的変 関す 化 研究 投与 副腎皮 質 及 す形態学

D eh_yd r o epia nd r o ste r o n e, Estriol, h C G 投 与^の 副 腎 皮質^{に 及 ぼす}

形 態学的変化^に関 す^る研 究

金 沢 大学 医学 部 産 科婦 人科学 教 室 ( 主 任; 西田悦 郎 教 授)

林 政 宏

( 昭 和53 年10 月3 0 日受 付)

卵 巣と副 腎皮 質は発生 学 的^にも内分 泌学 的にも相 互

に密 接^な関 連性 を有して いる^1)2).両 臓 器 共^に間脳一下 垂 体 ^の 支 配 下 ^に あ る ^の み な ら ず, 分 泌 す る

ste r oid ho r m o ne の 種 類 に お い て も c o rtis ol.

pr oge ste r o n e. e str oge n, a ndr oge n な ど分泌量は そ れ ぞ れ異な る が^t 質的に は共通^のSte r Oi d が含ま れて いる.

副 腎皮 質か ら分 泌さ れ るe str oge n,a nd^{r o}ge n な ど

の S e X Ste r Oi d は主に乳 状 層か ら分 泌さ れ る と さ

れ^帥,ま た束 状層か らも 分 泌さ れ る と さ れ^{て い}る が^{印 I} そ^の詳細^につ い ては な お明ら かで ない点が少な く な い.

女 性に おい て分 泌さ れ る a ndr oge n の ほ と ん どす

べては副 腎皮 質^に由 来 する^. そ^の生理学 的 意義と くに

産 科婦 人 科学 領域^に関 連 する面で^の意 義^{につい て}は^, 漸 次 明ら か^にさ れ^{つ つ}あ る が な お不 分 明^の面が多^{い ･} 副 腎 性 ^{a n}do r oge n の 主 要 分 画 は dehydr o epi

a ndr o ste r o n e(D H A) と さ れ. そ れ は D H A^{‑S u}lfate

のH A^･S) ^{の C O n}j^u gate の形で分 泌さ れ る と さ れ^て

いる. 女性^{にお け る}血 中, 尿 中1 7 ^‑keto ste r oid (1 7

‑ ^{K S) 値}お よ び D H A 値^の年 令 推 移 曲 線は極めて特 徴 的なagedepe nde nt なc u r v e を示して いる^7J819). わ れ わ れの教室にお け る測 定 結 果に お^{い て}も, 血 中^. 尿 中 D H A 分 画値はpr epube rty の時 期か ら急 上 昇し 20 才前 後に p^{e a}k に達して いる^. こ の分 泌 源は副 腎 皮 質 で あ る が. こ の急 激な分泌を促がす 支 配^{ホ ル モ ン}や分 泌機序,分泌さ れ た D H A ^の生 理 学 的意 義な ど は,婦 人 科 内 分 泌学 面か らも極めて興 味あ る問題^であ る^{. ヒ}ト にお け る実 験 内分 泌 学^では副 腎 皮 質か らのD H A ^‑S,

D H A の分泌を支 配 するホ ル モン は A C T H と す る見解 が多^い川Jlll.

一 方, adr e n al a ndr oge n の分泌にF S H や L H な ど_{の g}o n adotr opin が関 与して い る可 能性 が示 唆さ れ る と す る報 告も あ る^12州. 実 験 結 果^の上か ら は外 因 塵A C T H 投 与^によ り^. 血 中^, 尿 中D H A 値お よ び 1 7 ^‑ K S 値が上 昇 するのは明確な事 実と み な さ れ る. これに反し, 各 種go n adotr opin 投 与 時^の副腎 皮 質^の反応は必ず し も著 明^で は ない. A C T H が副腎 皮 質か らの adr e n al an dr oge n の分 泌を司ど る単^一 支配ホ ル モ ンと仮 定 する と, 上 記^の実 験 結 果につ い て

は ^一応^の説 明がっく が^{, a}dr e n al a ndr oge n の特徴的 な^agedepe nde nt な動 態^の説 明は や や困 難^にな る よ う ^に思わ れ る. ま た分 泌さ れ た D H A‑^{S. D H A の}

A C T H に対 するn egativ efe ed ba ck 作用 そ^の他^の中 枢^に対 する直 接 的 間 接 的作 用^の有 無が問 題と な る^. さ らに p^{r e}p^ube rt y の adr e n al a ndr oge n 分泌^の急上 昇. そ れ と ^一 致して お こる go n adotr opin の急 上 昇, A C T H の動 態^の3 者^が各^々独 立して変 動す る^の か, あ るいはこれ らのう ち^の2 音 叉は 3 者が相 互^に何 ら かの関 連 性を有して増 減す る^のか も上 記^に関 連し^て 重 要な問 題^であ る が, 今日 な お そ^の説 明は明ら か^では

な^い.

adr e n al a ndr oge n は胎 児 副 腎 皮 質^{の い わ ゆ る}

fetalz o n e か らもD H A ^‑Sの 形^で大量 ^に分 泌さ れ¹

1 6｡^{. ,}O H ^‑D H A を介して胎 盤^{で e striol に}転 換さ れ 分 泌さ れ^{て い}る^14憫. 妊 娠 時大 量^に分 泌さ れて いる

hu ma n cho rio nic go n adotr opin (h C G ) お よ ぴ pr oge ste r o n e が胎 盤^のSyn Cy tiu m か ら分 泌さ れ る の に反し^{16 Jt} 妊娠 時^の大 量^の e striol が副腎 皮 質^に由

Effe cts of adr ninistr atio n of deh_yd^{r o e}pia ndr o ste r o n e a c etate_, e Striol ^{a n}d hu m a n ch o rio nic g^{o n a}d otr opin o n m o rpholog i^{c a}l ch a ng^{e s} in r at adr e n al c o rte x^･ M a s ahi^ro Hay^{a s}hi, D ep^{a r}tm e nt of O bstetric s a nd G _yn e c olog y (D ir e cto r ; Pr of･ E ･ N ishid^a),

Sch o ol of M edicin e,Ka n a z a w a Uⁿiv e r sit y^.

D H A , Estriol,b C G の副 腎 皮質に及ぼす 影響

来す る^こと ば 興味 深^{い こ}とであ る^. 胎 児 副 腎皮 質^{か ら}

のad^{r e n a}la ndr oge n の分泌は胎 児下 垂 体^の A C T H にC O ntr Ol さ れて いる と さ れ る が^{1 7 = 8 J},

一 方^. A C T H 以 外^の 因子 も 影 響 を与え て い る と さ れ て い る. e str Oge n 投 与^{によ り}胎 仔 副 腎が 肥大し た との報 告も あ る が^, 妊 娠 時^の e striol も胎 児 副 腎に何ら か^の 影響を 及 ぼ し^{て い}る可 能 性も あ る.

A C T H や go n adotr opin な どの pr ote oho r m o n e

はSte r Oi d 分泌 ホ^{ル モ ン}と して作用す ること が ^一般で

あ る^. 妊娠 時 著増す る h C G は母体 黄 体を 肥大さ せ る が. ^一方 妊 娠 早期^に両 側 卵 巣を摘除して も流産は おこ ら ず^一9). 従^っ て妊 娠 継 続 維 持^に必 要なpr og este r o n e

は胎盤^{か ら}充 分分 泌さ れて いる と考え ら れて いる^. 胎 盤か ら相 当量の pr oge st_{e r o n e} の分 泌す る妊 娠 中期,

末期^におい ても か な りの量^のh C G が分 泌さ れて い る が, そ^のh C G ^の子 宮 内^{で の}作用, す な わ ち^,胎 盤 内に お け る作 用や胎 児に及ぼす 影響な どについ ては, ほ と ん ど全く知ら れて いな^い.著 者^{は D H A . h C G}, e StrioI の各^{ホ ル モン}が副 腎 皮 質に及ぼす 影 響を検 索 する目 的

で. 両側 卵 巣摘 除ラッ ト を用^い, これ に D H A ^ra c etate,

h C G.e striol を投 与し, 副 腎皮質と くに s e x ste r oi d を分泌す る と さ れ る網状 層^, お よ び束状 層^への移 行 部 を中心と して光 顧 的, 電 顕 的に観 察し, これ ら^{ホ ル モ}

ンが副腎皮 質 各 層の厚さ や各細 胞 小 器官^の形 態お よ び 量的変動な どに及ぼ す影 響を比 較 検 討し た.

実 験 方 法

体 重1 0 0g 前 後の同腹W ista r 系雌ラッ ト1 腹4 ^〜 5 匹¹ 5 腹を 4 群^に分け, ethe r 麻酔 下^に側 腹 部よ り 両側卵 巣を摘 除^し, 手術 後3 週 間 放置し,膣s m e a r が

d ie str u s の状 態に固定し たこと を確 認し た後^,実 験を

開始し た^･ 飼 料はラ ット繁 殖 用 固 型飼 料 (オ リ^{エ ン}タ ルN M F) と水と を自 由に摂 取さ せ, 飼 育環境に室 温 (20⁰c 前 後)^, 自然 採光と し た.

ラッ ト各 群は A.B.C. D 群と し ∴次の如くに処 置し た.

A群 : D H A ^‑Ac 隔 日 1 0m g7 週間 投 与^, B 群^: e Striol 隔日 1 0m g7 週間 投 与.

C 群‥ h C G 隔日 100i^.u.7 週 間投 与^, D 群 ^: 対照群 ( 油 性 溶 媒 注 射)

注射はほぼ^一定^の時間に背 部皮 下^に行な^っ た^. 注射終 了 後^, ethe r 麻 酔 下で開腹し, ^‑ 側 副 腎 ( 左 側) を速や かに摘 出し, 直ちに電 顕 試料^の作製^に供し た^･ な お, 麻 艶 聞 腹^, 副 腎 摘 出に際しては. 実 験 条 件が^一 定と な る よ う慎 重に留 意し た.

摘出 副腎は直ちに0 ^〜 4⁰c ^の氷 室 内に おい て, 2^.5

6 9 9

% ダルク^ー ル ア ル デ ヒ ド( 0 .1 M カ ^コ ジ^ル酸 緩 衝 液

PH 7 ･4) 中^で締 切し, 引 さ続 き 同 固定 液で約60 分 間^, 前 固 定し, 次^{い で} 2 % オス ミ ウ ム 酸 ( 同 上 緩 衝 液

pH 7 ･4) ^で約 90 分 間,後 固 定し た^. その後,試料を漸 次 高 濃 度のエ チ ル ア ル コ ^ー ル系 列^で脱 水, 置換 剤と し て酸化^{プロ ピ レン}を使用し. ェ ボン8 12 で包壊し た^. 切 片^の作 製は ガ ラスナ イフを用^い, Po rte r M T ^‑Ⅰ‡ な^いし, L K B 8800 U ltr oto me によっ た. 初めに1 ^〜

5〟 の切 片を作り. 0.1 % ト ルイ ジ^ンブル ^ー 染 色を施 し･ 組 織^のオ リ云ンテ ^ー ションと光 顕 模本^の製 作^に供 し た^･超 薄 切 片はsilv e r ないしsilv e r^･gOld ^の干渉 色 を 呈する ものを選び,切 片を^シー トメッ シュに載物 後,

酢 酸^{ウ ラニ ール}と鉛の二重 染 色 を行^なった. 観察^{に は}

日立H U ^‑ 1 1 D S 型 (^{7 5 K V})^. 日本 電 子JE M ^q lOOB 型(^{8 0 K V})^の2 種^の電 子 顕 微 鏡を用^い.直接倍 率20 00

〜 2 000 0倍で撮影し た^.

な お, 他 側 副 腎 ( 右 側) は光顕 的 観 察^のた め. 摘 出 後 被膜^に付 着す る脂 肪 組轟臥 血 液成 分を充分 取り除童,

to r sio n bala n c e で重 量 測 定後^. 10 % ^{ホ ル マ} リ ^ン に

固 乱 脱 水 後, パ ラ フ

ィ ン 包 埋 し て 薄 切

し^･ he m ato xylin e o sin 染 色を行なった. 薄 切に際し ては^, 副 腎^の腎臓面を底 面と してお き. そ れ を上か ら 見た場 合^の長軸に平 行に薄切し た^. 各群^の比較は そ れ ら^の正 中 部^の最 大 面 積^の数切 片^を中 心と して行なっ

た^.

実 験 結 果

〔Ⅰ〕 各 実験 群の ラッ ト屠 殺 臥 体重^, 副 腎重量 ( 右 側).及び副 腎 腎 臓 面を 底 面と した 副 腎長 軸正中 部縦 断断 面に おける副 腎 各 層^の実 面 積 (1) 各群の ラ ット屠 殺時, 体 重^.副 腎重 量( 右 側)^, 及 び副 腎^の体 重1 00g 比.

各 群 ( 各4 匹) ^の平均は, 蓑1 ^,図1. に示 す 如く^, 対 輿 群は,体 重2 7 1 ^.8 ±4^.7(g) 副 腎重 量42･^.5 ±3 .2 (m g) 体 重1 00g^■比_{1 5} .6 ±1.0 (m g) D H A 投与 群 はそれ ぞ れ, 2 5 7.5 ± 1 4^.2 2 0^.8 ± 1^.1 8^.1 ± 0 .1 Estriol投 与 群は^, 1 4 4^.0 ^±1 2.9 26 .3 ±5.1 1 8 .1

±2 ^･O H C G 投 与 群は, 27 4 .5 ±3 ^.0 4 2^.8 ±4^.3 1 5^･6 ±1･7 であ っ た. す な わ ち対 照 群と比 較す る と^･ D H A 投 与群^では副 腎 重量, 体 重100g 比, 共^に約

50 % ^の著 明な減 少を 認 め た.

Estriol投与 群^では^, 副 腎 重量は約40 % ^の減少を認 め た が, 体 重1 0 0g 比におい て約1 5 % の増 加を 認 め た^.

H C G 投 与群^では, 副 腎 重量^, 体 重108g 比 共^に対 照 群に比し, 余り変 化は認め な か^っ た.

Tab le l^. E ffe cts of D H A ^‑Ac, E T ,h C G o n A bs olute a nd Relativ e W eigh^{ts o}f the

A dr e nal, a nd ^{o n t}he Bodyw eigh ^{tin B io v a rie ctomi z ed Rat･}

W eight of^the A dr e n al Bod_yw eigh ^t

(g) A bs olute Wt. Relativ e Wt.

(^m g) (^m g/ 1 0 0g of B^･ Wt)･

Co ntr oI 42^.5士 3^.2(1 0 0^.0) ¹5.6^± 1.(⁾ (¹0 0^.0) 2 7 1^.8^± 4.7

D H A ^･Ac 2 0^.8^± 1.1( 4 8.9) 8^.1 ± n.1 ( ⁵1.9) 257.5^±1 4.2

E T 2 6.3^± 5^.1 ( 6 1^.8) ^{1 8.}1 土2.0 ( 1 1 6.0) ^{1 4 4.}0±1 2^.9

b C G 42^.8^土 4.3 ( 1 0 0.7) 15.6^{土 1.}7 (10 0^.0) 2 7 4.5± 3.0

( ) : Rate to Co ntr oI Gr o up, % ^･

Co nt. D H A Est^riol hc G

⊂コ^{A bs olute W t. of A dr e n al}

Relativ e W t. of A dr./ 1 0 0g B^. Wt.

= ^{Sta nda rd De viatio n}

F ig^,1. E ffe cts of D H A^‑A c,E T,h C G o n

W eigh^{ts of the A dr e n al in B io v a rie c‑}

to miz ed Rat.

( 2) 副 腎^の腎臓 面を 底 面^{と し.}副 腎長 軸 正 中 部縦 断 断 面^にH E 染 色 施 行 切片よ り求め た副 腎各 層 実 面 構^.

副 腎正 中 部縦 断 断 面^にお け る実 面 積^の求め方は, 正 中 部縦 断 面 切片^に 日E 染色を施し, これ を 1 2 5倍^の写 真^に拡 大^, 更^に均 等な重 畳の薄 紙に これ を写し と り･

各 層^の薄 紙 重 量を測 定し た. こ の薄紙^の単 位 面積^の重

量は 10^川〟

2 当り 260m g であ り, これ よ り逆 換 算^し,各 層 実 面 積 ( 単位^〟2) を求め た^.

な お,通常3 層^に区 分さ れ る副 腎皮 質 各 層^の境 界は,

明 瞭^に区 分さ れ るもの でな く, 漸次 移 行 する もの であ る か ら, 著者は従 来^の 3層 区 分^では境 界^に幅が あ り^, 選定^に困惑を感じ たの で t 特^に束状 層と網 状 層^の移行 部を移 行 層と し, 光顔 的^に以 下^の判 定基 準をもう け各 層^の区 分を定め た.

束 状 層^{… …} 細 胞 形は長方 形に近く, か^つ大き さ も^ー 定, 細 胞 配 列は束状を成し, 束 状 問^の離開はな く密接し ている.

移 行 層^{… …} 細 胞 形^の長 方 形が や や くずれ, 細 胞^の大 き さも 大小を認め, 細 胞 配 列は束状^であ る が屈 曲が み ら れ, かつ 束状 間^の離 開が認め ら れる^･ 網 状 層 ^{… …} 細 胞は不 整 形が多く, 細 胞 配 列は束状を

失ない, 網 状を成 す^. 又 細胞 群 間に充 分拡 大^し た血 管洞を認め る^.

上 記 基 準によ り求め た各 群 副 腎 正 中 部縦 断面^{にお け} る実 面 積は, 表2, 図 2 ^に示す如く,

対 鼎 群 ^: 球 状 層8^.13 × 1 0⁵〃² 束 状 層5^･9 1 ^× 1 0⁶〟² 移 行 層 5^.64 ^× 10⁶〟² 網 状 層 ^{1■45 ×} 10⁸〟² 髄 質1^.8 4 ^× 10⁶〟²

D H A 投与 群 : 球 状層6.16 ^×1 0⁵〟² 束状 層4^･1 1

× 10⁶〝² 移 行 層 2^･7 3 ^× 10⁶〟² 網 状 層 9^･60 ×

1 0⁵〟

2

. ^{髄 質1.92 ×10}

6〝²

Estriol 投 与 群 : 球 状 層 3 ^.6 9 ^× 1 0⁵〃² 束状 層 5.36 ^×10⁸〟² 移 行 層3^.2 5 ^× 1 0⁶〟² 網 状 層1^■6 8

×1 0⁶〃² 髄 質1.9 7 ×10⁶〟²

h C G 投 与 群 ^: 球 状 層5 ^.4 1 ^×10⁵〟² 束状 層5^･47

×1 0⁶〟² 移 行 層 5^.25 ^× 10⁶〟² 網 状 層1^･9 7 ^× 1 0⁶〃² 髄 質2^.04 ^× 10⁸〟² であ る^･