  e x t r a c e l l u l a r  m a t r i x   (ECM) c o m p o n e n t s   i n c l u d i n g  c o l l a g e n ，  p r o t e o g l y c a n  a n d  a d h e s i v e  g l y c o p r o t e i n s .   The m o r p h o l o g y  o f  t h e s e   c e l l s   a l s o   c h a n g e s   f r o m .  t h e   s t a r ‑ s h a p e d   s t e l l a t e   c e l l s   t o   t h a t   o f   f i b r o b l a s t s   o r   m y o f i b r o b l a s t s .  

The t h r e e ‑ d i m e n s i o n a l  s t r u c t u r e  o f  ECM  c o m p o n e n t s  r e v e r s i b l y  r e g u l a t e s  t h e  m o r p h o ‑ l o g y ，  p r o l i f e r a t i o n ，  and f u n c t i o n s  o f  t h e  s t e l l a t e  c e l l s .  

Key words :  p e r i s i n u s o i d a l  s t e l l a t e  c e l l s ，  r e t i n o i d s ，  r e t i n o l ‑ b i n d i n g  p r o t e i n ，  e x t r a c e l ‑ l u l l a r  m a t r i x  

1 . 緒 言 2 .   星細胞とその仲間

(1) 

レチノイドはビタミン A とその関連化合物の総称で あり，視物質としての活性を持つだ砂でなく，細胞の 増殖・分化，形態形成，発癌などに対して多彩な生物 学的活性を持つことが明らかになってきた

1)

。

血祭中のレチノイド濃度は厳密に制御されており，

この恒常性を維持する系の中心的役割を果しているの が，肝臓にある星細胞(ピタミン A 貯蔵細胞，脂肪摂 取細胞，伊東細胞とも呼ばれる)である日)

肝臓は多数の小葉構造を単位として構築されてい る

5)

( F i g .  1 ) 。各小葉は実質細胞と非実質細胞からなっ ている。非実質細胞には，類調を形成する内皮細胞，

全身の単球ーマクロファージ系に属するクッパー細 胞，ナチュラルキラー活性を持つピット細胞，および 生体のレチノイド総量の約 80% を細胞質内の脂質滴 に主としてレチニルパルミテートとして貯蔵する星細 胞がある。

第平成 6

年

1 2 月 1 4 日第 3 5 回秋田医学会における特

別講演要旨

星細胞は類洞周囲腔(いわゆるディッセ腔)，即ち肝

臓における毛細血管周囲腔に存在する。ところで，全

身の毛細血管とその前後の細い血管の外表面を被って

一

P

s 一

側 一

s 

)  c : : = : : : = コ

t h e  l o b u l e  c o n s i s t  o f  p a r e n c h y m a l  c e l l s   ( P C )  .  E n d o t h e l i a l  c e l l s  ( E C )  fonn a

也

i nl i n i n g  o f  t h e   s i n u s o i d s   ( S )  . K u p f f e r  c e l l s   ( K C )   a r e  t i s s u e   m a c r o p h a g e s   a n d   b e l o n g   t o   t h e   m o n o c y t e ‑ m a c r o p h a g e  c e l l   l i n e a g e .   P i t   c e l l s   ( p )   h a v e   n a t u r a l  k i l l e r  a c t i v i t y .   S t e l l a t e  c e l l s   ( S C )   l i e   i n  t h e  p e r i s i n u s o i d a l  s p a c e   ( P S )   o f  D i s s e  and  s t o r e  80% o f  r e t i n o i d s   o f   t h e  w h o l e  body a s   r e t i n y l  p a l m i t a t e   i n   l i p i d   d r o p l e t s   ( L )   i n

出

e c y t o p l a s m .   BM ，  b a s e m e n t  membrane c o m p o n ‑ e n t s .  

/C 二 コ ¥

↓ ↑  

fJ.曲 泊10ft!至言

+言

削TESTINAL WMEN 

F i g .  2 .   Major pathway f o r  r e t i n o i d  t r a n s p o r t  i n  t h e  b o d y .   D i e t a r y  r e t i n y l  e s t

町

s ほ E )a r e  h y d r o l y z e d   t o  r e t i n o l  (ROH) i n  t h e  i n t e s t i n a l l u m e n  b e f o r e  a b

鈎

r p t i o nby

印

t e r o c y t e s ， and c a r o t e n o i d s  a r e   a b s o r b e d  a n d

出 回

p a r t i a l l yc o n v e r t e d  t o  r e t i o n o l  i n  t h e  e n t e r o c y t e s .   I n  t h e  e n t e r o c y t e s ，  r e t i n o l   r e a c t s w i

白

f a t t ya c i d s  t o  f o n n  e s t e r s  b e f o r e  i n c o r p o r a t i o n  i n t o  c h y l o m i c r o n s  ( C M ) .   T h e s e  CM 

出 回

r e a c ht h e  g e n e r a l  c i r c u l a t i o n  by way o f  t h e  i n t e s t i n a l  lymph ，  a n d  c h y l o m i c r o n  r e π m a n t s   (CMR) a r e  f o n n e d  i n  b l o o d  c a p i l l a r i e s .   The CMR ，  w h i c h  c o n t a i n  a l m o s t  a l l   t h e  a b s o r b e d   r e t i n o l ，  a r e  m a i n l y  c l e a r e d  by t h e  l i v e r  p a r e n c h y m a l  c e l l s  and a l s o  t o  some e x t e n t ，  by c e l l s  i n   o t h e r  o r g a n s .   I n  l i v e r  p a r e n c h y m a l  c e l l s ，  r e t i n y l  

飴

t e r sa r e  r a p i d l y  h y d r o l y z e d  t o  r e t i n o l ，  w h i c h  

出

e nb i n d s  t o  t h e  r e t i n o l ‑ b i n d i n g  p r o t e i n  ( R B P ) .   The r e t i n o l ‑ R B P  c o m p l e x  i s

也

. e ns e c r e t e d  

and t r a n s p o r t e d  i n t o  h e p a t i c  s t e l l a t e  c e i l s ，  w h i c h  s t o r e  r e t i n o i d s  m a i n l y  a s  r e t i n y l  p a l m i t a t e  and 

s e c r e t e  r e t i n o l ‑ R B P  d i r e c t i y  i n t o  t h e  b l o o d .   Most r e t i n o l ‑ R B P  i n  t h e  b l o o d s t r e a m  i s  r e v e r s i b l y  

c o m p l e x e d  w i

血

t r a n s t h y r e t i n( T T R ) .   The u n c o m p l e x e d  r e t i n o l ‑ R B P  i s  p r e s u m a b l y  t a k e n  up 

by a  v a r i e t y  o f  c e l l s  by c e l l  s u r f a c e  r e c

叩

t o r ss p e c i f i c  f o r  RBP.  (RA ，  r e t i n o i c  a c i d  ;  RARs ， 

r e t i n o i c  a c i d  r e c e p t o r  ;  RXRs ，  r e t i n o i d  X r e c e p t o r )  

秋 田 医 学

(3) 

.， Retlnol;固，目tlnylpalmltate;企，all‑trans‑retinOIC aCld;  ..9‑c1s‑開 山olca叫

ω

，re[lnol‑blndlng proteln;  ~，

SpeclsC冊 目ptorfor RBP (RBPR);  尽J}.celluiar問tlnol‑blndlng pro醐~.目lIular 岡山olcadd‑blndlng proteln; QJJ ，  Acyl白A:.目tlnolacyl回n曲 目se(ARAT);

マ マ 耳 ，

nuc回r目立:lnolε acld問 自'ptor(RAR)， whlch blnds all‑trans 開tlnolcacld; [ñま~

nuclear 問 山10同氏割田ptor(RXR)， whlch blnds 9‑cls‑目t1nolcacld;  C

ニ ヨ ， 問

tinoicacid陀S凹nslveelement 

F i g . 3 .   Uptake and s t o r a g e  o f  r e t i n o I  and r e t i n o I ‑ b i n d i n g  p r o t e i n  (RBP) by s t e I l a t e  c e I l s .   A  complex o f  r e t i n o I   and RBP c i r c u l a t e s  i n   t h e  b l o o d .   The complex b i n d s  s p e c i f i c a I l y  t o  t h e  r e c e p t o r  e x p r e s s e d  o n  t h e  c e I l   s u r f a c e   o f  s t e I l a t e  c e I l s ( a ) ，  and t h e n  r e a c h e s  t h e   e n d o s o m e s  ( d )  t h r o u g h  p i t s  ( b )   and v e s i c I e s   ( c )  ̲ From t h e  e n d o s o m e s ，  r e t i n o I  c a n  t a k e   t h r e e  p a t h w a y s :  ( 1 )   r e t i n o I  b i n d s  a  c e I l u l a r   r e t i n o I ‑ b i n d i n g  p r o t e i n  (CRBP ，  M W   1 4 ， 0 0 0 ‑ 1 7 ， 5 0 0 )  and i s  e s t e r i f i e d  w i t h  p a l m i t i c  a c i d  i n   m u l t i v e s i c u l a r  b o d i e s  (MVB) and s t o r e d  i n   I i p i d   d r o p l e t s   ;  ( 2 )   r e t i n o I   i s   o x i d i z e d  t o   r e t i n o i c  a c i d ，  which t h e n  e i t h e r  b i n d s  w i t h  a  c e I l u l a r   r e t i n o i c   a c i d  ‑b i n d i n g   p r o t e i n  

(CRABP ，  M W   1 6 ， 0 0 0 )  o r  i s  t r a n s p o r t e d  and  b i n d s  w i t h  nu c I e a r  r e t i n o i c   a c i d  r e c e p t o r s   (RAR f o r  a I l ‑ t r a n s ‑ r e t i n o i c  a c i d  and 9 ‑ c i s ‑ r e t i n o i c  a c i d ，  RXR  f o r  9 ‑ c i s ‑ r e t i n o i c  a c i d )  ; 

( 3 )   r e t i n o I   i s   t r a n s p o r t e d   from  t h e   e n ‑ d o s o m e s   t o   r o u g h ‑ s u r f a c e d   e n d o p l a s m i c   r e t i c u l u m   ( r E R )   ，  b i n d s  w i t h  RBP ，  and i s   t h e n   s e c r e t e d   t o   t h e   o u t s i d e   o f   t h e   c e I l   t h r o u g h  t h e  G o I g i  a p p a r a t u s  ( G )  and s e c r e ‑ t o r y  v e s i c I e s   ( s v ) .   RBP and i t s   r e c e p t o r s   a r e  r e c y c I e d  and r e u t i l i z e d  ( 4 ) .  

いるのは周皮細胞 ( p e r i c y t e s )である。そこで，星細 胞は周皮細胞の仲間であり，中枢神経系のアストロサ イトや腎臓のメサンギウム細胞も仲間と言える。

3 .   レチノイドのホメオスターシス ヒトをはじめ動物は自身ではレチノイドを生合成で きない。このため食物からレチノイドを摂取している ( F i g . 2 ) 。

小腸上皮細胞から吸収されると，レチノイドはレチ ノールの形になっている。この小腸上皮細胞内でレチ ノールは長鎮脂肪酸とエステルを作り，キロミクロン 中に組み込まれる。

キロミクロンは毛細血管中でトリアシルグリセロー ルを失って小型化し，キロミクロンレムナントとなる。

このキロミクロンレムナント・レチニルエステル複合 体は肝実質細胞に取り込まれる。そして，レチニルエ ステ

J

レはレチノールとなる。レチノー

l

レは特異的キャ リアータンパク質であるレチノール結合タンパク質 ( r e t i n o l ‑ b i n d i n g  p t o t e i n ，  RBP ，分子量 2 1 ， 0 0 0 ，生理

的血竣中濃度は 30~60μg/ml)と結合して，パラクリ

ン輸送によって星細胞に運ばれ，そこで貯蔵される。

そこから必要に応じて血築中に分泌される。日によっ て摂取するレチノイド量に変動があるにもかかわら ず，血媛中レチノイド量(レチノールとして 2μM ，血 媛中では RBPと結合している)が一定に保たれるの は，このような巧みな制御機構があるためである。

4 .   星細胞によるレテノールの取り込み機構 肝実質細胞から分泌された，あるいは血祭中にある レチノール・ RBP 複合体を星細胞はどのようなメカニ ズムで取り込むのか。細胞の形態と抗原活性をともに 良く保存する凍結免疫電顕法によって調べたト川 ( F i g . 3 ) 。この実験では実験動物としてラットを用い，

内因性ラット RBP には反応せず，ヒト RBP に特異的 に反応するヒツジ IgG 抗体，およびプロテインAーコ ロイド金を用いることで，外因性のヒト RBP がラッ トの細胞に取り込まれる経路を電顕上でコロイド金粒 子として追跡することができる。こうして，星細胞表 面には RBP に対する特異的受容体が発現していて，

レチノール・RBP 複合体はその受容体を介したエンド サイトーシスによって取り込まれることが明らかとな った。

更に，最近，レチノール・ RBP 複合体を細胞内に取 り込む方法は一つだけでなく， c a v e o l a 構造を持つ p o t o c y t o s i s など複数の経路が存在することを示すこ

とができた

12)

。

Origin

̲  ̲̲  a 

y‑ー・

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ー

α1 (111) .... ー 01(1)‑̲ 

日2

ー ‑   . .

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^f  DTT(ー‑)DTT(+l  DTT(ー‑) DTT(+l 

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s 

5 .   星細胞によるコラーゲンの合成 上述のように，星細胞は生理的条件下では生体のレ チノイド総量の 8 0 %を細胞質内の脂質滴内に貯蔵し ている。しかし，肝硬変等の病理的条件下では，貯蔵 しているレチニ

J

レパルミテー卜含有脂質滴を失い，盛 んに分裂する。この時は，細胞の形が星型から線維芽 細胞様あるいは myofibrob

l

a s t s 様に変化し1 3 . 1 4

)

，細胞 周囲に多数のコラ

ーゲン線維が観察される。

そ乙で，実際に星細胞はどのような分子種のコラー ゲンをどのような割合で合成するのか，正常ラット肝 臓から星細胞を単離して調べた

15‑18)

。すると，初代培 養 2 日目ではコラ

ーゲン合成活性は低く

，わずか な I V 型コラ

ーゲン(基底膜に存在するコラ

ーゲン)を合成

継代培養すると ，細胞が合成する 全タンパク質の約 1 0

%がコラ ーゲンであり ，し かも I 型 ( 8 8

.

2%) ， I I I 型 ( 1 0 . 4   %) ，およびわずかな I V 型(1. 4%) を合成して いた ( F i g . 4 ) 。即ち，星細胞は実際に肝硬変時に肝臓 に増加するのと同じ型のコラ ーゲ ンを合成していた。

6 .  

細 胞 外 マ ト リ ッ ク ス 三 次 元 構 造 に よ る 星 細 胞 の形態・増殖・機能の可逆的制御

星細胞はコラ

ーゲンを含む細胞外マトリックス

( e x

t

r a c e

llul

a r  matrix ，  ECM) を合成・分泌す る 。

近年，コラー ゲンやプロチオグリカン等の

E

C M は 細胞の形態 ・増殖

・

機能，組織形成，さらに発癌や癌 転移などを制御する極めて動的な 分子であることが 徐々に明らかになっ てきた

19)

。

そこで， ECM による星細胞機能の制御機構を調べ る目的で， 星細胞を単離して， 無血清培地あるいは 1 0

%ウシ胎児血清を含むダ/レベツコ変法イ

ーグル培地で

培養した。この際に

，細胞はポリスチレン培養皿上に

直接か，あるいは I 型コラーゲンで被覆した培養皿上 に播種した。すると，星細胞はポ リ スチレン上でより も I 型コラーゲン上ではるかに良く増殖し，コラーゲ ンの合成活性も高かった

20)

。さらに詳細に調べるため に，細胞を基底膜成分グ

l

レ上に播種したところ ，細胞 は互に集まって網細工様構造をとり，ほとんど増殖せ ず，コラーゲン合成活性も極めて低かった

21.22)

。また ， 細胞を I 型コラーゲンのゲ

l

レの上に播種しでも網細工 様構造をとった。一方， 1 型コラ

ーゲンゲルの

中に埋 め込んで培養すると ，細胞は細長い突起を伸ばして ， i n  v i v o におげる形態に酷似していた。次に，細胞を上 記の各細胞外基質に播種して 3 日後に酵素処理して，

基質から分離し，再び各々の細胞外基質に播種しなお すと ，各々新しい細胞外基質に応じて，細胞の形態

・

増殖率

・

コラーゲン合成活性が変化した

²

九 こ の よ う に，星細胞の形態・増殖・ 機能は ECM の種類とその三 次元構造によって，可逆的に制御 されている。

7 .   ECMによる星細胞制御のメカニズム

ECM はどのようなメカニズムによって星細胞を制 御するのであろうか。 ECM に対する細胞の接着機構 を介して制御するに違いない。

細胞は焦点、接触

(

f o c a l contac

t

s )など種々の接着装

秋 田 医 学

(5) 

na 円 、e b i r d ' s ‑ e y e   l o n g i t u d i n a l  transvers E l   ^maln  _{i n t e g r i n}   vlew  s e c t i o n   section  component 

focal 

~ ^{F ‑ a c t i n}  

a  ^contact  0 ₁ . _. 2 _{5   ‑10μm}  5  ‑0.5μm 

^M 

_{ECM  ECM}  、 ^{= J t α v a ‑ i l a n i c c n u t   l i i n n i   n   α α 5 e  s β l 1}    

• • _{! 轡} 働 l ^{F ‑ a c t i n}  

b  podosome  _{φ 2 0}

_日‑

• _{4 0 0  n  m  ECM  ECM}  ^{α t v a ‑ i l a n  i c c n t u   i l n i i n n}    

^山cr 

^{β d 2 3}  

point  .  ^̲  .  ^{F ‑ a c t i n}  

C  ^{contactl  point  φ90 ‑2} _• • _• ^{0 0} •  ^{nm  ECM}  ‑ u  ^ECM  U  ^{¥ I J ) )   α t v a ‑ i l a n  i c c n t u   i l n i i n n}    

^{4耳 目}

¹

d  contact  2  _{φ90 ‑ 2 0 0  nm}  ^{c  l a t h r i n}  

^ct

^， 

¹³¹ 

ECM  ECM 

hemi‑ 。 。 ^{、 ，}

^'EE止l

^{， " 品 . ' ， 必}

^"Es

^{， ・ ，}

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^{些 ，  ・}

^{a 11  ShEIt tu'st'}

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ECM  ECM  ^{a n t i g e n}  

F i g .   5 .   Ce l l u l a r  d e v i c e s  f o r  a d h e s i o n  t o  e x t r a c e l l u l a r  m a t r i x .   B i r d ' s  e y e  view showing a r

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5o f  c e l l   membrane a t t a c h m e n t  t o  t h e

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r r f a c eo f  e x t r a c e l l u l a r  s u b s t r a t e s .   S o l i d  l i n e s  and p o i n t s  i n   l o n g i t u d i n a l   and t r a n s v e r s e  s e c t i o n s  i n d i c a t e  a c t i n  s t r e s s  f i b e r s   c o n v e r g i n g  on

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l l u l a r d e v i c e s .   Broken l i n e s  i n  t h e s e  s e c t i o n s  i n d i c a t e  i n t e r m e d i a t e  f i l a m e n t s .   T ，  c 1 a t h r i n  l o c a l i z e d   i n  p o i n t  c o n t a c t s  ;  ECM ，  e x t r a c e l l u l a r  m a t r i x .  

置によって細胞外基質に付着する 1 5 ， 2 4 ， 2 5 )( F i g .  5 ) 。これ らの接着装置の中では，分子レベルでの構築の解析は 焦点接触で最も進んでいる。この場所には ECM に対 する特異的受容体であるインテグリン(i n t e g r i n s ) が 細臨膜を貫いて存在している。インテグリンは細胞外 ドメインで ECM と結合し，細胞内ドメインで F ‑ アク チンからなる張力線維とつながっている。焦点接触に は複雑なタンパク質複合体が局在していて，インテグ リンと張力線維をつなげている。これらのタンパク質 のそれぞれの機能に関しては不明の点が多いが， ECM から細胞内への接着シグナルのトランスダクションに 関与していると推測される。また，焦点接触にはタン パク質のリン酸化酵素，即ち， C‑キナーゼ，焦点接触 キナーゼ ( p p 1 2 5

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， ) pp 6 0

C‑8

同などが局在している。

しかし，先述のように， ECM の三次元構造が星細胞 の構造と機能を可逆的に制御している ( F i g . 6 ) のであ り，インテグリンを介する以外の三次元構造を認識す る接着シグナルのトランスダクション機構の存在が推 測される。

8 . 結 語

近年，レチノイドには核内に特異的受容体が発見さ れ，それら受容体はリガンド依存性の転写制御因子で あることが判明した。レチノイドが正常に機能を発揮 するには，生体における制御システムが不可欠であり，

その制御システムは肝臓の星細胞を中心として構成さ れている。そして，この細胞の機能は ECM の三次元構 造によって可逆的に制御される。レチノイドも ECM

も種々の細胞機能を制御している。それらの分子の関

連性を中心として，この細胞の形態と機能を分子レベ

ルで一層明らかにすることにより，生命現象の理解が

さらに増すとともに，新しい人工肝臓の設計などの応

用への発展も期待される。

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‑ d i m e n ‑ s i o n a l  a r c h i t e c t u r e  ;  t h e  s t r u c t u r e  and f u n c ‑ t i o n s  o f  t h e  s t e 1 1 a t e  c e 1 1 s  d i

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出 町 位 記

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M. S o l i d  l i n e s  show  t r a n s m i t t i n g  pathways from r e c e p t o r s  f o r   ECM o r  f o r  c y t o k i n e s  t o  t h e  p u t a t i v e  ECM  r e s p o n s i v e   elem

回

t( s )   o f   v a r i o u s   g e n e s .   C r o s s ‑ t a l k i n g  o f  t h e  pathways i s   i n d i c a t e d   by d a s h e d  l i n

白 .

文 献

5 )   妹尾春樹 ( 1 9 9 1 ) レチノイドの細飽取り込み機構 の新展開.実験医学 9  :  1 3 7 2 ‑ 1 3 7 6  

6 )   S

回 00

H ，  S t a n g  E ，  N i l s s o n  A ，  Kindb

ぽ

gGM ， B e r g  T ，  Roos N ，  Norum KR ，  B l o m h o f f   R  ( 1 9 9 0 )   1 n t e m a l i z a t i o n  o f  r e t i n o l ‑ b i n d i n g  p r o ‑ t e i n   i n   p a r e n c h y m a l  and s t e 1 1 a t e  c e 1 1 s  o f  t h e  r a t   l i v e r .   J  L i p i d  Res 3 1  :  1 2 2 9 ‑ 1 2 3 9  

7 )   S e n o o   H ，  S t a n g  E ，  K i n d b e r g  GM ，  Berg T ，  Norum KR ，  B l o m h o f f ，  R ( 1 9 8 9 )   Uptake o f   r e t i n o l ‑ b i n d i n g  p r o t e i n  i n  l i v e r  c e 1 1 s .   Ce 1 1 s  o f   t h e  H e p a t i c  S i n u s o i d  2  :  2 9 ‑ 3 2  

8 )   妹尾春樹 ( 1 9 8 9 ) レチノール結合蛋白の受容体.

細胞 2 1 :4 6 8 ‑ 4 7 2  

9 )   Blomho 任 R ， Senoo H ，  Smeland S ，  B j e r k n e s  T ，  Norum KR ( 1 9 9 2 )  Ce 1 1

叫

a ru p t a k e  o f  v i t a m i n   A .   J  Nutr S c i  V i t a m i n o l  3 8  :  3 2 7 ‑ 3 3 0  

1 0 )   S

回00

H ，  Smeland S ，  S

旬

ngE ，  Berg T ，  Roos N ，  Norum KR ，  Blomho

妊

R ( 1 9 9 3 )   S t e l l a t e  c e 1 1 s   t a k e  up r e t i n o l ‑ b i n d i n g  p r o t e i n .   Ce 1 1 s   o f

出

e H e p a t i c  S i n u s o i d  4  :  4 2 3 ‑ 4 2 5  

11) 

S e n o o  H ，  Smeland S ，  Malaba L ，  B j e r k n e s  T ，  S t a n g  E ，  Berg T ，  Roos N ，  Norum KR ，  B l o m h o f f   R ( 1 9 9 3 )   T r a n s f e r  o f  r e t i n o l ‑ b i n d i n g  p r o t e i n   from human hepatoma HepG2 c e l l s  t o  c o c

叫

t u r ‑ ed r a t  s t e 1 1 a t e  c e 1 1 s .   P r o c  N a t l  Acad S c i  USA  .  9 0 :  3 6 1 6 ‑ 3 6 2 0  

1 2 )   Malaba L ，  Smeland S ，  Senoo H ，  N  orum KR ，  B e r g  T ，  B l o m h o f f  R ，  K i n d b e r g  GM  R e t i n o l ‑ b i n d i n g   p r o t e i n   and a s i a l o ‑ o r o s o m u c o i d  a r e   t a k e n  up by d i

妊

' e r e n tpathways i n  l i v e r  c e l l s .   J  B i o l  Ch

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邸

s )

1 3 )   S e n o o  H ，  Kaneda K ，  Wake K ( 1 9 8 2 )   S u p p r e s

・

s i o n  o f  e x p e r i m e n t a l  h e p a t i c  f i b r o s i s  by a d m i n ‑ i s t r a t i o n  o f  v i t a m i n  A .   1 n :   Kn ook DL ，  Wisse  E  ( e d s )   S i n u

S'O

i d a l   L i v e r

白l1

s . E l s e v i e r   1 )   妹尾春樹 ( 1 9 9 4 ) レチノイドと細胞外マトリック B i o m e d i c a l  P r e s s ，  Ams t e r d a m ，  pp 2 1 7 ‑ 2 2 2  

スの細胞生物学.病態生理 1 3:  1 6 8 ‑ 1 7 5   1 4 )   S

田'00

H ，  Wake K ( 1 9 8 5 )   S u p p r

， 臨

. i o no f  ex

・

2 )   和気健二郎，妹尾春樹，金田研二，段千恵子 ( 1 9 8 3 ) p e r i m e n t a l  h e p a t i c  f i b r o s i s  by a d m i n i s t r a t i o n   類洞細胞.臨床科学 1 9  :  8 2 1 ‑ 8 3 1   o f  v i t a m i n  A .   Lab 1 n v e s t  8 5  :  1 8 2 ‑ 1 9 4   3 )   妹尾春樹 ( 1 9 8 5 ) 類洞壁細胞.肝硬変をめぐる新 1 5 )   妹尾春樹，畑隆一郎 ( 1 9 9 3 ) 組織構築と細胞外マ

しい知見一肝腺維化をめぐって.ライフサイエン トリックス系ー細胞外マトリックスへの細胞接着

ス社，東京， pp 1 9 ‑ 2 9   装置一

^'0

T i s s  C u l t  Res Commun 1 2  :  2 3 7 ‑ 2 4 5  

4 )   妹尾春樹 ( 1 9 9 4 ) 星細胞(ビタミン A 貯蔵細胞) 1 6 )   S e n o o  H ，  Hata R ，  Nagai Y ，  Wake K ( 1 9 8 4 )  

秋 田 医 学

(7) 

S t e l l a t e  c e l l s  ( v i t a m i n  A ‑ s t o r i n g  c e l l s )   a r e  t h e   p r i m a r y  s i t e  o f  c o l l a g e n  s y n t h e s i s  i n  n o n p a r e n ‑ chymal c e l l s  i n  t h e   I i v e r .   Biomed Res 5  :  4 5 1 ‑ 4 5 8  

1 7 )   Senoo H ，  Hata R ，  Nagai Y ，  Wake ，  K ( 1 9 8 6 )   Assembly and metabo I i sm o f  c o l l a g e n  i n   t h e   l i v e r .   C e l l s  o f  t h e  H e p a t i c  S i n u s o i d  1  :  2 2 7 ‑ 2 3 2   1 8 )   妹尾春樹，畑隆一郎 ( 1 9 9 3 ) 肝臓星細胞の単離法.

C o n n e c t  T i s s  2 5  :  1 2 9 ‑ 1 3 7  

1 9 )   S e n o o  H ，  Hata R ( 1 9 9 4 )   E x t r a c e l l u l a r  m a t r i x   r e g u l a t e s  c e l l   morphology ，  p r o I i f e r a t i o n ，  and  t i s s u e  f o r m a t o n .   Acta Anat Nippon 6 9  :  7 1 9 ‑ 7 3 3  

2 0 )   S e n o o  H ，  Hata R ，  Wake K ，  Nagai  Y  ( 1 9 9

1) 

l s o l a t i o n   and serum f r e e   c u l t u r e   o f   s t e l l a t e   c e l l s .   C e l l s  o f  t h e  H e p a t i c  S i n u s o i d  3  :  2 5 9 ‑ 2 6 2   2 1 )   Senoo H ，  Hata R ( 1 9 9 4 )   E x t r a c e l l u l a r  m a t r i x   r e g u l a t e s  and L ‑ a s c o r b i c  a c i d  2 ‑ p h o s h a t e  f u r ‑ t h e r  m o d u l a t e s  morphology ，  c e l l  p r o I i f e r a t i o n ， 

a n d  c o l l a g e n  s y n t h e s i s  o f  p e r i s i n u s o i d a l  s t e l l a t e   c e l l s .   Biochem B i o p h y s  Res Commun  2 0 0 :   9 9 9 ‑ 1 0 0 6  

2 2 )   S e n o o  H ，  Hata R R e g u l a t i o n  o f  m o r p h o l o g y ，  p r o I i f e r a t i o n ，  and c o l l a g e n  metabo I i sm o f  p e r

・

i s i n u s o i d a l   s t e l l a t e   c e l l s   by  e x t r a c e I l u l a r   m a t r i x .   Ce I l s  o f  t h e  H e p a t i c  S i n u s o i d  5  :  i n   p r e s s .  

2 3 )   S e n o o  H ，  l m a i  K ，  S a t o  M ，  Kojima N ，  Hata R  Morphology ，  p r o I i f e r a t i o n ，  a n d  c o l l a g e n  m e t a b ‑ o I i sm o f   t h e   p e r i s i n u s o i d a l   s t e l l a t e   c e l l s   a r e   r e g u l a t e d   r e v e r s i b l y   by  t h r e e ‑ d i m e n s i o n a l   s t r u c t u r e  o f  e x t r a c e l l u l a r  m a t r i x .   H e p a t o l o g y  

( s u b m i t t e d )  

2 4 )   妹尾春樹 ( 1 9 9 2 ) 細胞接着分子.長沢俊彦(監修)， 

腎臓学 KeyN o t e s . 東京医学社，東京， pp 3 6 ‑ 3 8   2 5 )   妹尾春樹，畑隆一郎 ( 1 9 9 4 ) 細胞外基質とその受

容体.腎と透析 3 7 :1 0 6 7 ‑ 1 0 7 4