池園 剛 学 位 の 種 類

氏 名 ^{いけぞの ごう}

池園 剛

学 位 の 種 類

博士（医学）

報 告 番 号

甲第

号

学位授与の日付

令和

年

月

日

学位授与の要件

学位規則第

条第

項該当（課程博士）

学 位 論 文 題 目

Gastric metaplasia of the duodenal mucosa in Crohn’s disease: Novel histological and endoscopic findings

（クローン病の十二指腸粘膜における胃上皮化生：特徴的な病 理組織学的所見と特徴的な内視鏡画像所見の検討）

論 文 審 査 委 員 （主 査） 福岡大学 教授

平井 郁仁

（副 査） 福岡大学 教授

向坂 彰太郎

福岡大学 教授

二村 聡

内 容 の 要 旨

【目的】

炎症性腸疾患には大きくクローン病と潰瘍性大腸炎に大別される．上部消化管内視鏡検

査と生検は，大腸型クローン病と潰瘍性大腸炎の鑑別診断に有用である．しかし，近年,

クローン病の特徴的な病理組織学的所見である非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の検出率が減

少している．そこで， Helicobacter pylori ( H. pylori )未感染のクローン病患者を対象

に用い，新しい上部消化管における特徴的な病理組織学的所見と特徴的な内視鏡所見を

見いだすことを目的とし研究を行った.

【対象と方法】

試験デザインは単施設後ろ向き研究である．福岡大学筑紫病院消化器内科において、2018

年 4 月から 2020 年 3 月までの期間において拡大内視鏡を用い上部消化管内視鏡を施行し

た連続した H. pylori 未感染のクローン病患者 50 例を対象とし，同時期の連続した H.

pylori 未感染の潰瘍性大腸炎患者 50 例を対照に用いた．

H. pylori 未感染の定義は，（１）内視鏡所見で H. pylori 未感染胃の特徴を認め，（２）

H. pylori 除菌歴がなく，（３） H. pylori 感染診断検査で少なくとも２項目が陰性（ H.

pylori IgG 抗体，尿素呼気試験，便中抗原検査，迅速ウレアーゼ試験，生検による培養法，

生検による検鏡法），のすべての条件を満たすものを H. pylori 未感染と判定した．

クローン病患者と潰瘍性大腸炎患者に対し上部消化管内視鏡検査を施行し，粘膜病変を

認めた場合は, 同部位に対して NBI （narrow-band imaging）併用拡大内視鏡を行い，同

部位から狙撃生検を行った．通常内視鏡で粘膜病変を認めない場合は，胃体部, 胃前庭部,

十二指腸球部, 十二指腸下行部の 4 ヶ所より NBI 併用拡大内視鏡を行い, 同部位より生

検を行う. 最低でも 4 カ所から生検を行った．

【結果】

クローン病群と潰瘍性大腸炎群において， H. pylori 未感染の十二指腸粘膜における生

検標本においての組織学的な胃上皮化生の頻度は，クローン病群が 46% (23/50)，潰瘍性

大腸炎群が 16%（8/50）であり，統計学的に有意差を持ってクローン病群の頻度が高い結

果となった ( P =0.002，Fisher’s exact test)．クローン病群において，組織学的に胃上

皮化生を認めた 23 症例のうち 22 症例に通常内視鏡所見により粘膜病変を認めた．さら

に，NBI 併用拡大内視鏡を加えて検討すると，組織学的に胃上皮化生を認めた 23 症例のう

ちの 21 症例の NBI 併用拡大内視鏡所見は，絨毛構造の消失，腺窩辺縁上皮が弧状という

特徴的な所見であった．本所見を Magnifying endoscopic finding characteristic for

gastric metaplasia (M-GM)と定義した．クローン病における通常内視鏡所見による組織

学的な十二指腸の粘膜病変を指標とした場合の胃上皮化生の感度，特異度，正診率はそれ

ぞれ，95.7%, 63.0%, 78.0%であった．クローン病における十二指腸の M-GM を指標とした

場合の胃上皮化生の感度，特異度，正診率はそれぞれ，91.3%, 96.2%, 94%であった．通

常内視鏡に NBI 併用拡大内視鏡を加えると特異度，正診率が統計学的に有意差を持って上

昇した (特異度 : P=0.004, 正診率 : P=0.039，Fisher’s exact test)．

【結論】

クローン病の内視鏡による消化管粘膜（胃，小腸，大腸）から採取した生検病理組織検査

では非乾酪性類上皮細胞肉芽腫が特異的な所見であり，生検での検出率は26〜67%程度と

報告されている．しかし，われわれの最近の経験によると，非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の

検出率が減少している．そこで本研究において， H. pylori 未感染のクローン病患者にお

いて胃・十二指腸粘膜から採取した生検標本の組織学的検索を行ったところ，十二指腸の

胃上皮化生が，クローン病患者に多く検出されることが判明した．化生とは、持続的な障

害がおこることで一旦分化した組織が、他の性状を示す組織に置き換わることを指す．一

般的に十二指腸粘膜における胃上皮化生を来す要因として， H. pylori 感染が関与してい

ると報告されている．我々の知りうる範囲では，クローン病を初めとする慢性の炎症性腸

疾患の十二指腸粘膜を対象とし，胃上皮化生の存在について組織学的に検討した報告はな

い．本研究により初めて， H. pylori 未感染の十二指腸粘膜に胃上皮化生がクローン病患

者に優位に多く存在していることが判明した．この結果から，十二指腸における胃上皮化

生の出現は，新たなクローン病における病理組織学的に特異的マーカーになる可能性が示

唆された．

さらに，内視鏡所見の検討を行うと，クローン病においての粘膜病変の頻度は潰瘍性大

腸炎に比べ高く，統計学的に有意差を認めた ( P ＜0.001)．次に内視鏡像の形態について

の検討を行った．胃上皮化生の通常内視鏡像の多くは隆起を呈していることが多いとの報

告がある．本研究では平坦・陥凹を呈している病変からの生検にて72.2%の頻度で胃上皮

化生を認めた．その理由の一つに H. pylori 感染による胃上皮化生は表層にある粘膜上皮

を首座とした炎症であるがクローン病は全層性炎症をきたすことにより，炎症の一部が表

層に発現すると平坦な病変を限局して認めるのかもしれない．引き続きNBI併用拡大内視

鏡の検討を行った結果，組織学的に胃上皮化生を有する粘膜のNBI併用拡大内視鏡の特徴

像は，絨毛構造の消失と腺窩辺縁上皮が弧状であるという所見 （M-GM） であった．また，

通常内視鏡に引き続きNBI併用拡大内視鏡を用い観察すると統計学的に有意差を持って特

異度，正診率が上昇し，NBI併用拡大内視鏡による胃上皮化生の診断能に対し上乗せ効果

があることが判明した．具体的には，感度，特異度，正診率はそれぞれ91.3%, 96.2%, 94.0%

と高い診断能を有し，十二指腸粘膜において胃上皮化生を通常内視鏡と比較してより正確

にNBI併用拡大内視鏡により診断できる可能性が示唆された．

また，NBI併用拡大内視鏡により偽陽性であった2症例について組織学的所見を詳細に再

検討すると胃上皮化生の面積が極めて少ないことが判明した．そのため，拡大内視鏡でM-

GMの所見を捉えられなかったのではないかと考察している．また，NBI併用拡大内視鏡に

より偽陰性であった症例を再検討するとM-GMの所見は捉えることはできていたため正確

に狙撃生検が観察部位から採取できなかった可能性がある．

本研究により得られた結果に基づき， H. pylori 未感染のクローン病における十二指腸の

組織学的な胃上皮化生を診断するストラテジー(Figure 1)を提案した．具体的には，十二

指腸に通常内視鏡にて粘膜病変を認めた際は，引き続き同部位に対しNBI併用拡大内視鏡

を行いM−GMを認めれば高い診断能を持って内視鏡のみにより胃上皮化生を効率よく診断

できるストラテジーと成りうる可能性がある．NBI併用拡大内視鏡にてM-GMを認めなけれ

ば通常内視鏡により粘膜病変がある部位は，粘膜病変がない部位より，胃上皮化生の出現

率は高いので病変部位から狙撃生検を行う．粘膜病変を認めない場合はランダム生検を行

う．今後，前向き試験によりこのストラテジーの有用性を検証する課題が残されている．

H. pylori 未感染のクローン病患者では，対照となる潰瘍性大腸炎患者に比べて十二指腸

粘膜の胃上皮化生の頻度が高い結果となった．この内視鏡所見は、十二指腸における胃上

皮化生の組織学的診断のための新しい指標となる可能性がある。

Figure 1

審査の結果の要旨

クローン病には胃の竹節状外観、十二指腸の縦列アフタやケルクリング皺壁上のノッ チ様陥凹など特徴的な上部消化管病変が知られており、これらは診断基準の副所見とし て診断確定に有用である。しかしながら、軽症の症例や鑑別困難例では、腸管や上部消 化管に典型的な所見を認めないことが多く、早期診断につながる新たな知見が望まれて いる。本臨床研究はクローン病患者における胃十二指腸粘膜の詳細な内視鏡的および病 理組織学的検討を行うことで、新たな疾患特異的所見を明らかにすることを目的とし た。 Helicobacter pylori (H. pylori) 感染による影響を除外するため、 H. pylori 未 感染のクローン病患者と潰瘍性大腸炎患者を対象とし、胃・十二指腸粘膜から内視鏡的 生検を行い通常内視鏡、narrow-band imaging (NBI) 併用拡大内視鏡、病理組織標本を 遡及的に検討した。その結果、クローン病患者では拡大内視鏡観察による十二指腸の胃

十二指腸の内視鏡

粘膜病変

M-GM

target biopsy

optical biopsy random biopsy

あり なし

あり なし

M-GM: Magnifying endoscopic finding for gastric

metaplasia

上皮化生が潰瘍性大腸炎患者と比較して高頻度に認められることが明らかとなった。

我々はこの新たに特定した所見を M-GM（Magnifying endoscopic finding

characteristic for gastric metaplasia ）と命名し、クローン病診断に有用な新しい 指標となる可能性について報告した。ただし、現時点で直ちに診断基準に加える所見と は言えず、今後、健常人との比較、検討症例のさらなる蓄積などの課題を解決する必要 がある。将来的にはクローン病の早期診断に寄与できる所見となることが期待される。

以下に本論文の１．斬新さ、２．重要性、３．研究方法の正確性、４．表現の明瞭性、

５．公聴会での主な質疑応答について記載する。

1. 斬新さ

本研究により明らかにされた H. pylori 未感染のクローン病の十二指腸粘膜に拡大内 視鏡で視覚化される M-GM という特徴的な内視鏡所見は、クローン病の診断に有用な新し い指標となる可能性がある。こうした所見の同定はこれまでなされておらず、本研究は 極めて斬新である。

2. 重要性

クローン病の診断基準において生検標本の非乾酪性類上皮細胞肉芽腫は主要所見、特 徴的な上部消化管病変は副所見であり、これらの所見は診断確定に極めて重要である。

しかし近年、発症後早期の症例や非典型例の増加などに伴い、非乾酪性類上皮細胞肉芽 腫の検出率が減少している。本研究はクローン病に特徴的と考えられる内視鏡所見 M-GM を同定し、さらに M-GM の存在を組織学的に証明し得た。具体的には、クローン病患者の 十二指腸粘膜から採取した生検標本には、潰瘍性大腸炎患者と比較して、胃上皮化生を 有意に高い頻度で検出した（48% vs 16%, P=0.002） 。その結果を重視し、クローン病患 者における十二指腸の胃上皮化生部には、通常内視鏡においては平坦または陥凹した粘 膜病変が認められた。さらに、同部の NBI 併用拡大内視鏡所見を検討したところ、十二 指腸絨毛構造の消失した一定の領域に弧状の腺窩上皮が存在するという所見が高頻度に 認められた。本所見はこれまでに同定されておらず、我々はこの特徴的所見を M-GM と定 義した。クローン病を疑う症例で十二指腸の胃上皮化生を通常内視鏡で認めた場合、NBI 併用拡大内視鏡の所見を加えることで 90%を越える感度・特異度で組織学的な胃上皮化生 を診断できる可能性が本研究により明らかになった。

対照に用いた潰瘍性大腸炎患者の十二指腸粘膜にも低頻度ながら存在することから追 加検討が必要であるものの、従来の特徴的な胃十二指腸病変に M-GM を加味することで、

クローン病の確定診断に寄与する可能性がある点で臨床的意義は高いと考える。

3. 研究方法の正確性

本研究は単施設の後ろ向き研究である点で研究手法としてはバイアスが否定できな

い。しかしながら、①多数の炎症性腸疾患を診療している high volume center におい

て、エキスパートが標準的な手技に基づき一定の手順で系統的に施行した上部消化管内 視鏡検査の結果を用いていること、② H. pylori 未感染について正確に判定しているこ と、③ H. pylori 未感染のクローン病患者と潰瘍性大腸炎を厳格な inclusion criteria, exclusion criteria を参照し本研究に組み入れていること、④生検標本の組織学的所見 については、消化管専門の病理医が特殊染色も併用し正確に判定していること、などか ら正確な内視鏡所見と組織所見を解析していると考えられる。また、統計学的にも適正 な解析がなされており、研究の正確性も問題ないと判断できる。

4. 表現の明瞭性

まず、本研究の意義についての research question が明快に呈示され、それを解決す るための対象と方法が系統的に呈示された。結果としてクローン病患者における M-GM と いう客観的な特徴を捉えることができたこと、ならびに本研究のアウトカムに基づき十 二指腸における胃上皮化生を診断するためのアルゴリズムについて聴講者が容易に理解 できるような表現がなされていた。プレゼンテーションにおける論理展開にも十分な整 合性を認めた。

5. 主な質疑応答

以下のような質疑がなされ、申請者は正確かつ丁寧に回答した。

Q:十二指腸の炎症に関して、炎症は単発だったのか？それとも多発していたのか？ま た、炎症の分布等はどうだったか？

A:炎症は単発の症例もあれば多発している症例もあった。炎症の分布に関しては patchy なことを想定していたものの今回は検討できていない。今後の課題としたい。

Q:クローン病における胃上皮化生と健常人における胃上皮化生は異なるのか？

A:本研究では健常人を対象に行なっていないため、そこまでは言及できない。今後検討 していく予定である。

Q:クローン病と潰瘍性大腸炎の活動性はどうだったか？

A:どちらも軽症から中等症の方が多かった。

Q:クローン病と潰瘍性大腸炎がどのように診断されたかの記載は必要であったと思う。

A:診断基準は満たしていたが、論文には未記載である。

Q:クローン病の診断基準である胃十二指腸病変は認めたのか？また、M-GM が胃十二指 腸病変に上乗せ効果はあるか？

A:本研究の対象症例でも胃の竹の節様外観や十二指腸のノッチ様陥凹を認めた。M-GM が

上乗せ効果になるかはさらなる検討が必要である。

Q:本研究の患者に対してはどんな治療がされていたのか？また治療内容によって胃上 皮化生の頻度等はどうだったか？

A:治療内容については検討していないので、今後の検討課題としたい。

Q:本研究での胃上皮化生の内視鏡像に陥凹が多い理由を言及するには病態に迫る必要 がある。難しいと思いますが、わかれば教えて頂きたい。

A:検討し、将来的にはお答えしたい。

Q:IBD の鑑別困難例である Inflammatory bowel disease unclassified（IBDU）患者に おいて M-GM が有用か？

A:鑑別診断の 1 つになればいいと考えている。症例を蓄積し、解析を積み上げることで 証明していきたい。

Q:潰瘍性大腸炎の上部病変との関連はどうだったか？

A:潰瘍性大腸炎の上部病変の症例が 1 例しかなかったため関連については言及できな い。

Q:年齢の対象はどうだったか？小児の IBD の鑑別の際に使用できたらとても有効だと 思うが。

A:年齢において有意差はなかった。10 代の対象の方はクローン病で 3 人、潰瘍性大腸炎 で 2 人と少なく、やはり今後症例の蓄積により小児炎症性腸疾患患者の鑑別において有用 か否かを検証していきたい。

以上のように本論文は、斬新さ、重要性、研究方法の正確性、表現の明確さにおいて優

れており、学位論文に値すると評価された。