クレナフィン爪外用液 10% ( エフィナコナゾール ) CTD 第 2 部 2.5 臨床に関する概括評価科研製薬株式会社

(1)

クレナフィン爪外用液 10％

（エフィナコナゾール）

CTD 第 2 部

2.5 臨床に関する概括評価

(2)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 1

2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） --- 2 2.5.1 製品開発の根拠 --- 4 2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価 ---14 2.5.3 臨床薬理に関する概括評価 ---15 2.5.4 有効性の概括評価 ---24 2.5.5 安全性の概括評価 ---37 2.5.6 ベネフィットとリスクに関する結論---50 2.5.7 参考文献 ---53

(3)

2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価）

本項で使用した略号を表 2.5-1に、用語の定義を表 2.5-2に示す。

表 2.5-1 略号一覧

略号定義

95%CI 95% Confidence Interval（95%信頼区間）

ALT Alanine Aminotransferase（アラニン・アミノトランスフェラーゼ）

AST Aspartate Aminotransferase（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）

AUC Area Under the plasma concentration-time Curve（血漿中濃度−時間曲線下面積）

AUCt 投与後t 時間までの AUC

BUN Blood Urea Nitrogen（血中尿素窒素）

C. albicans Candida albicans

CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute（臨床・検査標準協会） Cmax Maximum Plasma Concentration（最高血漿中濃度）

CMH Cochran-Mantel-Haenszel

CYP Cytochrome P450（シトクロム P450）

DLSO Distal and Lateral Subungual Onychomycosis（遠位側縁爪甲下爪真菌症） DPS Dow Pharmaceutical Sciences

ECG 12-Lead Electrocardiogram（12 誘導心電図）

E. floccosum Epidermophyton floccosum

FDA Food and Drug Administration（アメリカ食品医薬品局）

ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for _{Registration of Pharmaceuticals for Human Use（日米 EU 医薬品規制調和会議）}

ITT Intent- to- Treat（割り付けられた試験治療に基づく解析対象集団）

LOCF Last Observation Carried Forward（直前値補完法）

MCII Mean Cumulative Irritancy Index（平均累積皮膚刺激性スコア） MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities（ICH 国際医薬用語集）

MedDRA/J Medical Dictionary for Regulatory Activities/ J（ICH 国際医薬用語集日本語版） MIC Minimum Inhibitory Concentration（最小発育阻止濃度）

MIC50 50% Minimum Inhibitory Concentration（試験した菌株数の 50%以上の菌株の発_{育を阻止する最小薬物濃度）} MIC90 90% Minimum Inhibitory Concentration（試験した菌株数の 90%以上の菌株の発_{育を阻止する最小薬物濃度）} PCR-RFLP Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism（ポリメラ_{ーゼ連鎖反応-制限酵素断片長多型）} PSO Proximal Subungual Onychomycosis（近位爪甲下爪真菌症）

PT Preferred Term（MedDRA 及び MedDRA/J 基本語） QOL Quality of Life（生活の質）

SAP Statistical Analysis Plan（統計解析計画書）

SOC System Organ Class（MedDRA 及び MedDRA/J 器官別大分類） SWO Superficial White Onychomycosis（表在性白色爪真菌症） T1/2 Half-life（消失半減期）

TDO Total Dystrophic Onychomycosis（全異栄養性爪真菌症）

Tmax Time of maximum plasma concentration（最高血漿中濃度到達時間）

T. mentagrophytes Trichophyton mentagrophytes T. rubrum Trichophyton rubrum

(4)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 3 表 2.5-2 用語の定義一覧用語定義 IDP-108 DPS が海外又はスポンサーとして行うエフィナコナゾールの開発コード、有_{効成分、液剤を示す。}_{KP-103 と同一} KP-103 科研製薬株式会社が国内で行うエフィナコナゾールの開発コード、有効成分、_{液剤を示す。}_{IDP-108 と同一} 代謝物H3 KP-103（IDP-108）の代謝物 H3 代謝物H4 KP-103（IDP-108）の代謝物 H4

(5)

2.5.1 製品開発の根拠

(1) 目標適応症の臨床的/病態生理学的側面

爪真菌症とは、爪に真菌が感染・増殖して爪甲の混濁、肥厚、変形等の病変を生じる疾 患である。その原因菌は、皮膚糸状菌［Trichophyton rubrum（T. rubrum）やTrichophyton

mentagrophytes（T. mentagrophytes）等］、Candida属等の酵母［Candida albicans（C. albicans） 等］、非白癬菌性糸状菌（Aspergillus属やScopulariopsis属等）の 3 種類に大別される1)。この中で皮膚糸状菌に起因するものが最も多く、特に趾爪の爪真菌症ではその原因菌の約 90%がT. rubrum及びT. mentagrophytesである。なお、この原因菌の傾向は国内外を問わず同 様であることが報告されている2)-4)。皮膚糸状菌はケラチンを栄養源とする真菌であり、ケラチンが豊富な角質層を好んで寄生する。角質層が特に厚い足底は感染の好発部位であり、皮膚糸状菌の感染により足白癬を生じる。更に足白癬の悪化等により、病巣部から連続して足趾の爪甲に感染が進み、趾爪の爪真菌症を発症することが多い。そのため、足白癬患者の約 1/3 は趾爪の爪真菌症を合併していると報告されている5)。また、指爪の爪真菌症は、手白癬からの連続性感染又は足白癬等の掻破による自家接種性感染によって生じるが、その発症頻度は趾爪よりも低い。爪真菌症の標準的な病型分類は英国皮膚科学会の分類が国際的に受け入れられており、日本国内でもこの分類が使用されている。英国皮膚科学会では、爪真菌症を遠位側縁爪甲下爪真菌症（DLSO, Distal and Lateral Subungual Onychomycosis）、表在性白色爪真菌症（SWO, Superficial White Onychomycosis ）、近位爪甲下爪真菌症（ PSO, Proximal Subungual Onychomycosis）、カンジダ性爪真菌症（Candidal Onychomycosis）、全異栄養性爪真菌症（TDO, Total Dystrophic Onychomycosis）の 5 種類に分類している4)。

その中で最も多い病型であるDLSOでは、原因菌が爪の遠位端あるいは側縁部の角質層から爪下皮に侵入し、近位部に向かって増殖する。その結果、爪甲は遠位側から徐々に白色～黄褐色に混濁し、爪甲下角質増殖による爪甲肥厚、爪甲剥離や爪の変形が生じる（図 2.5.1-1）。また、外観上の変化により、人前で裸足になれない、不衛生な印象から周囲に敬遠されるなどの問題に悩まされるだけでなく、肥厚・変形が高度になると、周囲の皮膚が圧迫されることによる痛みや歩行障害が生じ、QOLに重大な影響を及ぼすことから、患者の肉体的・精神的な負担は大きい5)。特に高齢者では、爪甲の肥厚と変形による歩行障害が転倒の原因となり、寝たきり状態への誘因となる可能性がある6)。また、糖尿病患者では、変形した爪甲によって周囲の皮膚に傷が生じ、潰瘍や細菌感染による蜂窩織炎へと進展し、下肢の壊疽等の深刻な状態に至ることもある1)。しかし、爪甲の肥厚や変形のない軽症の患者の多くは自覚症状がほとんどなく、治療せずに放置されてしまうケースが多い。そのような軽症例であっても、爪真菌症の自然治癒は稀であるため、無治療の状態が続くことによって感染が進行し、患者自身の他の部位や家族等の他者に感染を拡大させる危険性を有している。よって、これらの患者に対しても、疾患を啓蒙するとともに早期及び軽症のうちから積極的に治療を行うことが重要である。

(6)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 5 皮膚糸状菌の皮膚糸状菌の侵入経路侵入経路皮膚糸状菌爪甲の脱落爪甲の脱落爪甲下角爪甲下角質増殖質増殖爪甲の伸びに従い皮膚糸状菌も移動皮膚糸状菌の皮膚糸状菌の侵入経路侵入経路皮膚糸状菌爪甲の脱落爪甲の脱落爪甲下角爪甲下角質増殖質増殖爪甲の伸びに従い皮膚糸状菌も移動図 2.5.1-1 DLSO の発症機序 Source：「皮膚真菌症診断・治療ガイドライン」12)_{_図 1 より引用} (2) 目標適応症に対し試験を実施したことを支持する科学的背景 (2.1) 爪真菌症の疫学

日本では、Japan Foot Week研究会により、全国の皮膚科を受診した外来患者の足疾患の

調査が実施されている。その結果、日本人での趾爪の爪白癬の有病率は約10%、潜在的な患者数は約1100 万人と推計されている5)。なお、爪真菌症は加齢とともに有病率が上昇する疾患であり、70 歳以上の高齢者では 50%近くが罹患していたという調査結果もある7)。また、糖尿病患者や末梢循環不全患者等では有病率が高くなることが確認されており、そのような基礎疾患を持つ患者では、多くの指趾の爪が感染し、重症化する傾向があることも報告されている7)。なお、海外での有病率は、北米で7%～9%3),8),9)、ヨーロッパで2%～8%10),11)と報告されている。 (2.2) 現行の治療法と問題点 (2.2.1) 爪真菌症の診断

爪真菌症の確定診断には、KOH 直接鏡検法、真菌培養法又は Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism（PCR-RFLP）法等により、爪中に真菌の存在を確認する必要がある。KOH直接鏡検法は、顕微鏡で爪検体中の菌糸等の真菌要素を確認することにより、真菌の有無を診断する検査である。信頼度が高く、短時間で実施可能なため、最も広く用いられている。真菌培養法は、爪検体の一部を培養することにより、感染の有無及び菌種を同定する検査である。菌種を同定できる最も簡易で低額な検査だが、結果が判明するまで2 週間以上を要すること及び偽陰性率が高いことから使用頻度は低い。 PCR-RFLP法は分子生物学的手法により、真菌の有無及び菌種を同定する検査法である。菌種の同定率は高いが、機器及び検査費が高額等の理由によりほとんど普及していない 12),13)_。上記の理由から一般診療では、爪真菌症が疑われた場合、最も簡便なKOH直接鏡検法に

(7)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 6 基づいて診断される。しかし、爪真菌症は爪甲の混濁、肥厚等の特徴的な臨床像を示すため、臨床症状のみで診断するケースが報告され14)、爪真菌症ではない患者に漫然と経口抗真菌薬が投与され続けることの危険性が問題視されている12)。そのため、「皮膚真菌症診断・治療ガイドライン12)」では、KOH直接鏡検法や真菌培養法などに基づいた正確な診断の重要性を強調しており、確定診断の後に治療を開始するように提言されている。 (2.2.2) 現行の治療法爪真菌症治療の最終目標は、混濁や肥厚が生じている感染爪が健康な爪になり、真菌学的に完全に菌が除去された状態になることである4),15)。日本では、爪真菌症に対して適応を持つ治療法は経口抗真菌薬の内服療法のみである。実際の臨床の場では、足白癬の適応を持つ外用抗真菌薬を爪に対して使用する方法もとられているが、十分な効果は得られていない6)。また、アメリカ及びヨーロッパでは、内服療法だけではなく、外用療法も爪白癬の適応を取得している。以下にそれらの特徴と課題を記載する。 1. 内服療法（全身療法）日本では、爪白癬及び爪カンジダ症に対してイトラコナゾール及びテルビナフィン塩酸塩の2 成分が適応を取得している。 (1) イトラコナゾールトリアゾール系の薬剤であり、白癬菌やカンジダ属をはじめ広い抗真菌スペクトラムを有している。用法は、1 週間連日投与し、その後 3 週間休薬するパルス療法であり、それを通常 3 サイクル（3 ヵ月間）繰り返す。良好な成績が報告されており16)、投与期間が短期間であるという利点はあるが、Cytochrome P450（CYP）3A4 及びP糖蛋白に対する阻害作用を示すため、多くの薬剤との薬物相互作用が報告されている。したがって、添付文書には多くの成分が併用禁忌に指定され、特に薬物治療中の合併症を有する患者では慎重に使用しなければならず、合併症の多い高齢者などでは臨床使用上の大きな課題となっている17)。なお、肝障害を合併している患者に対しても慎重投与とされており、長期間投与を行う場合には、定期的な肝機能検査を実施するよう推奨されている。 (2) テルビナフィン塩酸塩アリルアミン系の薬剤であり、特に白癬菌に対して優れた抗真菌活性を示すが、一部の酵母（カンジダ属等）に対しては抗真菌活性がやや劣り、イトラコナゾールよりも抗真菌スペクトラムは狭い。用法は、6 ヵ月間の連日投与である。欧米では、イトラコナゾールのパルス療法とテルビナフィン塩酸塩の連続投与を比較した大規模な臨床試験が実施され、有効性はテルビナフィン塩酸塩が優れていたと報告されている18)-20)。しかし、テルビナフィン塩酸塩は重篤な肝障害による死亡例が報告されており、添付文書では警告が設定されている。そのため、投与開始前及び投与開始後の定期的な肝機能検査及び血液検査を実施するよう指定されている21)。 2. 適応外の薬剤を用いた療法日本で爪真菌症の適応を取得している外用抗真菌薬はなく、足白癬等の適応を取得している各種の外用抗真菌薬の使用が報告されている。足白癬に用いられる一般的な外用

(8)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 7 剤は、爪甲の透過性に乏しく爪甲下の病巣部まで十分な薬物濃度が到達できないため、感染が爪甲表面に限られるSWOやごく初期のDLSO以外で効果は認められていない6)。感染部分の切除（debridement）又は爪甲に穴を開けることによって、外用抗真菌薬を病巣部に到達させる方法も試みられているが、十分な効果は得られていない22)。 3. 海外のみで承認されている医薬品海外では爪真菌症の外用治療薬として、一般的な皮膚真菌症治療薬よりも高濃度の薬物を含有したシクロピロクス（8%製剤）やアモロルフィン塩酸塩（5%製剤）のネイルラッカー剤などが適応を取得している23),24)。シクロピロクスは、毎日塗布を続け、1 週間に 1 度アルコールで完全に拭き取る用法であり、アモロルフィン塩酸塩は、週に 1～2 回塗布し、塗布の度にアルコールで完全に拭き取る用法である。また、両剤ともに塗布前に爪甲表面に付着した薬剤を爪やすりで削る処置等が必要で、用法が煩雑である。これら薬剤の治療効果は経口抗真菌薬より劣るとされているため、英国皮膚科学会のガイドラインでは、経口抗真菌薬による治療を推奨している4)。以上のとおり、現在、日本で承認されている爪真菌症に対する唯一の治療法は経口抗真菌薬の内服療法であり、「皮膚真菌症診断・治療ガイドライン12)」でも内服療法を原則としている。しかし、これらの経口抗真菌薬には肝障害の副作用や薬物相互作用があり、特に高齢者や合併症を多く抱える患者で使用が敬遠され、実際には爪白癬患者の約63%に対して、有用な外用薬がないにもかかわらず、外用薬単独での治療が試みられている5)。したがって、安全性に対する懸念が低く、爪真菌症に対して外用で有効性が期待できる新たな治療薬が望まれている。 (3) 申請医薬品の薬理学的分類 KP-103 は科研製薬株式会社が合成した新規トリアゾール系化合物である（図 2.5.1-2）。

N

OH

F

CH

₃

F

図 2.5.1-2 KP-103 の化学構造式 KP-103 は、イトラコナゾールなどの既存のトリアゾール系薬剤と同様に、真菌細胞膜のエルゴステロール生合成経路上におけるラノステロールの 14 位メチル基の脱メチル化反応を阻害し、抗真菌作用を発揮する。

(9)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 8 (4) 非臨床試験の結果から期待される臨床上の効果以下に非臨床試験により確認された KP-103 の特徴及びその期待される臨床上の有用性を記載する。 1. 優れた抗真菌作用を有する KP-103 は、爪真菌症の主要原因菌である T. rubrum 及び T. mentagrophytes に対して、 日本で承認されている経口抗真菌薬との比較では、イトラコナゾールよりも高く、テル ビナフィン塩酸塩とほぼ同程度の in vitro 抗真菌活性を示した。また、海外で承認されて いる外用抗真菌薬との比較では、シクロピロクスオラミンよりも高く、アモロルフィン 塩酸塩とほぼ同程度の in vitro 抗真菌活性を示した。更に、爪真菌症の原因菌の 1 つであ る C. albicans に対して、これら 4 成分より高い in vitro 抗真菌活性を示した（2.6.2.2.1 項）。

また、上記の主要原因菌以外の病原真菌である Epidermophyton floccosum（E. floccosum）、

Trichophyton 属、Candida 属、Aspergillus 属、Fusarium 属、Acremonium 属、Scopulariopsis

属等の菌種に対しても、KP-103 は高い活性と広い抗真菌スペクトラムを示した（2.6.2.2.1 項）。以上より、KP-103 は皮膚真菌症の各種原因真菌（糸状菌及び酵母様真菌）に対して広い抗真菌スペクトラムを有するとともに、その活性は国内外の他の爪真菌症治療薬と同程度以上であることが明らかとなった。 2. ケラチンとの親和性が低く、爪の浸透性が高いため、爪中及び爪床で高い抗真菌活性を発揮する抗真菌薬を爪中に高濃度で貯留するためには、爪や角質層の主要構成成分であるケラチンとの吸着が必要である。しかし、抗真菌薬はケラチンとの吸着により、活性が著しく低下することが知られている25)-27)。したがって、抗真菌薬が爪中や爪床で高い活性を発揮するためには、適度のケラチン親和性を有し、感染部位でケラチンに結合していない活性型として存在することが必要と考えられている25),28)-31)。KP-103 のケラチンへの吸着率は 85.7％で、アモロルフィン塩酸塩（98.1%）、シクロピロクスオラミン（99.3%）、テルビナフィン塩酸塩（98.9%）及びイトラコナゾール（99.5%）の吸着率より低かった。また、洗浄操作を5 回行った際のケラチンからのKP-103 の累積遊離率は 46.0％で、アモロルフィン塩酸塩（6.9%）、シクロピロクスオラミン（2.4%）、テルビナフィン塩酸塩（3.5%）及びイトラコナゾール（1.7%）の累積遊離率より高く、ケラチンに吸着した KP-103 は他剤に比べて遊離しやすいと考えられた（2.6.2.2.2 項）。 また、ヒト爪甲下面への T. rubrum の接種により作製した in vitro 感染モデルで、KP-103 はヒト爪甲下の T. rubrum に対して明らかな増殖阻止作用を示したのに対して、シクロ ピロクス及びアモロルフィン塩酸塩のネイルラッカー剤は増殖阻止作用を示さなかった（2.6.2.2.5 項）。このことから、KP-103 はヒト爪甲を浸透し、真菌の発育を阻止する濃 度以上の薬剤が爪甲下に到達すると考えた。更に、in vitro ヒト爪透過性比較試験の結果、 シクロピロクス及びアモロルフィン塩酸塩のネイルラッカー剤と比較し、KP-103 は爪甲下への到達が早いと考えられた（2.6.2.2.3 項）。これらの結果から、KP-103 は適度なケラチン親和性により、ケラチンとの吸着による活性の低下が少なく、加えて、爪甲の透過性に優れることから、爪中及び爪床で高い活性を発揮することが期待された。

(10)

エフィナコナゾール _{2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価）} _{Page 9} 3. 全身性の副作用及び薬物相互作用を回避できる KP-103 をラット正常皮膚に単回投与した際の経皮吸収率は約 10%程度であり（2.6.4.3.2 項）、臨床での投与経路である爪塗布時は更に吸収率が低いと考えられた。また、ヒト爪を用いたin vitro 爪透過性試験での透過率は 0.03%であり（2.6.4.3.1 項）、KP-103 を爪に塗布後、爪から全身への移行は僅かであると推測された。 KP-103 の代謝には、多くの CYP 分子種が関与しており、KP-103 が他剤から CYP 阻害による相互作用を受けても大きな血漿中濃度の上昇は生じないと推測された（2.6.4.5.3 項）。また、KP-103 及び代謝物 H3 は複数の CYP 分子種を阻害したが（2.6.4.7.1 項）、臨床血漿中濃度を考慮するとCYP 阻害に基づく相互作用が起こる可能性は低いと考えた。以上より、KP-103 は爪真菌症に対して外用で治療効果を期待でき、既存の経口抗真菌薬で認められている肝障害等の全身性の副作用及び薬物相互作用を回避できる可能性が高いと判断した。また、新たな治療選択肢となる外用抗真菌薬のニーズは高く、開発意義は高いと考えた。 (5) 臨床開発計画申請に用いた臨床データパッケージを表2.5.1-1 に示す。 KP-103 の臨床試験は、日本単独で 2 試験、日本を含む国際共同で 1 試験、海外で 6 試験を実施した。表2.5.1-1 申請に用いた臨床試験一覧試験番号実施国試験区分（デザイン）目的対象被験者投与部位投与期間治験薬被験者数資料番号 KP-103-02 日本第_{I 相} （被験者及び評価者盲検）皮膚刺激性光感作性薬物動態健康成人男子（_{20～64 歳）} 背部（経皮） Step 1：単回貼付 Step 2：7 日間貼付 KP-103 10% Step 1 28 Step 2 28 5.3.3.1-1 KP-103 5% KP-103 1% KP-103 基剤脱イオン水（陰性対照） 0.2%ラウリル硫酸ナトリウム（陽性対照） BRADY®*1 KP-103-03 日本第I 相（非盲検）薬物動態爪中濃度測定患者（20～79 歳）程度：軽度～重度趾爪 28 日間滴下 KP-103 10%*2 ₂₄ 5.3.3.2-1 KP-103 5%*2 ₁₇

*1：BRADY®_（_{Skin Irritation Test Strips）には薬剤を使用していない}

*2：市販予定製剤/最終処方製剤 *3：IDP-108 の爪真菌用製剤 *4：IDP-108 の○○白癬（tinea ○○○）用製剤 *5：再負荷期のみ塗布 *6：半閉塞群のみ評価者盲検 *7：治験薬を塗布し、乾燥後に対象爪のみを半透性フィルムで覆い、その状態を一晩維持（約 6～10 時間）

(11)

エフィナコナゾール _{2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価）} _{Page 10} 表_{2.5.1-1 申請に用いた臨床試験一覧（続き）} 試験番号実施国試験区分（デザイン）目的対象被験者投与部位投与期間治験薬被験者数資料番号 DPSI-IDP- 108-P1-01 アメリカ第I 相（被験者及び評価者盲検）皮膚刺激性健康人（18～65 歳）背部（経皮） 21 日間貼付 IDP-108A*3_10% 55 5.3.3.1-2 IDP-108A*3_5% IDP-108A*3_1% IDP-108A*3_基剤 IDP-108B*4_5% IDP-108B*4_1% IDP-108B*4_基剤脱イオン水（陰性対照） 0.2%ラウリル硫酸ナトリウム（陽性対照） DPSI-IDP- 108-P1-02 アメリカ第I 相（非盲検）薬物動態健康人（18～45 歳）趾爪及び背部（経皮） 1 日目単回塗布 4～10 日目反復塗布趾爪_{IDP-108 10%}*2 10 5.3.3.1-4 背部IDP-108 10%*2 DPSI-IDP- 108-P1-04 アメリカ第I 相（二重盲検）皮膚刺激性健康人（18～70 歳）背部、肘前窩部*5 （経皮）誘導期（21 日間）負荷期（2 日間）再負荷期（4 日間） IDP-108 10%*2 239 5.3.3.1-3 IDP-108 基剤*2 DPSI-IDP- 108-P1-03 アメリカ第_{Ia 相} （非盲検）薬物動態患者（18～70 歳）程度：重度趾爪 28 日間塗布 IDP-108 10%*2 ₂₀ _5.3.3.2-2 DPSI-IDP- 108-P2-01 メキシコ第II 相（二重盲検*6_）用量探索薬物動態患者（18～65 歳）程度：軽度～中等度趾爪 36 週間塗布 IDP-108 10%半閉塞*7 ₃₆ 5.3.5.1-1 IDP-108 10% 39 IDP-108 5% 38 IDP-108 基剤 22 DPSI-IDP- 108-P3-01 日本アメリカカナダ第III 相（二重盲検）有効性及び安全性患者（18～70 歳）程度：軽度～中等度趾爪 48 週間塗布 IDP-108 10%*2 ₆₅₆ 5.3.5.1-2 IDP-108 基剤*2 ₂₁₄ DPSI-IDP- 108-P3-02 アメリカカナダ第III 相（二重盲検）有効性及び安全性患者（18～70 歳）程度：軽度～中等度趾爪 48 週間塗布 IDP-108 10%*2 ₅₈₃ 5.3.5.1-3 IDP-108 基剤*2 ₂₀₂

*1：BRADY®_（_{Skin Irritation Test Strips）には薬剤を使用していない}

(12)

エフィナコナゾール _{2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価）} _{Page 11} (5.1) 第 I 相試験計画日本での KP-103 の開発は、国内での第 I 相試験で安全性及び忍容性を確認した後、用量探索試験を実施せずに、海外で実施した用量探索試験（DPSI-IDP-108-P2-01）の結果を利用して臨床推奨用量を決定し、第III 相国際共同治験を実施する計画とした。その根拠は、 KP-103 は爪甲表面に直接塗布する外用抗真菌薬であり、有効性及び安全性に関して民族的要因の影響を受けにくいと考えたためである。なお、治験を開始するにあたり、本開発方針について独立行政法人医薬品医療機器総合機構との○○○○○○○○○○○相談（○○ 年○月○日実施）を行った（1.13.2.1 項）。本相談にて、○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○との助言を受け、第I 相試験を開始した。 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ また、同相談にて、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○との助言を受け、臨床薬理試験（KP-103-02、○○年○月～○月）では、○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○とした。本試験では、KP-103 の皮膚刺激性及び光感作性を評価するため、Step 1 としてパッチテスト及び光パッチテストを行う単回貼付試験を実施し、忍容性及び安全性を確認した後、Step 2 として 7 日間の反復貼付試験を実施する計画とした。海外で実施した 21 日間累積皮膚刺激性試験（DPSI-IDP-108-P1-01）での貼付開始後 7 日目以内と 8 日目以降の皮膚刺激性及び有害事象プロファイルを比較した結果、大きな差がみられなかったことから、日本では7 日間の反復貼付試験を実施し、その結果によって民族間差の検討が可能であると考えた。 (5.2) 臨床推奨用量上記の相談にて、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○との助言を受け、臨床薬理試験（KP-103-03、年月～月）を計画し、KP-103 の爪塗布時の爪中濃度を検討することとした。本試験では爪中濃度に対する○○○○○○○○○○○するため、厚さの異なる第 1 趾及び第 2 趾の爪中濃度をそれぞれ測定する計画とした。また、真菌感染の有無による影響も検討するため、第1 趾及び第 2 趾で真菌感染が認められない趾爪も測定対象とした。本試験では、 DPSI-IDP-108-P2-01 試験の用法・用量に基づき、KP-103 10%又は 5%の 1 日 1 回就寝前塗布とし、面積の大きい第1 趾爪は 2 滴、他の趾爪は 1 滴ずつ全趾爪に塗布した。対象年齢は、爪真菌症の罹患率がピークとなる70～80 歳を含む、20 歳以上 80 歳未満とした。本試験結果にて、爪中の薬物濃度が主要原因菌の最小発育阻止濃度（MIC, Minimum Inhibitory Concentration ）以上の濃度に到達していることが確認された場合、 DPSI-IDP-108-P2-01 試験で臨床推奨用量と判断された KP-103 10%の用量は、日本人に対しても同様に有効性が期待できるものと考えた。

(13)

エフィナコナゾール _{2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価）} _{Page 12} 日本で実施した 2 つの第 I 相試験の結果を受け、海外で実施した試験成績と比較・検討し、(1) 海外と国内のパッチテストでどちらも皮膚刺激性に問題はなく、大きな民族間差はみられなかったこと、(2) 臨床薬理試験（DPSI-IDP-108-P1-02）と KP-103-02 試験で経皮塗布時の薬物動態及び血中移行性並びに忍容性に大きな民族間差はみられなかったこと、 (3) DPSI-IDP-108-P1-02 試験及び DPSI-IDP-108-P2-01 試験と KP-103-03 試験で爪塗布時の血中濃度に大きな民族間差はみられなかったこと、(4) KP-103-03 試験にて測定された KP-103 の爪中濃度は、最低の爪中濃度を示した被験者でも、MIC 値の 200 倍以上の濃度を示しており、国内外の臨床分離株で KP-103 に対する感受性の違いがあったとしても抗真菌作用を示す可能性が高いと考えられたことから、海外で実施したDPSI-IDP-108-P2-01 試験の成績に基づき、臨床推奨用量を決定することが可能であると判断した。 (5.3) 第 III 相試験計画第III 相国際共同治験（DPSI-IDP-108-P3-01）を計画するにあたり、○○○○○○○○○ ○○相談（○○年○月○日までに書面にて実施）を行い、○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○を相談した（1.13.2.2 項）。その結果、 ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○との回答が得られ、検証的試験（DPSI-IDP-108-P3-01、○○○年○月～○○年○月）への参加を計画した。なお、並行してアメリカ及びカナダで、もう 1 つの検証的試験（DPSI-IDP-108-P3-02、○○年○月～○ 年○月）が計画された。また、同相談で、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○との助言を受けたため、○○○○○○○○○○ ○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○した。 DPSI-IDP-108-P3-01 試験及び DPSI-IDP-108-P3-02 試験では、有効性の主要評価項目として「52 週目の完全治癒率（対象爪の感染面積 0%かつ真菌学的治癒）」を設定した。爪真菌症治療の最終目標は、混濁や肥厚が生じている感染爪が健康な爪になり、真菌学的に完全に菌が除去された状態になることであるため 4),15)、完全治癒率で評価することは妥当であると考えた。また、爪真菌症の治癒過程は、病巣部に到達した薬剤が真菌の発育を阻止し、爪根部から健康な爪が新生されることにより徐々に病巣部が遠位側に押し出され、完全に置き換わるようにして治癒に至るとされ、治癒までの期間は爪の伸長速度に大きく依存し、指爪では 6 ヵ月以上、指爪よりも伸長速度の遅い趾爪では 12 ヵ月以上を要するとされる 9)_{。加えて、海外で既に承認されている外用抗真菌薬では、第} _{III 相試験の観察期間が通常} 48 週間で実施されていることから、IDP-108 の塗布期間として 48 週間、主要評価項目の評価時期として52 週時点が妥当であると判断した。また、DPSI-IDP-108-P3-01 試験での被験者数の設定に関して、当初は IDP-108 10%群 550

名、基剤群275 名の合計 825 名を計画していたが、アメリカ食品医薬品局（FDA, Food and

Drug Administration）との○○○○ Meeting にて、○○○○○○○○○○○○○○○○○よ

う助言を受けたため（5.4-1 項）、○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○

○○○○○○○○○○○○○○○○○○○○した。国内の目標被験者数は、「国際共同治験

に関する基本的考え方について（平成19 年 9 月 28 日薬食審査発第 0928010 号）」を参考に

(14)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 13 160 名（IDP-108 10%群 120 名、基剤群 40 名）に設定した。なお、試験実施中に日本、アメリカ、カナダの被験者登録状況を考慮し、日本の目標被験者数を 200 名（IDP-108 10% 群150 名、基剤群 50 名）に変更した。治験薬の塗布期間を48 週間に設定した DPSI-IDP-108-P3-01 試験及び DPSI-IDP-108-P3-02 試験では、IDP-108 10%群で治験を完了した被験者は、それぞれ 575 名、498 名、合計 1073 名であった（資料番号：5.3.5.1-2、5.3.5.1-3）。したがって、「致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について（平成7 年 5 月 24 日薬審第 592 号）」の要件を満たす被験者数が集積され、長期投与時の安全性に関しても評価可能と判断した。以上の臨床試験成績から、KP-103（IDP-108）を爪真菌症に対して 48 週間塗布した際の有効性及び安全性が確認されたため、製造販売承認申請を行った。

なお、以上の臨床試験の実施に際しては、Guideline for Good Clinical Practice E6（ICH E6）

を遵守し、更に日本国内で実施した臨床試験については、「医薬品の臨床試験の実施の基準

(15)

2.5.2 生物薬剤学に関する概括評価

4 つの臨床薬理試験（DPSI-IDP-108-P1-02、DPSI-IDP-108-P1-03、DPSI-IDP-108-P1-04 及びKP-103-03）と 2 つの検証的試験（DPSI-IDP-108-P3-01 及び DPSI-IDP-108-P3-02）では、最終処方製剤の治験薬を使用した。KP-103 の開発過程で、最終処方製剤の前に 2 種類の製剤処方の治験薬を使用した。これら初期の製剤から最終処方製剤への成分分量の変更は、配合割合が0.1%以下の添加剤の変更及び精製水の添加であり、製剤特性に重大な影響を与えるものではないため、処方間の同等性の確認は不要と判断した（2.7.1 項）。なおKP-103 （IDP-108）の臨床試験で、薬物動態、有効性及び安全性を検討した結果、問題となる事象はみられていない。

(16)

エフィナコナゾール _{2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価）} _{Page 15}

2.5.3 臨床薬理に関する概括評価

外用抗真菌薬 KP-103（IDP-108）の塗布局所への影響を評価するために、臨床薬理試験では皮膚刺激性及び皮膚感作性を検討した。また、全身的な薬物動態及び爪中の薬物濃度についても検討した。皮膚刺激性及び薬物動態を検討した国内2 試験及び海外 5 試験の計 7 試験の一覧を表 2.5.3-1 に示す。なお、日本での臨床薬理試験は、皮膚刺激性及び薬物動態の日本人と外国人での類似性を確認し、海外臨床試験の成績を日本人へ外挿可能かどうか検討する目的で、まず健康成人男子を対象とした臨床薬理試験（KP-103-02）で日本人での皮膚刺激性及び薬物動態を検討した。また、海外での臨床推奨用量が日本人でも有効性を期待できる濃度であることを確認するために、爪真菌症患者を対象とした臨床薬理試験（KP-103-03）で爪中濃度を測定した。表2.5.3-1 KP-103（IDP-108）の皮膚刺激性及び薬物動態を検討した臨床試験の一覧試験番号_実施国試験区分（デザイン）目的対象被験者投与部位投与期間治験薬被験者数*1 資料番号 KP-103-02 日本第I 相（被験者及び評価者盲検）皮膚刺激性光感作性薬物動態健康成人男子（20～64 歳）背部（経皮） Step 1：単回貼付 Step 2：7 日間貼付*2 KP-103 10% Step 1 28 Step 2 28 5.3.3.1-1 KP-103 5% KP-103 1% KP-103 基剤脱イオン水（陰性対照） 0.2%ラウリル硫酸ナトリウム（陽性対照） BRADY®*3 Step 1 総塗布量 KP-103 56.9 mg KP-103-03 日本第I 相（非盲検）薬物動態爪中濃度測定患者（_{20～79 歳）} 程度：軽度～重度趾爪 28 日間滴下 KP-103 10%*4 約32.0 mg/日 23 5.3.3.2-1 KP-103 5%*4 約16.0 mg/日 17 DPSI-IDP- 108-P1-01 アメリカ第I 相（被験者及び評価者盲検）皮膚刺激性健康人（_{18～65 歳）} 背部（経皮） 21 日間貼付 IDP-108A*5_10% 37 5.3.3.1-2 IDP-108A*5_5% IDP-108A*5_1% IDP-108A*5_基剤 IDP-108B*6_5% IDP-108B*6_1% IDP-108B*6_基剤脱イオン水（陰性対照） 0.2%ラウリル硫酸ナトリウム（陽性対照） *1：皮膚刺激性又は薬物動態の評価が可能であった被験者数 *2：Step 2 では 7 日間貼付しているが、薬物動態の評価は行っていない *3：BRADY®_（_{Skin Irritation Test Strips）には薬剤を使用していない}

(17)

エフィナコナゾール _{2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価）} _{Page 16} 表2.5.3-1 KP-103（IDP-108）の皮膚刺激性及び薬物動態を検討した臨床試験の一覧（続き）試験番号_実施国試験区分（デザイン）目的対象被験者投与部位投与期間治験薬被験者数*1 資料番号 DPSI-IDP- 108-P1-02 アメリカ第I 相（非盲検）薬物動態健康人（18～45 歳）趾爪及び背部（経皮） 1 日目単回塗布 4～10 日目反復塗布趾爪IDP-108 10%*4 40 mg/日 10 5.3.3.1-4 背部IDP-108 10%*4 200 mg/日 DPSI-IDP- 108-P1-04 アメリカ第I 相（二重盲検）皮膚刺激性健康人（18～70 歳）背部、肘前窩部*7 （経皮）誘導期（21 日間）負荷期（2 日間）再負荷期（4 日間） IDP-108 10%*4 207 5.3.3.1-3 IDP-108 基剤*4 DPSI-IDP- 108-P1-03 アメリカ第_{Ia 相} （非盲検）薬物動態患者（18～70 歳）程度：重度趾爪 28 日間塗布 IDP-108 10%*4 37.3 mg/日 19 5.3.3.2-2 DPSI-IDP- 108-P2-01 メキシコ第II 相（二重盲検*8）薬物動態患者（18～65 歳）程度：軽度～中等度趾爪 36 週間塗布 IDP-108 10%半閉塞*9 最大26.7 mg/日 9 5.3.5.1-1 IDP-108 10% 最大_{26.7 mg/日} 11 IDP-108 5% 最大13.3 mg/日 9 IDP-108 基剤 0 mg/日 10 *1：皮膚刺激性又は薬物動態の評価が可能であった被験者数 *2：Step 2 では 7 日間貼付しているが、薬物動態の評価は行っていない *3：BRADY®_（_{Skin Irritation Test Strips）には薬剤を使用していない}

*4：市販予定製剤/最終処方製剤 *5：IDP-108 の爪真菌用製剤 *6：IDP-108 の○○白癬（tinea ○○○）用製剤 *7：再負荷期のみ塗布 *8：半閉塞群のみ評価者盲検 *9：治験薬を塗布し、乾燥後に対象爪のみを半透性フィルムで覆い、その状態を一晩維持（約 6～10 時間） (1) 皮膚刺激性 KP-103 は外用抗真菌薬であるため、日本人健康成人男子を対象とした KP-103-02 試験及び外国人健康人を対象とした臨床薬理試験（_{DPSI-IDP-108-P1-01）で、パッチテストによ} り塗布局所の皮膚刺激性を検討した。 KP-103-02 試験では、KP-103 液剤 10%、5%及び 1%の皮膚刺激性を単回及び 7 日間反復貼付のパッチテストで検討した（_{2.7.6.1 項}）。一方、_{DPSI-IDP-108-P1-01 試験では、IDP-108} 液剤_{10%、5%及び 1%の皮膚刺激性を 21 日間の反復貼付で検討した（}_{2.7.6.2 項}）。なお、日本人と外国人に対する皮膚刺激性の比較については、_{DPSI-IDP-108-P1-01 試験の貼付開} 始後_{7 日目以内と 8 日目以降で、有害事象プロファイル及び皮膚刺激性に大きな変化がみ} られなかったことから、_{2 つの試験の 7 日間での皮膚刺激性スコアを比較し、民族間差を}

検討した。両試験の平均累積皮膚刺激性スコア（_{MCII, Mean Cumulative Irritancy Index）を} 表_{2.5.3-2 及び図 2.5.3-1 に示す。2 試験ともに KP-103 液剤 10%、5%及び 1%の皮膚刺激性} はすべて軽度であり、日本人及び外国人で大きな違いはみられなかった。

また、外国人健康人を対象とした臨床薬理試験（_{DPSI-IDP-108-P1-04）で、IDP-108 液剤}

(18)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 17 表 2.5.3-2 KP-103-02 試験及び DPSI-IDP-108-P1-01 試験での 7 日間の MCII の比較試験番号 KP-103-02 DPSI-IDP-108-P1-01 実施国日本アメリカ貼付期間 7 日間 21 日間(7 日間までのデータ) 項目治験薬 MCII

*1_{MCII 分類}*2_MCII*1_{MCII 分類}*2

KP-103 (IDP-108A) 1% 0.19 軽度の刺激性 0.60 軽度の刺激性 KP-103 (IDP-108A) 5% 0.33 軽度の刺激性 0.61 軽度の刺激性 KP-103 (IDP-108A) 10% 0.44 軽度の刺激性 0.64 軽度の刺激性 KP-103 (IDP-108A) 基剤 0.14 軽度の刺激性 0.60 軽度の刺激性 0.2%ラウリル硫酸ナトリウム (陽性対照) 2.08 重度の刺激性 1.19 中等度の刺激性脱イオン水 (陰性対照） 0.31 軽度の刺激性 0.29 軽度の刺激性 BRADY®_0.12_{軽度の刺激性}_- _- *1：各被験者の累積皮膚刺激性スコアを貼付日数（7 日間）で除して MCII を算出し、それを治験薬ごとに合算したものを被験者数（KP-103-02 試験：28 名、DPSI-IDP-108-P1-01 試験：37 名）で除して各治験薬のMCII を算出した

*2：0 < MCII <= 1：軽度の刺激性、1 < MCII < 2：中等度の刺激性、2 <= MCII：重度の刺激性 Source：KP-103-02 試験-5.3.3.1-1_表 12.5.3

DPSI-IDP-108-P1-01 試験-5.3.3.1-2_APPENDIX 7 SUBJECT DATA LISTINGS_Data Listing 1、 Data Listing 2、Data Listing 3、Data Listing 4、Data Listing 8、Data Listing 9より引用

0

1

2

3

KP-103 1% KP-103 5% KP-103 10% 基剤陽性対照陰性対照 BRADY

MC

II

日本（KP-103-02試験）アメリカ（DPSI-IDP-108-P1-01試験）中等度重度軽度 ® 図 2.5.3-1 7 日間の平均累積皮膚刺激性スコア（MCII） Source：表 2.5.3-2の図示 (2) 薬物動態 (2.1) 健康人での薬物動態日本人健康成人男子を対象とした臨床薬理試験（KP-103-02）では、KP-103 液剤 10%、 5%及び 1%を背部へ同時に単回貼付した際の薬物動態について検討した。なお、非臨床試験の結果（資料番号：4.2.2.4-1）からKP-103 の主代謝物は H3 と考え、未変化体とともに代謝物H3 の血漿中濃度も測定した。KP-103 及び代謝物 H3 の Cmax及び AUCtは低く、血中への移行はわずかな量であると考えられた。なお、貼付終了後（貼付48 時間後）、KP-103 の血漿中濃度は減少し、貼付72 時間後にはすべての被験者で定量限界（0.1 ng/mL）未満又はその付近の濃度であった。したがって、KP-103 はパッチ除去後に血漿中から速やかに

(19)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 18 消失することを確認した（2.7.2.2 項、2.7.6.1 項）。外国人健康人を対象とした臨床薬理試験（DPSI-IDP-108-P1-02）では、IDP-108 液剤 10 % を背部及び趾爪に単回及び 7 日間反復塗布した際の薬物動態を 2 用法（単回・反復）2 時期のクロスオーバー法により検討した。背部及び趾爪に塗布した際のIDP-108 及び代謝物 H3 の Cmax及びAUCtは低く、日本人のデータと同様に血中への移行はわずかな量であると考えられた。用量で補正した薬物動態パラメータは、背部及び趾爪塗布でほぼ同程度であり、IDP-108 の吸収はこれら 2 つの塗布部位間で著明に異なるものではないと考えられた。また、単回及び反復塗布時の薬物動態パラメータから、IDP-108 及び代謝物 H3 はいずれも線形性を示すと考えた（2.7.2.2 項）。 KP-103-02 試験での単回貼付時の薬物動態パラメータ及びDPSI-IDP-108-P1-02 試験での単回塗布時の薬物動態パラメータを表2.5.3-3に示す。試験間で投与量に違いはあるものの、両試験ともにKP-103 のCmax及びAUCtは低く、地域間で大きな差異はみられなかった。表 2.5.3-3 KP-103-02 試験及び DPSI-IDP-108-P1-02 試験での KP-103 の薬物動態パラメータ（単回）試験番号 KP-103-02 DPSI-IDP-108-P1-02 実施国日本アメリカ投与部位背部背部趾爪 56.9 mg 200 mg 40 mg 投与量パラメータ KP-103 H3 IDP-108 H3 IDP-108 H3 Cmax (ng/mL) 0.684 ± 0.204 0.958 ± 0.297 1.914 ± 1.756 1.61 ± 0.77 0.382 ± 0.387 0.436 ± 0.360 AUCt (ng･hr/mL)*1 27.3 ± 8.4 46.1 ± 14.5 37.73 ± 23.07 73.43 ± 33.13 10.19 ± 7.79 21.31 ± 17.67 Tmax (hr) 22.4 ± 4.9 46.7 ± 6.8 12.00 (8.00 - 24.00)*2 26.00 (24.00 - 32.00)*2 24.00 (6.00 - 28.00)*2 48.00 (2.00 - 72.00)*2 T1/2 (hr) - 38.8 ± 14.2 20.62 ± 6.79 31.48 ± 3.97 - - 平均値±標準偏差 *1：塗布後、定量可能であった最終採取時刻までの AUC *2：中央値（範囲） Source：KP-103-02 試験-5.3.3.1-1_表 11.4.1、表 11.4.2

DPSI-IDP-108-P1-02 試験-5.3.3.1-4_Table 14.2-1、Table 14.2-6

(2.2) 爪真菌症患者での薬物動態

日本人の爪真菌症患者（病型及び程度を問わない）を対象とした臨床薬理試験（KP-103-03）では、KP-103 液剤 10%又は 5%を趾爪に 28 日間反復滴下した際のKP-103 の爪中濃度並びにKP-103 及び代謝物H3 の血漿中濃度を検討した。いずれの用量でも、KP-103 の爪中濃度は白癬菌株のMICの最高値［治験実施時のデータでは 0.13 g/mL、CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）のM38-A2 に準拠して測定した最新の結果では 0.06 g/mL］以上であり、その平均値はMICの 20000 倍以上（0.06 g/mLとの比較では 40000 倍以上）を示し、最低の爪中濃度を示した被験者でも、MIC値の 200 倍以上（0.06 g/mLとの比較では 400 倍以上）の濃度であった（表 2.5.3-4）。なお、罹患爪・健康爪別及び爪の厚さが異なる第 1 趾・2 趾爪別に関わらず、いずれも爪中にMICを十分に超える濃度で存在し、爪真菌症に対して抗真菌作用が期待できることが示唆された。また、KP-103 及び代謝物H3 の血漿中濃度は、それぞれ最も高い被験者でも 6.070 ng/mL及び 6.730 ng/mLであった（2.7.6.5 項）。

(20)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 19 表 2.5.3-4 第 1 趾爪の爪中 KP-103 濃度の基本統計量基本統計量滴下群滴下開始後の週数被験者数爪数平均値標準偏差最小値 25%点中央値 75%点最大値歪度 2 週 17 34 3907.97 2434.59 590.0 1995.00 3265.50 6070.00 10169.0 0.83 4 週 17 34 5640.38 3172.86 1430.0 3230.00 4935.00 6885.00 15520.0 1.31 5% 6 週 17 34 3041.60 2576.70 51.5 1430.00 2567.50 3810.00 12040.0 1.80 2 週 23 46 5866.78 5123.06 1600.0 2819.00 4350.00 6750.00 30630.0 3.05 4 週 23 46 5960.98 3894.98 1550.0 3860.00 4862.50 7275.00 24620.0 2.87 10% 6 週 23 46 3141.29 3156.72 29.2 810.00 2085.00 4770.00 13355.0 1.43 爪中KP-103 濃度の単位：μg/g Source：KP-103-03 試験-5.3.3.2-1_表 11.4.1 軽度から中等度の外国人の爪真菌症患者を対象とした用量探索試験（DPSI-IDP-108-P2-01）では、IDP-108 液剤 10%又は 5%を趾爪に 36 週間反復塗布した際のIDP-108 及び代謝物 H3 の血漿中濃度を検討した。IDP-108 及び代謝物 H3 の血漿中濃度は、それぞれ最も高い被験者でも7.050 ng/mL 及び 5.680 ng/mL であった（2.7.6.7 項）。重度の外国人の爪真菌症患者を対象とした臨床薬理試験（DPSI-IDP-108-P1-03）では、 IDP-108 液剤 10%を趾爪に 28 日間反復塗布した際のIDP-108、代謝物H3 及びH4 の血漿中濃度を検討した。IDP-108、代謝物H3 及びH4 の血漿中濃度は、それぞれ最も高い被験者でも1.470 ng/mL、7.450 ng/mL及び 0.229 ng/mLであった（2.7.6.6 項）。代謝物H4 は、非臨床試験でイヌの血漿中に曝露が確認されたため、臨床試験で新たに測定したが、ほとんど血漿中に確認されなかった。なお、DPSI-IDP-108-P1-03 試験での趾爪への単回塗布時の薬物動態パラメータは、健康人を対象としたDPSI-IDP-108-P1-02 試験と類似しており、健康人と患者で血中移行性に大きな違いはみられなかった（表2.5.3-5）。

表 2.5.3-5 DPSI-IDP-108-P1-02 試験及び DPSI-IDP-108-P1-03 試験での IDP-108 の薬物動態パラメータ（単回）試験番号 DPSI-IDP-108-P1-02 DPSI-IDP-108-P1-03 投与部位趾爪趾爪 40 mg 37.3 mg 投与量パラメータ IDP-108 H3 IDP-108 H3 H4 Cmax (ng/mL) 0.382 ± 0.387 0.436 ± 0.360 0.2261 ± 0.17627 0.0888 ± 0.14170 0.0000 ± 0.00000 AUCt (ng･hr/mL)*1 10.19 ± 7.79 21.31 ± 17.67 1.79 ± 2.041 1.50 ± 1.133 - Tmax (hr) 24.00 (6.00 - 28.00)*2 48.00 (2.00 - 72.00)*2 23.92 (6.03 - 24.00)*2 23.92 (23.92 - 24.00)*2 - T1/2(hr) - - - 平均値±標準偏差 *1：塗布後、定量可能であった最終採取時刻までの AUC *2：中央値（範囲）

Source：DPSI-IDP-108-P1-02 試験-5.3.3.1-4_Table 14.2-1、Table 14.2-6

DPSI-IDP-108-P1-03 試験-5.3.3.2-2_Table 11-3、Table 11-4、Table 11-5

KP-103-03 試験の結果から、KP-103 の爪中濃度は MIC を十分に上回り、抗真菌活性が期待できることが確認された。更に、国内外のいずれの試験でも、又は健康人と患者のいず

れでもKP-103（IDP-108）、代謝物 H3 及び H4 の血漿中濃度は低い値であり、血中への移

(21)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 20 (2.3) 薬物動態学的薬物相互作用 KP-103 による肝薬物代謝酵素（CYP1A2 及び CYP3A4）の誘導能について、凍結ヒト初代培養肝細胞を用いて検討した。その結果、KP-103 には CYP1A2 及び CYP3A4 の誘導能はないものと考えられた（2.6.4.5.4 項）。 また、ヒト由来肝ミクロソームを用いた in vitro 試験により、KP-103 及び代謝物 H3 の CYP 分子種に対する阻害作用を検討した。その結果、KP-103 は複数の CYP 分子種の酵素活性に対して阻害作用を示し、最も強い阻害作用が認められたCYP2C9 では、KP-103 の血漿中濃度が45.3 ng/mL を超える場合、薬物相互作用を示す可能性があると予測された。同様に代謝物H3 は CYP2B6 に最も強い阻害作用を示し、血漿中濃度が 96.8 ng/mL を超える場合、薬物相互作用を示す可能性があると予測された（2.6.4.7.1 項）。薬物動態を検討したすべての臨床試験（KP-103-02 試験、 KP-103-03 試験、 DPSI-IDP-108-P1-02 試験、 DPSI-IDP-108-P1-03 試験及び DPSI-IDP-108-P2-01 試験）で、趾爪塗布時の血漿中濃度の平均値± 標準偏差は最高値（ KP-103-03 試験で KP-103 ： 1.3497 ± 1.2256 ng/mL 、 DPSI-IDP-108-P1-03 試験で代謝物 H3：2.3641 ± 1.64282 ng/mL）であっても、上記の予測値よりも低く、KP-103 で 1/30 未満、代謝物 H3 で 1/40 未満であり、血漿中濃度が最高値（DPSI-IDP-108-P2-01 試験で KP-103：7.050 ng/mL、DPSI-IDP-108-P1-03 試験で代謝物 H3： 7.450 ng/mL）を示した被験者であっても、KP-103 で 1/6 未満、代謝物 H3 で 1/12 未満であった。また、背部貼付時の血漿中濃度が最高値（DPSI-IDP-108-P1-02 試験で KP-103：11.100 ng/mL、DPSI-IDP-108-P1-02 試験で代謝物 H3：9.080 ng/mL）を示した被験者であっても薬物相互作用を示す可能性がある濃度よりも低かった。したがって、CYP 阻害に基づく臨床上重大な薬物相互作用が生じる可能性は低いと考えた。 (3) 民族的要因の影響皮膚刺激性を検討した KP-103-02 試験及び DPSI-IDP-108-P1-01 試験の結果、日本人及び外国人で大きな違いはみられなかった。日本人を対象に薬物動態を検討した臨床試験（KP-103-02 試験及び KP-103-03 試験）及び外国人を対象に薬物動態を検討した臨床試験（DPSI-IDP-108-P1-02 試験、 DPSI-IDP-108-P1-03 試験及び DPSI-IDP-108-P2-01 試験）を比較した結果、KP-103（IDP-108）の血漿中濃度及び全身曝露量はいずれも低く、KP-103（IDP-108）を皮膚又は趾爪に塗布した際の血中移行性に大きな民族間差はみられなかった（2.7.2 項）。なお、薬物動態を検討した国内外のすべての臨床試験で、血漿中濃度の最高値は薬物相互作用を生じる可能性がある濃度よりも低かった（2.5.3(2.3)項）。したがって、KP-103（IDP-108）を皮膚又は趾爪に塗布した結果、全身的な安全性を懸念するような血漿中濃度の上昇はみられず、その有効性は投与局所に限られることから、内因性の民族的要因による影響は受けにくいものと考えられた。また、考慮すべき外因性の民族的要因として、各国の生活様式の違いに起因する靴を履いている時間の差が想定され、その影響により趾爪の閉塞状態に違いが生じる可能性が高いと考えた。しかしながら、爪真菌症患者を対象としたDPSI-IDP-108-P2-01 試験で、KP-103 （IDP-108）の血漿中濃度は非閉塞群と半閉塞群で大きな差がなかったことから、趾爪の閉塞状態の違いはKP-103（IDP-108）の薬物動態に大きな影響を与えないと考えた。以上より、KP-103（IDP-108）は局所に作用し、人種差などの民族的要因による影響を受けにくいと考えられ、海外と同一の用法・用量が日本人にも適用できると判断した。

(22)

(4) 臨床新鮮分離株に対するin vitro抗真菌活性

日本、アメリカ及びカナダで分離されたT. rubrum、T. mentagrophytes及びC. albicansに対 するKP-103 のin vitro抗真菌活性をテルビナフィン塩酸塩、シクロピロクスオラミン、イトラコナゾール及びアモロルフィン塩酸塩と比較した。KP-103 の T. rubrum 及び T.

mentagrophytesに対する抗真菌活性はテルビナフィン塩酸塩及びアモロルフィン塩酸塩と

ほぼ同等で、シクロピロクスオラミン及びイトラコナゾールより高く、C. albicansに対す

る活性は最も高かった（表2.5.3-6）。したがって、KP-103 は爪真菌症の主要原因菌である

T. rubrum及びT. mentagrophytesに対して有効であるだけでなく、C. albicansによる爪カンジ

ダ症に対しても同様に有効であると考えた。 表 2.5.3-6 臨床分離株に対する各種薬剤の in vitro 抗真菌活性 MIC（g/mL）菌種（株数）薬物範囲 MIC50 MIC90 KP-103 0.001 - 0.015 0.002 0.008 アモロルフィン塩酸塩 0.004 - 0.015 0.008 0.015 シクロピロクスオラミン 0.03 - 0.5 0.125 0.25 テルビナフィン塩酸塩 0.004 - 0.06 0.008 0.015 T. rubrum (130) イトラコナゾール 0.015 - 0.125 0.03 0.06 KP-103 0.001 - 0.03 0.004 0.015 アモロルフィン塩酸塩 0.004 - 0.06 0.008 0.015 シクロピロクスオラミン 0.03 - 0.5 0.06 0.25 テルビナフィン塩酸塩 0.004 - 0.5 0.008 0.03 T. mentagrophytes (129) イトラコナゾール 0.03 - 0.25 0.06 0.125 KP-103 <= 0.0005 - > 0.25 0.004 > 0.25 アモロルフィン塩酸塩 <= 0.03 - 8 0.03 1.0 シクロピロクスオラミン 0.06 - 0.5 0.25 0.5 テルビナフィン塩酸塩 0.125 - > 16 4.0 > 16 C. albicans (105) イトラコナゾール <= 0.004 - > 2 0.015 > 2

(23)

(5) 国内外の臨床分離株に対する抗真菌活性

爪真菌症の主要原因菌であるT. rubrum及びT. mentagrophytesに対するKP-103 のin vitro抗 真菌活性について、日本、アメリカ及びメキシコの臨床分離株を用いて検討し、各国分離株間のKP-103 感受性を比較した（資料番号：5.3.5.4-1）。各国で分離されたT. rubrum及びT. mentagrophytesに対するKP-103 の抗真菌活性を表 2.5.3-7に示す。 いずれの国の分離株も、KP-103 の両菌種に対する MIC90は0.06 μg/mL 以下であり、両皮膚糸状菌種に対して低濃度で発育を阻止した。また、KP-103 の両菌種に対する MIC 範囲は各国間で類似しており、感受性は国内外で大きく異ならないものと考えた。表 2.5.3-7 各国の臨床分離株に対する KP-103 の抗真菌活性臨床分離株アメリカメキシコ日本 Trichophyton rubrum 分離菌株数(n) 25 25 19 MIC 範囲(μg/mL) 0.004 - 0.03 0.004 - 0.03 0.004 - 0.06 MIC50(μg/mL) 0.008 0.008 0.03 MIC90(μg/mL) 0.03 0.015 0.06 Trichophyton mentagrophytes 分離菌株数(n) 25 4 20 MIC 範囲(μg/mL) 0.004 - 0.12 0.015 - 0.03 0.004 - 0.12 MIC50(μg/mL) 0.03 NA 0.015 MIC90(μg/mL) 0.06 NA 0.06

(24)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 23 また、DPSI-IDP-108-P3-01 試験に組入れられた被験者からスクリーニング、48 週及び 52 週時に採取した臨床分離株を用いて、IDP-108 に対する抗真菌活性を評価した（資料番号： 4.2.1.1-19）。地域間差は、治験薬塗布の影響を受けていないスクリーニング時の臨床分離株で検討した。スクリーニング時には、800 株が分離され、菌種は、日本、アメリカ及び カナダで同様の傾向であり、いずれもT. rubrumが最も多かった（表 2.5.3-8）。日本、アメ リカ及びカナダのすべての臨床分離株が、0.06 μg/mL以下の低濃度で発育が阻止され、感受性に大きな違いはみられなかった。表 2.5.3-8 DPSI-IDP-108-P3-01 試験でスクリーニング時に採取した臨床分離株の抗真菌活性日本アメリカカナダ試験全体 Trichophyton rubrum 分離菌株数(n) 206 408 112 726 MIC 範囲(μg/mL) <= 0.002 - 0.03 <= 0.002 - 0.03 <= 0.002 - 0.03 <= 0.002 - 0.03 MIC50(μg/mL) <= 0.002 <= 0.002 <= 0.002 <= 0.002 MIC90(μg/mL) 0.008 0.008 0.008 0.008 Trichophyton mentagrophytes 分離菌株数(n) 46 14 10 70 MIC 範囲(μg/mL) <= 0.002 - 0.06 <= 0.002 - 0.015 <= 0.002 - 0.015 <= 0.002 - 0.06 MIC50(μg/mL) <= 0.002 0.008 <= 0.002 0.004 MIC90(μg/mL) 0.008 0.015 0.008 0.015 Epidermophyton floccosum 分離菌株数(n) 1 3 0 4 MIC 範囲(μg/mL) 0.015 <= 0.002 - 0.008 NA <= 0.002 - 0.015 MIC50(μg/mL) NA NA NA NA MIC90(μg/mL) NA NA NA NA

(25)

2.5.4 有効性の概括評価

(1) 有効性を評価した臨床試験の概観 KP-103（IDP-108）の爪真菌症患者に対する有効性は、用量探索試験（DPSI-IDP-108-P2-01）及び 2 つの検証的試験（DPSI-IDP-108-P3-01 及びDPSI-IDP-108-P3-02）により評価した。 IDP-108 液剤 10%及び 5%の有効性を探索的に検討したDPSI-IDP-108-P2-01 試験の結果から、臨床推奨用量を10%に決定し、同一デザインの 2 つの検証的試験（DPSI-IDP-108-P3-01 及びDPSI-IDP-108-P3-02）で有効性を評価した。DPSI-IDP-108-P2-01 試験はメキシコで実施し、DPSI-IDP-108-P3-01 試験は日本、アメリカ及びカナダの 3 ヵ国、DPSI-IDP-108-P3-02 試験はアメリカ及びカナダの 2 ヵ国での国際共同治験として実施した。なお、IDP-108 の日本人患者集団に対する有効性は、DPSI-IDP-108-P3-01 試験の成績に基づいて評価した。有効性を評価したこれら3 試験の概略を表 2.5.4-1に示す。表 2.5.4-1 有効性を評価した臨床試験の概略試験番号（資料番号） DPSI-IDP-108-P2-01 （5.3.5.1-1） DPSI-IDP-108-P3-01 （5.3.5.1-2） DPSI-IDP-108-P3-02 （5.3.5.1-3）治験デザイン多施設共同、無作為化、二重盲検*1_{、基剤対照、並行群間比較} 実施国メキシコ日本、アメリカ、カナダアメリカ、カナダ対象被験者対象爪の感染面積が20%～50%の軽度から中等度の爪真菌症患者治験薬/ 被験者数 IDP-108 10% 半閉塞*2_{/ 36 名} IDP-108 10%/ 39 名 IDP-108 5%/ 38 名基剤/ 22 名 IDP-108 10%/ 656 名基剤/ 214 名（日本人被験者IDP-108 10%/ 184 名、基剤/ 59 名を含む） IDP-108 10%/ 583 名基剤/ 202 名塗布期間 36 週間 48 週間 48 週間観察期間塗布（36 週間）終了 30 日後まで 52 週間 52 週間有効性評価項目・24、36 週目及び塗布終了 30 日後（以下、追跡調査時）の完全治癒率・8、16、24、28、32、36 週目及び追跡調査時の臨床的有効率*3 ・24、36 週目及び追跡調査時の有効治療率・12、24、36 週目及び追跡調査時の真菌学的治癒率・12、24、36 週目及び追跡調査時のKOH 直接鏡検結果・12、24、36 週目及び追跡調査時の真菌培養検査結果＜主要評価項目＞・52 週目の完全治癒率

＜統計解析計画書（SAP, Statistical Analysis Plan） Ver. 1 の副次的評価項目＞・52 週目の臨床的有効率*4 ・52 週目の真菌学的治癒率・52 週目の健康領域の新たな伸長＜SAP Ver. 2 の副次的評価項目＞・52 週目の完全又はほぼ完全な治癒率・52 週目の健康領域の新たな伸長・52 週目の真菌学的治癒率 *1：DPSI-IDP-108-P2-01 試験は、10%群、5%群及び基剤群の 3 群は二重盲検であるが、10%半閉塞群は評価者盲検 *2：治験薬を塗布し、乾燥後に対象爪のみを半透性フィルムで覆い、その状態を一晩維持（約 6～10 時間） *3：DPSI-IDP-108-P2-01 試験では、対象爪の感染面積が 20%未満と定義

*4：DPSI-IDP-108-P3-01 試験及び DPSI-IDP-108-P3-02 試験の SAP Ver. 1 では、対象爪の感染面積が 10%未満と定義

(2) 試験方法 (2.1) デザイン DPSI-IDP-108-P2-01 試験は、多施設共同、無作為化、二重盲検（10%半閉塞群は評価者盲検で実施）、基剤対照、並行群間比較試験として実施した。DPSI-IDP-108-P3-01 試験及び DPSI-IDP-108-P3-02 試験は、いずれも多施設共同、無作為化、二重盲検、基剤対照、並行群間比較試験として実施した。

(26)

エフィナコナゾール 2.5 臨床に関する概括評価（臨床概括評価） Page 25 (2.2) 対象集団 3 試験ともに軽度から中等度の爪真菌症患者を対象とした。軽度から中等度の主な基準として、対象爪（左右どちらかの第 1 趾爪）の感染面積が 20%～50%、対象爪の爪廓近位部から少なくとも3 mm 以上の健康領域が存在、対象爪の厚さが 3 mm 以下等の項目を設定した。DPSI-IDP-108-P2-01 試験では、18 歳～65 歳の男女を対象とし、DPSI-IDP-108-P3-01 試験及び DPSI-IDP-108-P3-02 試験では、18 歳～70 歳の男女を対象とした。また、すべての試験でスクリーニング時の対象爪の KOH 直接鏡検が陽性かつ真菌培養検査が陽性である被験者を対象とした。 (2.3) 用法・用量及び塗布期間いずれの試験も用法は、1 日 1 回就寝時に感染趾爪に塗布とした。DPSI-IDP-108-P2-01 試験にて、IDP-108 10%半閉塞、10%及び 5%の有効性を基剤と比較し、臨床推奨用量を 10% に決定した。塗布期間は、DPSI-IDP-108-P2-01 試験では臨床推奨用量を探索的に検討する計画であること及び趾爪の生え変わりまでの期間を考慮し 36 週間とした。 DPSI-IDP-108-P3-01 試験及び DPSI-IDP-108-P3-02 試験では、DPSI-IDP-108-P2-01 試験の成績及び他剤の評価期間を考慮し、IDP-108 10%を 48 週間塗布し、追跡調査（52 週時点）で有効性を基剤と比較した。 (2.4) 有効性評価項目 DPSI-IDP-108-P2-01 試験は、探索的試験であることから、主要評価項目を設定せずに実施した。DPSI-IDP-108-P3-01 試験及びDPSI-IDP-108-P3-02 試験では、主要評価項目として「52 週目の完全治癒率」を設定した。完全治癒は、爪真菌症治療の最も重要なエンドポイントと考えられており、一般的に対象爪の感染面積 0%かつ真菌学的治癒（KOH直接鏡検陰性かつ真菌培養検査陰性）と定義される32),33)。近年、治療効果の検討に広く用いられており、KP-103 の有効性評価も同様の基準を採用した。副次的評価項目には、SAP Ver. 1 では「52 週目の臨床的有効率」、「52 週目の真菌学的治癒率」、「52 週目の健康領域の新たな伸長」を設定した。臨床的有効は、感染面積 10%未満と定義した。SAP Ver. 2 では、「52 週目の完全又はほぼ完全な治癒率」、「52 週目の健康領域の新たな伸長」、「52 週目の真菌学的治癒率」を設定した。完全又はほぼ完全な治癒は、

感染面積5%以下かつ真菌学的治癒と定義した。なお、SAP Ver. 1 から SAP Ver. 2 への改訂

では、「臨床的有効率」を「完全又はほぼ完全な治癒率」に変更したが、この変更は、感染面積のみに基づく評価項目から感染面積と真菌学的検査の双方に基づく評価項目への変更であり、より臨床的に意義のある厳しい基準へと改訂した。 (3) 有効性データの解析方法 (3.1) 解析対象集団いずれの試験も、無作為化され治験薬を少なくとも 1 回塗布したすべての被験者を Intent-to-treat（ITT）と定義し、有効性の主な解析対象集団とした。