IRUCAA@TDC : 実験的骨粗鬆症ラットに対する活性型ビタミンD3投与の効果に関する研究 : 硬口蓋部骨基質形成面の変化
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(2) 87. 盾 著実験的骨粗餐症ラットに対する活性型ビタミンD3 投与の効果に関する研究* -硬口蓋部骨基質形成面の変化小 関 健 司 東京歯科大学大学院歯学研究科 オーラルメディシン講座 (指導:川島 康教授). 年10月28日受付) 年11月9日受理). Studies on the Effects of Active T.vpe Vitamin Tj3 in the Experimental Osteoporosis in Rats -Especially changes on the forming bone matrix surface of the hard palate Kenji OzEKI Department of Oral Medicine, Tokyo Dental College (Director : Prof. Yasushi Kawashima). 緒 言. 症ラットについて,骨梁の脆弱化や皮薯骨密度,骨翼密. 高麻人口の増加とともに,老人性疾患が医学的,社会 的に大きな問題となっている｡そのなかでも筋骨格系疾 患は,循環器系疾患に次いで多く｡,そのうち骨粗索症 は,骨の石灰化異常を伴わない絶対的な骨量の減少によ り骨強度の低下が生じ骨痛や病的骨折を来す疾患2)で, 骨の生理的加麻現象を基盤として,閉経3),達伝4),各. 皮,皮薯骨幅,骨栗幅の低下を指摘している｡また同. 種ホルモンの代謝異常5),栄養6),生活様式7)など,多岐 にわたる要因により惹起された状態であり,一種の症候 群と考えられている 骨粗褒症に関する顎･顔面･口腔領域における報吾は 多く 当教室においても,本症による顎骨の変化 を研究し報告している ｡小林14)は,実験的骨粗餐. ある｡. '本論文の要旨は,第244回東京歯科大学学会総会(平成 3年11月10日,千葉),第46回日本口腔科学会総会(平成 4年4月17日,名古屋)において発表した｡. ラットの硬口蓋骨基薯形成面を立体超敏形態学的に観察 した三浦15)は,勝原細線経の走行異常と,それに付着す る石灰化放柏原粒の沈着が減少していると報害してい る｡このように顎骨においても,四肢骨と同様,骨粗宴 症の発現により骨董の減少が生じていることは明らかで 塊在,本症に対する予防および治療の目的は,骨量の 増加とそれに伴う骨折の危険緩和18)にある.治療方法 は,捧痛に対する対症療法と,骨室維持および骨量増加 を目的とする療法とに大別され さらにこれらは薬物 療法3) 栄養･食事療法 運動療法23)に分歎 される｡ 薬物療法においては,使用される薬剤にカルシウム製 剤 エストロゲン3),カルチトニン 活性型ピタミ. -23-.
(3) 小関:実験的骨粗褒症に対する活性型ビタミンD3. 88. ン 蛋白同化ホルモン24)などの各種ホルモン製. で,個別ケージに入れ,室忠24± 湿度55± 5%,. 刺,イプリフラボン25)等があり,単独あるいは歯数の組. 12時間毎の明暗サイクル :. 合わせによる投与が行われ,良好な成績が待られてい. 7 : の恒常的環境にて自由運動下に飼育. るO これらのうちでも活性型ビタミンD3は. し,水道水を自由摂取させた｡各群につき, 1週間毎に. )が肝池中にくる病を効果的に治癒させる物 薯を兄いだし,ビタミンD3と命名して以来,多方面に. 体重測定および金額摂取室を計測し,飼育状態を観察し た｡. 表1実験動物群区分 (単位:匹). わたり研究が進められ 年にはビタミンD3の最終 的な活性代謝産物である が単離同定. 対照群. され その作用機構の解明が急速に発展し,現在に. (N 群 ). 至っている.そして 年にビタミンD3の である が合成され 現在本邦におけ. 骨粗餐症群. る骨粗餐症治療の代表的な治療薬の一つとなっている｡. 群). 骨粗紫症の確患者数の増加2)に伴い,薬物療法を受け ている患者が増加しており,今後その様な患者が歯科を. 活 性 型 ビタ ミ ン D 3投 与 群. 受診する機会が増加すると思われる｡このような状況に おいて歯科治療を行う際,その病態を十分に考慮し,ま. (D 3# ). た口腔の状態を把握することはきわめて重要であり意義. 計. 1 カ月 飼 育. 群). 5. 2 カ月 飼 育 3 カ月 飼 育. 群) 群). 5 5. 1 カ月 飼 育 ( 1 M 】0 Ⅴ Ⅹ群 ). 5. 2 カ月 飼 育 3 カ月 飼 育. 5 5. 1 カ月 飼 育. 群) 群) 群). 2 カ月 飼 育 群) 3 カ月 飼 育 ( 3 M 】D 3群 ). 5 5. 5 45. あるものと思われる｡ ところで,顎･顔面･口腔領域における骨粗索症につ いて走査型電子顕放鏡的に検索した報吾はまれで とくに顎骨の骨基薯形成面について,立体超放形態学的 に検索した報吾は少なく しかも活性型ビタミンD3 投与による骨蓋賛形成面への影響を詳細に観察している 報吾は,著者が渉猟した範囲では認められない｡ 本研究では,卵巣摘出･低カルシウム食飼育による実 験的骨粗索症ラットの硬口蓋部骨基質形成面における活 性型ビタミンD3投与による効果について,血夜生化学 的,顕微Ⅹ線学的,形態計測学的,ならびに立体超微形 態学的に検索した結果,興味ある知見を待たので報菖す る｡. 3.実験方法 1 )実験的骨粗宴症の作製 OVX群作製にあたり,当教室の三浦15)の方法に準 じ,両側卵巣摘出および低カルシウム金飼育により実験 的骨粗餐症を発症させた｡すなわちOVX群ラットは, チオペンタール･ナトリウム(ラボナール⑪,田辺製薬) にて麻酔し,背部を剃毛後,背位に固定 法 にて消毒した後,傍正中切開を加え,輸卵管を含め両側 の卵巣摘出術を施行し,手術終了後より低カルシウム食 含有･オリエンタル酵母B食変形 固形飼料)を自由摂取させた｡ N群は,非手術群とし,正常カルシウム食 含有･オリエンタル酵母棲準固形飼料)を 自由摂取させた｡. 材料および方法 1.実験動物 生後6週麻,体重 前後の 系 雌性ラットを2週間予備飼育し,健康状態に異常を認め なかった45匹を, 8過麻にて実験に供したo 実験動物群は,対照群 群),骨粗 餐症群 群),活性型ビタミンD3投 与群(D3群)の3群とし,さらにそれぞれを1カ月飼育 群(1M群), 2カ月飼育群(2M群), 3カ月飼育群(3 M群)に区分し,計9群(1群5匹)を対象とした(表1)0 2.飼育方法 動物は,東京歯科大学市川総合病院研究棟動物飼育室. 2)活性型ビタミンD3投与方法 D3群は,活性型ビタミンD3の である1α 製剤(アルファロール⑪,中外製薬 をオリーブ池2mのこ溶解,調製し,遮光瓶中 に保存し,両側卵巣摘出および低カルシウム金飼育開始 後より,隔日経口投与した｡なお飼育終了3日前より投 与を中止した｡ またOVX群は,同室のオリーブ油を,隔日経口投与 した｡ 4.血並生化撃的検索 動物は,飼育最終前日より24時間絶食させて空腹状態. -24 -.
(4) 歯科学報. 89. とし,屠殺直前に腹大動脈より採血を行った｡血液標本. 脱灰研磨標本とした｡この標本を管電圧 管電. は水冷下に保存し,遠心分離 × 後,待. 流 照射時間42分間,焦点-フイルム間距離. られた血清について以下の値を測定した｡. の条件下で,軟Ⅹ線発生装置 ソフロン社. 1)血活カルシウム値,血清リン値,血清アルカリフオ. 製)を用いて 以下CMRと 略す)を撮影した｡フイルムは ). スファタ-ゼ値. . を用. カルシウム値はオルソクレゾールフタレインコンプレ キソン法 リン値はモリブデン酸恵接法 アルカリ. い,場像は同社指定処方D 11鋸こて 分間行い,. フオスファタ｢ゼ値はパラニトロフェニールリン酸基宴 法32)を用いて測定した｡. フジフィックスにて定着,水洗,乾燥した後,オブジェ クトグラス上にマリノール⑪で封入し鏡検した0. 2)内分泌機能検査. 7.形態計測学的観察. (1)血清副甲状腺ホルモン. 各群のCMR写真上で,形態計測学的に観察し計測を. 副甲状腺ホルモンのうち. 行った｡すなわち左右第二臼歯唆合面中央蔀での前頭断. 値および 値を測定したo. 方向の骨外形の全範囲を,多目的画像処理装置を用い,. 値は H値は を用いて測定し. CMR写索をTVカメラより入力し,濃淡画像処理を行. た｡. い, 2値化画像を作製して面積を計測した｡ 多目的画像処理装置は,イーサネットによりネット. (2)血清ビタミンD代謝物 ビタミンD代謝物である 一 値および 一 値を測定した 値 は 値は. ワーク化した画像処理装置 一H,日本アビオ ニクス社製)およびホストコンピューター DA,日本電気社製)ならびにエンジニアリング･ワー. した｡. クステーション 東芝社製)により構成さ れ,画像処理のソフトウエアは. 5.試料の採取. 突起から前亮貢断した蓋準線より内方の骨外形(硬口蓋部). 〉 を用いて測定. 日本アビオニクス社製)を使用し,両側口蓋側歯槽 各群飼育後,チオペンタール･ナトリウム(ラボナー. の面積, Ⅹ線透過部分(吸収嵩)の面積を各々測定した｡. ル⑪)にて麻酔後,ヘパリン･ナトリウム溶液(ノボ･ヘ. さらに骨外形(硬口蓋部)の面積に対するⅩ線透過部分. パリン⑪,小玉製薬 / を腹腔内投与し,. (吸収雷)の面積の割合(%)を算出し,これを粗餐化率と. 20分後に開胸,左心室より大動脈内にカニューレを留置 L に調節したマイクロチューブポンプ(M p- 3,東京理科機器製)を使用し カコジル酸緩 衝2%パラフォルムアルデヒド グルタールアル デヒド混合液 にて20分間頭部連流固定を 行った｡その後直ちに断頭し,硬口蓋の部分をダイヤモ ンドディスクおよびメスにて離断,採取し,摘出片を同 液 に3時間浸漬した. 試料作製および観索 採取した硬口蓋部は上昇エタノール系列にて脱水し, スチレンにて置換後,ポリエステル･レジン系樹脂 ⑪ 応研商事)にて包埋したo包埋 試料は,左右第二白歯唆合面中央部を結んだ基準線を設 定し,その蓋準線に沿ってクリスタルカッター マルト-社製)により前頭断方向に厚さ の ブロックを切り出し,さらに厚さ まで研磨して非 ∼25-. 図 トレース図 (1)計測部位 B :母床骨 D:吸収嵩 (2)算出式 ]⊃. 粗慮化率(%)繭×100.
(5) 小関:実験的骨粗餐症に対する活性型ビタミンD3. 90. した｡. 2.微細魔粒の付着している勝原絶縁維. なお,図1にトレース図と測定範囲,粗索化率の計算. 1)走行の乱れがみられないもの:. 式を示した｡. 屡原細線稚走行異常(-) (1)微細額粒がまばらで少なく,禾定間. 8.走査型要子顔徹♯試料作製および観乗. 隔で付着しているもの:. 連流固定後,採取した顔口蓋部口腔側の粘膜および骨. 微細栗貢粒付着(±. 膜を,実体顕微鏡下(×50)でピンセットを用いて剥離除. (2)放柵原粒がほぼ一定間隔で多数. 去し,同固定波で浸漬固定 時間)したo固定完. 付着しているもの:. 了後 カコジル酸緩衝液 で洗浄( 3. 微細額粒付着. 時間)した.洗浄後, 1%トリプシン含有カコジル酸緩. (3)微細項粒が集積して,一塊をなして. 衝液 和光純薬)を37℃の恒濫漕内で120時間(12. 付着しているもの:. 時間ごとに溶夜を交換)作用させ,骨素質表面に存在す. 微細額粒付着. る骨芽細胞と無定形有機性基嚢を消化し,骨基賛形成面. 2)走行の乱れがみられるもの. を露出させたo この試料を再び カコジル酸緩衝液. 摩原細線維走行異常. で洗浄(15分, 5回)後, 2%四酸化オスミウム溶液. 前述の6区域で,菱準所見A∼F項のうちいずれかが. Mカコジル酸緩衝, 4℃, 3時間)に浸活したO 次いで. 認められた場合に,その基準所見の項に1件として評価. カコジル酸緩衝液にて洗浄(15分, 3回)L. し, 6区域全てにいずれかの基準所見が認められた場合. FLmのミリポアフィルターにて慮過した2%タンニン酸. には最高の6件と評価し,いずれの蓋準所見も全く認め. 溶波 力コジル酸緩衝, 4℃, 4時間)に浸活し. られない場合に0件として評価した｡各群に対し,これ. たo最後に カコジル酸緩衝液にて洗浄し,導電染. らのA∼Fの各項に相当する基準所見の発現件数を合計. 色を完了した｡導電染色を施した試料は,上昇アルコー. し, 5匹の平均値を算出し,それらによりSEM所見の. ル系列にて脱水後,酢酸イソアミルで置換し,臨界点乾. 総合評価を行った｡. 燥装 立社製)を用い液体二酸化炭素に て臨界点乾燥を行った｡その後,試料の観察面にイオン コーク- 社製)に より,膜厚 の イオンスバッタ コーティングを施し,高分解能電界放射型走査型電子顕 放鏡 日立社製;以下SEMと略す)にてそれ ぞれ倍率5 ×103および5 ×104にて観察,写貢撮影を 行った｡ 9.走査型要子覇散読所見による評価 前述の左右第二臼歯嘆倉面中央部を結んだ菱準線を3 等分し,左側部,中央部,右側部に分け,さらに蓋準線. 基準線. の切船側および咽頭側の計6部位についてS EM観察し. 図2 ラット硬口蓋部観察部位. た(図2)o これら6部位の観察区域において観察点を無 作為に抽出した｡設定した観察区域6部位の所見は,三. 10.統計学的評価 N群 群, D3群の比較は,分散分析法により. 浦15)の方法に準じ,以下のA∼F蓋準所見によって評価 分類した｡ 1.微細顧粒の付着していない勝原細線維. 検定し,それぞれ く を有意と判定し た｡. 1)走行の乱れがみられないもの:. 成 績. 勝原細線維走行異常 2)走行の乱れがみられるもの:. 上 体重･外観症状および食餌摂取室について 全飼育期間における各群の体重変化を図3に示したo. 勝原細線稚走行異常 -26 -.
(6) 歯科学報. 94, No. 2 (1994). N群ラットの体重は,飼育開始時より終了時までの期間 に漸次増加した｡これに対しOVX群の体重は,卵巣摘 出後1過より5週まで急速に増加し,その後は緩徐とな り,以降N群と同様の変化率を示したo一方D3番は, ovx群と比較してやや高値を示したが,はば同様な比 率で増加傾向を示した｡ 屠殺時平均体重を表2に示した｡ OVX群は,いずれ の期間においてもN群と比較して明らかに高値を示し た｡またD3群においても 群と同様にN群と比 較して高値を示した｡しかし全実験期間を通じ 群およびD3群は, N群との問に有意差は認められな かった｡ 外観症状は体重の増加に伴い, N群と比較してOVX 群およびD3群ともに肥満を呈した｡しかし歯牙および 歯周組織には顕著な変化は認められなかった｡また金歯 摂取量は,全飼育期間を通じてN群は /dayで. OVX 1 2 3 4 5. 91. あるのに対し 群およびD3群は卵巣摘出後6過 日頃まで であった｡それ以降N群との間 に摂取量に著明な差は認められなかった｡ 2.血譲生化学的検査成額 1)血清カルシウム値,血清リン値,血清アルカリフオ スファクーゼ値 (1)血清カルシウム値(表3) 血清カルシウム値は, N群が1M-N群平均 群 であり,全飼育親間にわたり安定した値を示した｡これ に対しOVX群は 群 ovx群 群 であ り, N群と比較しやや低値を示したo D3群は 群 群 -D3群 /dlであり, D3群はN君羊およびOVX群と比較. 週). 6 7 8 9. (3M). (2M). (lM). 図3 体重の経日的変化. 表2 屠殺時体重 (単位: 普) 報 対. 間. 1 M. 2 M. 3 M. N 君羊. 205 ±21. 225 ±23. 243 ±20. 0 Ⅴ Ⅹ群. 242 ±25. 263 ±30. 278 ±3 1. D 3君羊. 249 ±23. 267 ±39. 282 ±46. 象. Mean i: SD -27 -.
(7) 小関:実験的骨粗宴症に対する活性型ビタミンD3. 92. 表3 血清カルシウム値 (mgゾd‡). 新 対. 聞. 1M. 2M. 3M. N 群. ±. ±. ±. 0 ⅤⅩ群. ±. ±. ±. D 3群. ±. ±. ±. 象. Mean jI SD. 表4 血清リン値 (mg/dl). 期 対. 間. 1M. 2 M. 3M. N 群. ±. ±. ±. 0 Ⅴ Ⅹ群. ±. ±. ±. D 3#. ±. ±. ±. 象. ♯. ` 群 ±sD. 表5 血清アルカリフオスファタ-ゼ値 (IU〃/37℃) 期 対. 間. 象. 1M. 2 M. 3M. N 君羊. ±. ±. ±. 0 Ⅴ Ⅹ群. ±. ±. ±. D 3群. ±. 出. ±. ". ± ±SD. 君羊. するとやや高値を示した｡しかし,各群間における統計 学的有意差は認められなかった｡ (2〉 血清リン値(表4). 群平均 月/37℃, 2M-N群 月/. 血活リン値は, N群が 群平均 /dl,. 群 月/37℃ 群 月/. 37℃ 群 ℃であった 群は1M-OVX群 月/37℃, 2M-OVX 37℃であった｡これらはN群と比較して有意差を認めな. 君羊 / 群. ほぼ一定の値を示した 群は 群. いものの高値を示したo一方, D3群は 群. -OVX群 / 群 /dlであり, N群と比較して高値を示した｡ D3 群は1M-D3群 / -D3群 / 群 であり, D3群はN群およ びOVX群と比較して高値を示し,とくに 群 は, N群との間に5 %の危険率で統計学的有意差を認め た｡. ℃ 群 /. ℃ 群 月/37℃であり, D3群はN 群およびOVX群と比較して高値を示し, N群との間に 全飼育期間で1 %の危険率にて有意差を認めた｡ 2 )内分泌機能検査. (3)血活アルカリフオスファクーゼ値(表5). (1)副甲状腺ホルモン a.血活 値(表6) 血清 値は, N群が1M-N群平均. 血清アルカリフオスファクーゼ値は, N群が. pg/ 一N群 群 -28.
(8) 歯科学報 表6 血清 値 期 対. 間. 象. 1M. 2 M. 3M. N 群. ±. ±. ±. 0 Ⅴ Ⅹ群. ±. ±. ±. D 3群. ±. 22 工43 ±. ±. ♯. 群 ± S]⊃. 表7 血清 値 (pg/ml). 期 間. 1M. 2M. 3M. N群. ±. ±. ±. 0 ⅤⅩ群. ±. ±. ±. ±. ±. ±. 対 象. D 3#. ± SI). 表8 血清 値 (pg/ml). 期 対. 間. 象. 1 M. 2 M. N 群. ±. ±. 0 Ⅴ Ⅹ群. ±. ±. D 3群. ±. 土. 3 M 10 6 . 4 0 j= 6 7 . 2 2 ± ". ±. ". ‖ 群 ±SD. 表9 血清 値 (ng/mI). 期 対 象. 間. 1M. 2M. 3M. ±. ±. N群. ±. 0 ⅤⅩ 群. ±. ". ±. ±. 工70±. ". ±. 工88±. D 3#. ‖ ". *♯ 群 ± S]⊃. pg/mlであり,全飼育新聞を通じて由著な差異を認め 育期間を通し5 %の危険率でN群との間に有意差を認 なかった 群は 群 /ml, めたo これに対して, D3群は 群 群 / 群 群 / 群では pg/mlであり, N群と比較すると高値を示し,全飼 pg/mlであり 群に認められた高値化は解消さ -29-.
(9) 小関:実験的骨粗索症に対する活性型ビタミンD3. 94. れており,またN群と比較して低値を示した｡. 体的に石灰化度が禾均一であった.. b.血清 値(表7). 群(図. 血清 値は, N群が 群平均. 群と比較すると,骨薯は散密化が生じてお. -N群 / 群. り,全体的にⅩ線不透過性の均一性が増し,石灰化が元. mlであり 群は 群. 逸していることが認められたO. 群 群. 群(図4-C). であり 群はN群と比較してやや高値を示した｡. 表層には表面に平行なⅩ線透過性を示す層板状構造が. 一方D3群は 群 / -D3群. 明断こ観察され,また 君羊と比較して骨覚はさら. -D3群 /mlであり 群. に敏密化が進み,全体的に比較的均一な石灰化度を皇し. と比較して低値を示し,血清 値と同様に高. ていた｡. 値化が解消されていた｡しかし,全実験群においてN. 群. 群 群との間に統計学的有意差を認めなかった.. 群(図5-a). (2)ビタミンD代謝物 a.血清 値(表8) 血清 値は, N群が 群平均 群 群 であり,全飼育期間にわたり安定した値 を示した.これに対してOVX群が 群 群 OVX群 /m‡と, N群と比較して軽度に低値 を示す傾向を認めたo 一方D3群は 群 群 -D3群 であり, N群と比較して明らかに高値を示し, 全飼育期間を通して1 %の危険率で有意差を認めたo b.血清 値(表9) 血清 一 値は, N群が平均 群 群 群 であった｡しかし 群は 群 群 / 群 /mlであり,またD3群ではそれぞれ平均1M. 群と比較すると,骨空内部に骨髄腔様の吸収 雷とみられるⅩ線透過性の高い不定形をした領域が認め られた.骨梁は,数,室ともに少なく,石灰化度は比較 的均一であるが,索疎な観を皇し,いわゆる骨粗索症の 様相を示していたO しかし骨外形は 群と歎似し ていた｡ 群(図 2 M-N群と比較して,骨薯内部に骨髄腔様の吸収雷 が認められ,その程度は 群と比較して拡大 する傾向が認められた｡骨翼は,数,量ともにさらに減 少し,全体的に褒疎な観が増し,骨粗宴症が進行してい ることが認められた｡ 群(図5-C) 2M-OVX群と比較して,硬口蓋部の骨窯内部の骨 髄腔様の吸収官は顔著に拡大し,骨翼形成は虚弱とな り,全体的にⅩ線透過度の不均一性が増し,骨粗褒症が 高度に進行している様相を呈していた｡ 3) D3# 群(図 1 M-N群と比較すると,骨寛内部に骨髄腔様の吸収 /. -D3群 群 D3群 群およびD3群はN君羊と比 較して著明に低値を示し, N群との間に1%の危険率で 有意差を認めた｡ 所見. 1) N群 群(図4-a) 硬口蓋部において,フォルクマン管が骨表面に対して ほぼ直角に侵入するⅩ線透過性の高い糸田管構造として多 数観察された｡また骨小腔がⅩ線透過度の高い,形態が はぼ一定な小孔として,骨薯内部に散在性にみられた. 骨薯は充実しているが,所々にⅩ線透過度の高い部分が 譜められ,とくに中央縫合部ではⅩ線透過性が高く,全 - 30. 嵩とみられるⅩ線透過像が認められ,骨梁の数および室 が少ない感を呈していたO しかし 群と比較 して,吸収雷の拡大は軽度であったo フォルクマン管お よび骨小腔は著明な変化を示さず,石灰化度は比較的均 -であったO 群(図6-b) 群と比較すると吸収官の拡大が認められた が,その程度は 群と比較して拡大が軽度 で,骨薯のⅩ線透過性は比較的均一性を帯びていたo中 央縫合部付近の接合は 群と比較して結合がや や進行していた｡.
(10) 歯科学報. 図 群 ×10. 図 群 ×10. 図 群 ×10. 図 群 ×10. 図 群 ×10. 図 群 ×10. 4.形態計測学的観察 (31 3M群(図 2 M- D3群と比較して,骨髄腔様のⅩ線透過像の拡 骨形態計測学的評価は,前述の図1に示した観察方法 大は,やや増加する傾向を示したが 群と で算出した各群の粗餐化率で表したo N群の粗餐化率を 比較して,その吸収の程度は軽度であった. 各飼育期間で0%とし,蓋準値とした(義 1- 31 I.
(11) 小関:実験的骨粗餐症に対する活性型ビタミンD3 あり,その程度は飼育期間の経過に伴い増大した0 2) D3# D 3群の平均粗慮化率は 群 ID3群 群 であったo しかし ながら 群において観察された経日的増加傾向は 軽度であった｡ 5.走査塾官子軍歌♯所見 1) N群 群(図7硬口蓋部の最表層の骨蓋寛形成面は,疎な網状構造を 呈している勝原細線経で形成されていたOその直下は,. 図 群 ×10. 密ではぼ一定方向に走行する勝原細線椎で構成され,秦 状を呈しており,その間隊には骨芽細胞の糸田胞突起が侵 入していたとみられる直径約1 〃m前後の紡鍾型を呈し た骨小菅が多数観察されたO これらの密な屡原綿線経は 直雀が 前後であり,これらの層の摩原綿線経に は直径が約 の均窯な顧粒が付着してお り,これらの一部は勝原細線維間で融合している像が観 察された｡ 群(図7硬口蓋部の骨茎葉形成面は, 1 M-N群と同様に最表 層が疎な網状構造を呈しており,その直下は,密で均薯 な束状配列している勝原細線経で形成されていた｡また 編線稚束の間隙には,纏い紡鍾型の骨小菅が観察され た｡この骨小菅を囲む塵原細線維束は,隣接の勝原細線. 図 群 ×10. 維束と癒合あるいは移行している部分が認められた｡こ れらの魔原綿線経は, 1M群と同様に直径が約 であり,多室の敏柏原粒が付着し,完全に被覆されてい た｡ 群(図 骨基寛形成面は, 2 M-N群と顛似の所見を呈してお り,ほぼ一定に走行する束状の屡原綿線経で形成され, 最表層は網状に走行する勝原糸田線経が認められた｡勝原 細線維束の間隙には多数の骨小菅が開口していた｡骨小 菅を囲む勝原細線維束が隣接の摩原綿線維束と癒合ある いは移行している部分が2M群と比較して多く認められ たo これら表層蓋寛に認められる塵原細線経は,多量の 微細癌粒が相互に癒合して均質な構造を呈している部分. 図 群 ×10. が認められた｡ 群. 群. 群(図8一. OVX群の平均粗索化率は 群. 硬口蓋部の骨蓋寛形成面の最表層は,きわめて疎な網. 群 群 で. 状構造を呈する勝原細線経が観察され,その直下は束状. -32-.
(12) 歯科学報 表10 粗索化率分析表. 期 対. 間. 1M. 2M. 3M. N 群. ±. ±. ±. 0 Ⅴ Ⅹ群. ±. ±. ±. D 3群. ±. ±. ±. 象. ±SD. 光但し, N君羊を とした｡. 構造を呈し,一定方向に走行する勝原細線経で形成され ている部分が観察されたが, N群と比較して配列の乱れ. 観察されたo これらの勝原細線経は, N群と同様に直径 が約 であり,細線稚上には 径約 前後 の微細額粒が認められ,これらが集積して表層基質面上 に膨隆を呈する部分が観察された｡ 群(図 最表層は,密な翻犬構造を呈する勝原細線経が観察さ れ,その直下は極めて密な束状構造を皇し,一定方向に 走行する勝原細線椎で形成されていたOその間隊には,. が認められたo勝原細線維束の間隊には,紡鍾型をした 骨小菅が明瞭に観察された｡これらの勝原細線経の直径 は約 であり,同時期のN群との間には差裏は認 められなかった.またN群と同様に勝原細線経には直径 約 前後の微細頼粒が認められたが,その数およ び室ともに少室であったO. ほぼ同大の輪郭が明敏な紡鍾型の骨小菅が開口してい た｡これらの勝原細線経の直径は約 であり, N. 群(図 骨基質形成面の最表層は,極めて疎な網状の勝原細線 経で形成されている部分が観察された｡その直下は,網 状構造を呈する疎な勝原細線経で形成されている部分 と,ほぼ一定方向に平行に走行する屡廉細線維束で形成 されている部分が約1 : 3の割合で観察され,また勝原 細線経の断席が観察される部分が認められたO これらの 細線碓束の間隊には骨小菅が多数観察された.勝原細線 経は直径約 前後の微細鹿粒が認められたが, 1 群と比較して,さらに微細鹿粒の数および量 ともに滅少していた｡ 群(図 骨基覚形成面の最表層は,勝原細線経が禾塊別に走行 し,互いに交錯して,疎な網状構造を皇していた｡その 直下は,密に一定方向に走行する勝原細線推束で形成さ れている部分が観察された｡また勝原細線経は,散在性 に直径約 前後の柳田頼粒が付着していることが. 群との間に差異はみられなかったoまた勝原細線維上に は,直径約 の微細額粒が認められ,一部では屡 原細線維間で集積･融合し,架橋状の構造を呈してい た｡ 群(図 骨基質形成面の最表層は, N群と同様に,疎な網状構 造を呈する勝原細線経が観察され,その直下は,密で束 状構造を皇し,一定方向に走行する屡原綿線経で形成さ れている部分が観察され,これらの細線経の間隙には, 一様に骨小菅が多数観察された｡これらの勝原細線経の 直径は約 であり,また勝原細線経には,直径約 の微細頼粒が認められ,互いに集積し,架橋状 の構造を呈し,隣在の贋原綿線経を融合させており,ま た,その程度は2M-D3群と比較してより多く観察さ れた｡. 認められたが,その数および量がともに 群 と比較して少室であったOまた勝原細線経の断端が多数 観察された｡ 群. -D3群(図9-a､b) 骨義堂形成面の最表層は,疎な網状の屡原綿線経で形 成され,その直下は均薯で密な束状構造を皇し,一方向 性を示す勝原細線椎で形成されている部分が観察され たo各勝原細線碓束の間隙には,紡鍾型の骨小菅が多数. 査塾電子覇散轟所見による評価 s EM所見における勝原細線経の性状･動向は,前述 の観察方法および評価法にて,三浦15)の模式図による分 幾に従い,各群を評価分歎した｡ 1) N群 (1) lMIN#(Alll a) 勝原細線経に微細覇粒が付着していないと評価分類を した部位は, 5匹のラットの平均が1.8件であった｡し. -33-.
(13) 小関:実験的骨粗索症に対する活性型ビタミンD3. 98. 表 惨原綿線経の走行および微細項粒の付着状態 群) 素準 所見. 微 細 癌 粒 付 着 (I ) 走 行 異 常 (ー). ラ ッ トN0.. 微 走. 走行 異常( + ). 編. 行. 瓶. 粒. 異. 付. 着 (+ ). 常 (I ). 走行異常( + ). 癌 粒 付 着 (±). 額 粒 付 着 (+ ). 額 粒 付 着 ( ≠). くA >. < B >. < C >. < D >. くE >. < F >. 1. 2. 0. 3. 1. 0. 0. 2. 1. 0. 3. 2. 0. 0. 3. 2. 0. 2. 2. 0. 0. 4. 3. 0. 2. 1. 0. 0. 5. 1. 0. 4. 1. 0. 0. 平均. 1.8. 0. 2 .8. 1.4. 0. 0. 表 勝原細線経の走行および微柏原粒の付着状態 群) 蓋準 所見. 微 細 鹿 粒 付 着 (つ 走 行 異 常 (つ. ラ ッ トN0.. 襖 走. 走 行 異 常 (+ ). 編. 行. 頼. 粒. 異. 付. 着 (+ ). 常(I ). 鷹 粒 付 着 (±). 癌 粒 付 着 (+ ). 走行 異常 (+ ). 瓶粒付着. < A >. くB >. < C >. < D >. < E >. < F >. 1.. 2. 0. 3. 1. 0. 0. 2. 2. 0. 2. 2. 0. 0. 3. 2. 0. 3. 1. 0. 0. 4. 2. 0. 2. 2. 0. 0. 5. 2. 0. 2. 2. 0. 0. 2. 0. 0. 2.4. 1. 6. 0. 0. 平均. 表 藤原細線経の走行およ綱鋸田原粒の付着状態( 3 M - N群) 蓋準所 見. 微 細 顧 粒 付 着 (I ) 走 行 異 常 (つ. ラ ッ トN0.. 放 走. 走 行 異 常 (+ ). 行. 綿. 覇 異. 粒. 付. 着 (+ ). 常 (I ). 走 行 異 常 (+ ). 項 粒 付 着 ( ±). 叛粒 付 着 (+ ). 覇 粒 付 着 (≠). < A >. < B >. < C >. < D >. < E >. < F >. 1. 2. 0. 3. 1. 0. 0. 2. 2. 0. 2. 2. 0. 0. 3. 2. 0. 1. 3. 0. 0. 4. 1. 0. 4. 1. 0. 0. 5. 2. 0. 3. 1. 0. 0. 平均. 1.8. 0. 2.6. 1.6. 0. 0. 一34-.
(14) 99. 歯科学報 義 勝原細線経の走行および微綿額粒の付着状態 群) 基準所見. 微 細 顧 粒 付 着 (+ ). 教師額粒付着 (r ) 走. 行. 異. 常(つ. 走行巽常(+ ). 走行異常(- ). 走行異常(+ ). 鹿粒付着(+ ). 頼粒付着(+ ). 額粒付着(普). < A >. < B >. < C >. < D >. < E >. < F >. 1. 2. 2. 1. 1. 0. 0. 2. 3. 1. 1. 1. 0. 0. 3. 1. 2. 2. 1. 0. 0. 4. 2. 1. 1. 2. 0. 0. 5. 3. 1. 1. 1. 0. 0. 平均. 2.2. 1.4. 1.2. 1.2. 0. 0. ラット N0.. 表 勝原細線経の走行および射田鹿粒の付着状態 群) 基準 所見. 微. 敏 柏 原 粒 付 着 ( ∼) 走 行 異 常 (- ). 走. 走行 異常( + ). 行. 細. 額 異. 粒. 付. 着 (+ ). 常 (つ. 走 行 異 常 (+ ). 鹿 粒 付 着 ( ±). 顧粒 付 着 (+ ). < A >. < B >. < C >. < D >. < E >. くF >. 1. 2. 2. 2. 0. 0. 0. 2. 3. 1. 1. 1. 0. 0. 3. 2. 1. 2. 1. 0. 0. 4. 1. 2. 3. 0. 0. 0. 5. 3. 1. 1. 1. 0. 0. 平均. 2.2. 1.4. 1.8. 0.6. 0. 0. ラ ッ トN0.. 敷 粒 付 着 ( ≠). 表 樫原細線経の走行および微細敷粒の付着状態 密) 基準所 見. 微. 微 細 額 粒 付 着 (- ) 走. 行. 細. 額 異. 粒. 付. 着 (+ ). 常(- ). 走 行 其常 ( + ). 走 行 異 常 (つ. 走 行 異 常 (+ ). 額 粒 付 着 (±). 額粒付着 ( + ). < A >. < B >. < C >. < D >. < E>. 1. 2. 3. 1. 0. 0. 0. 2. 2. 2. 2. 0. 0. 0. 3. 2. 1. 2. 1. 0. 0. 4. 3. 1. 2. 0. 0. 0. 5. 2. 2. 1. 1. 0. 0. 平均. 2.2. 1.8. 1.6. 0.4. 0. 0. ラ ッ トN0.. -35-. 原 粒 付 着 (≠) I I. < F >.
(15) 100. 小関:実験的骨粗餐症に対する活性型ビタミンD3 義 勝原綿線経の走行および微細額粒の付着状態 君羊). 素 準所見. 微 細 額 粒 付 着 (ー) 走 行 異 常 ( ー). ラ ッ トN0-. 教 走. 走 行 異 常 (+ ). 組. 額. 行. 粧. 異. 付. 着 (+ ). 常( - ). 額 粒 付 着 (±). 某亘粒 付 着 ( + ). 走行其常( + ). 額粒 付 着. < A >. < B >. < C >. < D >. < E >. < F >. 1. 0. 1. 2. 2. 1. 0. 2. 1. 2. 1. 2. 0. 0. 3. 0. 2. 2. 1. 1. 0. 4. 1. 1. 2. 2. 0. 0. 5. 0. 0. 2. 2. 2. 0. 平均. 0.4. 1.2. 1.8. 1.8. 0.8. 0. 表 魔原綿線経の走行および射田顧粒の付着状態 群) 基準所見. 敏編 癌 粒 付着 (つ 走行異常 (つ. ラットNa. 敏 走. 走行其常 (+ ). 細. 行. 額. 粒. 其. 付. 着 (+ ). 常 (I ). 走行異常 (+ ). 尭粧付着 (±). 顧粒付 着( + ). 額粒 付着 (≠). < A >. < B >. < C >. < D >. < E >. < F >. 1. 0. 0. 2. 3. 1. 0. 2. 0. 2. 2. 1. 0. 0. 3. 1. 1. 2. 2. 1. 0. 4. 0. 0. 1. 2. 3. 0. 5. 0. 1. 2. 2. 1. 0. 平均. 0.2. 0.8. 1.8. 2 .0. 1.2. 0. 表 塵原綿線経の走行および鋸田原粒の付着状態( 3 M- D3群) 基準所見. 放系 田原 粒 付 着 (I ) 走行 異 常 ( - ). ラ ッ トN0.. 敏 走. 走 行 異 常 (+ ). 細. 尭. 行. 異. 粒. 付. 着 (+ ). 常( I ). 走行異常 ( + ). 額 粒 付 着 (±). 額粒付着 ( + ). 擁 粒 付 着 ( ≠). < A >. < B >. < C >. < D >. < E >. < F >. 1. 0. 1. 2. 1. 2. 0. 2. 1. 0. 1. 1. 3. 0. 3. 1. 0. 1. 2. 2. 0. 4. 0. 2. 2. 1. 1. 0. 5. 0. 1. 1. 2. 2. 0. 平均. 0.4. 0.8. 1.4. 1.4. 2.0. 0. -36-.
(16) 歯科学報. ilXil. 表14 勝原細線経の走行および教組癌粒の付着状態(平均値のまとめ) 基準所見. 微 細 原 粒 付 着 走行 異 常 ( - ). (I ). 微 走. 走 行 異 常 (+ ). 行. 癌 粒 付 着 (± ) 対. 象. < A. >. く B >. <. 編. 癌 其. < D. 付. 着. (+ ). 常 (M ). 煩 粒 付 着 (+ ). C >. 粒. >. 走 行 其 常 (+ ). 顆 粒 付 着 (≠ ) く E. >. < F >. 1 M. 1. 8. 0. 2 .8. 1. 4. 0. 0. 2 M. 2. 0. 0. 2.4. 1.6. 0. 0. 3 M. 1. 8. 0. 2.6. 1.6. 0. 0. 1 M. 2.2. 1.4. 1. 2. 1.2. 0. 0. 2 M. 2.2. 上 4. 1. 8. 0.6. 0. 0. 3 M. 2.2. 1.8. 1. 6. 0.4. 0. 0. 1 M. 0.4. 1.2. 1. 8. 工 8. 0.8. 0. N 群. 0 Ⅴ Ⅹ 群. D 3. ､ノ､ 2 M. 0.2. 0.8. 1. 8. 2.0. 1.2. 0. 3 M. 0.4. 0.8. 1. 4. 1.4. 2.0. 0. 群. かしこの群には贋原細線椎の走行異常は全くみられな かった｡ また教組頼粒の付着した部位は,平均が4.2件であっ た｡しかし同様に走行異常を示したものは全くみられな かった0 -N群(義 同様に評価分楽すると,微細鹿粒が付着しておらず, また編線維走行異常が発現していない部位は平均が2. 0 件であり 群と戴似の傾向を示した｡ 群(義ll- C) 敏編項粒が付着しておらず,また勝原細線経が走行異 常を示さない部位は平均が1.8件で 群, 2M IN群とほぼ同様であった. 群 群(義 N群と同様に勝原糸田線経の状態について評価したとこ ろ,微細癌粒が付着していないと評価した部位は,勝原 細線経の走行異常(つ<A>の平均が2.2件であり,走 行異常 の平均が1. 4件で計3. 6件であり,同週 麻のN群と比較して高値であったO また微細顆粒の付着 が生じていると評価した部位は,わずかに付着した瓶粒 付着(± の平均が1.2件,多数付着した額粒付着 の平均が1.2件で,この合計が2. 4件であり, 額粒付着が滅少していることが認められた.しかしN群 と同様,細線維走行異常を示したものはみられなかっ た｡. 群(義 微細癌粒が付着していない部位は,細線椎走行異常 の平均が2. 2件,走行異常 の平均 が1. 4件で合計3. 6件であり,敏純額粒の沈着の減少およ び綿線経の走行異常は 群と同様多数認めら れた｡また微編鹿粒が付着している部位は,叛粒付着 (± の平均が1. 8件,恵粒付着 の平均 が0.6件であり,このうち綿線維走行異常(-)の平均が 合計2. 4件で,同過麻のN群と比較して癌粒の付着が減 少していることが認められた｡ 群(表12- C) 微細悪粒が付着していないと判定した部位は,細線 絶走行異常 の平均が2.2件,走行其常(+) <B>の平均が1.8件であり,合計4.0件であった｡また 微細瓶粒が付着していると判定した部位は,計2.0件で あり 群と比較してさらに額粒付着が減少 していた｡しかし,細線維走行其常を示したものは発現 していなかった｡ 3) D3# 群(義 微細粟粒が付着していない部位は,纏線維走行異常 (つ<A>の平均が0.4件,編線碓走行異常 が1.2件と,同週'齢のN群と比較して綿線碓走行異常が より多数発現していた.また放柏原粒が付着していると 判定した部位は,細線維走行異常(-)のうちの東粒が集 積して付着した項粒付着(≠ の平均が0. 8件であ. -37-.
(17) 小関:実験的骨粗索症に対する活性型ビタミンD3. 102. り,癌粒付着が多数認められたo Lかしこの群において. 39)｡これらのうち活性型ビタミンD3は,本邦において BMU活性化剤,骨形成刺激剤として頻回に使用されて. は細線維走行異常を示した部位は認められなかった｡. おり,極めて良好な臨床成績が報吾されている. 一D3群(義 群と同様な傾向を示し,微細額粒が付着し. 以上の視点から,著者は実験的骨粗産症モデルを用. ていないと判定した部位は,細線維走行異常(つくA>. い,薬物療法による骨塩量の増加,骨形成の促進につい. の平均が0.2件であり,糸田線維走行異常 の平. て観察し,とくに硬口蓋部骨基覚形成面にあらわれる活. 均が0.8件であったO また教組癌粒が付着していると判. 性型ビタミンD3の影響について検討した｡. 定した部位は額粒付着(± の平均が1.8件,顧粒 付着 の平均が2. 0件,尭粒付着 の 平均が1.2件であり 群と比較して,集積し,. 上 実験的骨亀産症の作製について 骨粗索症の発症機序は夜雑であり,単一に論じること. 一塊となった歎粒の付着がより多数認められた｡. は困某であるが,閉経後の女性に多いこと1)から,エス. 群(義. トロゲンの欠乏が骨粗餐症の発症に深く関与しているこ. 群と同様の傾向を示していたが,微細項粒. とは明白である｡このエストロゲンの絶対量の低下は,. が付着していないと判定した部位は細線維走行異常(つ. 腎における の1 a位の水酸化の阻害をもた. < A >の平均が0. 4件,細線維異常 の平均が. らし の産生が抑制され,腸管にお. 0. 8件で合計1. 2件であった｡ T方,微細頬粒が付着して いると判定した部位は,細線碓走行異常(｣のうち,額. けるカルシウム吸収の低下が生じる｡ここにカルシウム 摂取不足というリスクファクターが加わると骨のPTH. 粒付着(±)くC>の平均が1.4件,顧粒付着(+)くD>. に対する感受性が元進,もしくは二次性副甲状腺機能元. の平均が1. 4件,項粒付着(≠ の平均が2. 0件で あったO これらの成疲よりより多数の教組鹿粒が付着し. 進状態を引き起こし,さらに局所においては. てることが認められた｡. また一方では培養骨芽細胞様細胞にエストロゲンのレセ. 等の産生が元進する｡ プターが存在していること46)から,卵巣機能低下による. 考 察. エストロゲン減少により,局所において骨芽編胞におけ. 骨粗密症は,造血系細胞由来の破骨綿胞と未分化間菓. るコラーゲンや βの. 系細胞由来の骨芽綿胞の両者の動的な機能的共役関係. 産生が滅少し,さらに骨量が減少する これに生理的. による骨室の維持が破綻し,骨吸収が骨形. 加齢環象による変化が加わり,腸管における のレセプター数が減少し この結果膳管か. 成を相対的に上回ることにより,骨の化学的構成成分の. らのカルシウム吸収率が低下し 骨粗褒症患者ではこ. 異常を起こすことなく骨室の滅少が生じる疾患である｡ 一般に若年期における最大骨董. の低下傾向が著しいといわれている50)｡. は,男性と比較して女性の方が少なく また中高年親. 当教室においては ら44)や の方. にみられる骨室の減少は女性に著明であり 従って骨. 法をもとにして従来より小林 三浦 吉本16)がラッ. 粗慮症の発生強度は,女性に高いことが知られているo. トに卵巣摘出を施し,人工的に閉経状態を惹起させ,さ. 人口の高癌化に伴い,今後骨粗索症確患強度は急速に増. らにカルシウム摂取を制限(低カルシウム金飼育)し,実. 加することが予想され,腰椎圧迫骨折および大髄骨蟹部. 験的骨粗餐症の発症を確認した｡本研究においても同様. 骨折,あるいはこれらの疾患によって生じたいわゆる寝. の方法にて行った｡. たきり老人がもたらす種々の問題を検討する際,本症に. 卵巣摘出の時期については,当教室の三浦15)は,生後. 伴う骨室の減少が重要な原因と考えられていること1)か. 8過麻, 30過斬, 50週麻ラットに卵巣摘出･低カルシウ. ら,本症における骨代謝動態を明らかにし,骨粗索症の. ム金飼育して,硬口蓋部骨基寛形成面を立体超放形態学. 予防法および治療法を確立することは,重要な課題であ る｡. 的に観察したところ,とくに8過麻‡酎こおいて勝原細線. 骨粗褒症の有効な治療の-つである薬物療法は,単剤. 著明に粗索化が認められたと報害しているo著者は以上. 投与と多剤投与に大別され,使用される薬物には,作用. のことを参照し,産後8過麻で卵巣摘出を行い,検索を. 機序により 活性化. 行った｡. 刺,骨吸収抑制剤,骨形成刺激剤の3種幾に分類される - 38. 経の走行が最も乱れ,石灰化微細額粒の沈着が減少し,.
(18) 歯科学報. 2.活性型ビタミンD3および没与法について. 103. ビタミンD3は,くる病を治癒させる脂溶性栄養素と. 骨粗索症患者に対する薬物療法として良好な成績を示し ている｡. して発見された26)が,現在では様々な細胞の分化･増殖. 一方動物実験においては,奥村ら56)は,脊髄片側切断. にかかわるのみならず,細胞機能を調節する園子として. および卵巣摘出による骨粗宴症ラットに. 連日されている ビタミンD3あるいは. を経口投与し, MD法にて大腿骨の骨パターンを検索し. プロビタミンD3)として,食物. たところ,とくに 週3回投与群において骨. により体内に取り込まれた後,後者のプロビタミンD3. 皮宴幅比,骨ミネラル室ともに有意に増加したと述べて. は,皮膚にて紫外線に照射され, B環の開裂が庄じてビ. いる｡. タミンD3となり,両者は血中のα 分画のビ タミンD結合蛋白 と結合,肝に輸送され,肝細. また本剤の生理作用時間について ら58)は ビタミンD欠乏ラットに10単位 の. 胞ミクロソ-ムに存在する により側亀25位が水. を経口あるいは静脈注射によって与えた場合. 酸化され となる｡血中に分泌された25. の十二指膳におけるカルシウム輸送の促進効果を離転腺. は,再びDBPと結合し腎に至り,近位尿細. 管法で測定し を動物に与えてから. 管細胞のミトコンドリアに局在する の働きにより1a位の水酸化を生じ, 1,. その標的器官(小腸と骨組織)で生理作用が発場されるま での時間が経口投与の場合では 時間,静脈庄射の. 25- に代謝され,生物学的活性が生じるとさ. 場合では 時間の を要すると報害してい. れている｡この は,活性型ビタミン. る｡さらに ら59)は,腺管からのカルシウム. D3と呼ばれ,小腹と骨を主な標的器官とするカルシウ. 吸収促進効果について が約1. 5日で. ム調節ホルモンであり,標的細胞に存在する特異的受容. あるのに対し は生理学的半滅期が長. 体を介し,特定の蛋白賛合成を促すという機構により作. く,約2.2日であると報吾している｡. 用が発場すると考えられている この他にも20余種の が代謝産物として発見されているo 骨粗索症患者に対する治療薬の-つである活性型ビタ. 以上の報吾を参照し,本研究では 製 剤の投与量および投与方法は 〃 で,隔 日経口投与とした｡. ミンD3製剤は,本邦では 製剤が広く利用 されているが,本斉巾ま投与後肝において速やかに. 3.体重･外観症状および食餌摂取圭について. に変換され,消化管からのカルシウム吸収 促進,骨BMUの増加,骨芽細胞による骨形成の促進,. 伊沢ら60)は, 6週麻ラットに卵巣摘出を行い,標準固 形飼料を与え飼育したところ,体重の著しい増加が認め. P TH分泌の抑制,編胞の分化誘導の促進などの種々の. られたと報害しているo また三浦15)は, 8週麻のラット. 作用をあらわす｡. を用い,卵巣摘出･低カルシウム食で飼育し,対照群と. 本研究で使用した1 α 製剤は,抗くる病活. 比較して体重の増加が認められたと報害している｡. 性の効力比がビタミンD3と比較して数悟の値を示す活. 本研究では,体重は 群がN群と比較して,全. 性型ビタミンD3の で 従来のビタミンD3. 実験期間を通し有意ではないが高値を示したo また金餌. と比較して投与量が極めて少量でよいという利点を有し. 摂取量はN群と比較して増加しており,外観は肥満を呈. ている｡. していた｡この体重増加は,伊沢ら60)が述べているごと. 臨床では,白旗ら55)は老人性および閉経後骨粗褒症患. く,エストロゲンの絶対的不足による摂膏茸量の増加. 者に を投与し,度痛が投与2-4週間で. によって生じた脂肪の蓄積と考えられ,また骨粗餐症. 有意に軽減し, M]⊃ 法で検討し. に対する生体の防衛反応に蓋づいていることを示した. た森吉果,第2中手骨の骨髄幅,皮賛骨幅,骨塩室が有意. ら61)の報吾とほぼ一致した.また体重曲線の. に増加したと述べている｡また血波生化学所見は,血清. 解析では,江淫ら62)は による食欲元進. カルシウム値が有意な上昇を生じたが,正常範囲内で. および飼料効率上昇が比較的早い時親に著明にあらわれ. あったと報害しているo さらに,水野41)は骨粗慮症患者. ると述べており,本研究でも同様の結果が待られた｡. に1 α を投与し,血清カルシウム値が一定に. 一方活性型ビタミンD3投与による影響について, 5. 維持され, MD法による観察で,骨萎縮度が改善された. 過麻のラットに低カルシウム負荷･卵巣摘出を施した江. と報告している｡このように, 1α 製剤は,. 摩ら62)は を30日間投与したとこ 39-.
(19) 小関:実験的骨粗索症に対する活性型ビタミンD3. 104. ろ,体重および飼料摂取室が有意に増加傾向を示し,飼. に1α を連日投与したが,血清カルシウム値. 料効率においても有意に高値を示したと報吾しており,. には有意な変化が生じなかったと述べている.本研究. また-坂ら57)は,卵巣摘出術併用脊髄片側切除ラットに. においては, D3群は全実験期間を通じ, N群および. 対し を授与したところ,体重が対照群. OVX群と比較してやや低値を示したが有意差がみられ. と比較して高値を示し,骨形成量が元進しており,骨重. なかったo これは活性型ビタミンD3投与により,漉管. 量が増加していたことを指摘している.本研究におい. からのカルシウムの吸収および腎尿細管からのカルシウ. て,体重および金額摂取室は, D3群がOVX群と比較. ム再吸収の促進が生じた結果,血中におけるカルシウム. してやや高値を示す傾向を認め, -坂ら,江淫らの報告. 平衡が保たれたものと推測される｡. と同様の傾向を示した｡これらの成績より,体重は,活 性型ビタミンD3投与により増加することが認められ,. (2)血清リン値 リンの代謝調節は,カルシウムと同様,主に腎,磨. エストロゲン欠乏によって生じた金膏耳摂取量の増加が加. 管,骨において行われる｡血清リン値は,血清カルシウ. わって, N群と比較して高値を示したものと推測され. ム値が比較的一定に調節されているのに対し,様々な要. る｡. 図により変化を示す 骨粗索症患者では,桑田64)は, 血清リン値が異常を示さなかったと述べているo. 4.血諌生化学的検索について. 動物実験モデルにおいて,三浦15)は,骨粗餐症群が対. 1)血清カルシウム値,血清リン値,血清アルがJフオ. 照群と比較して有意差が認められないもののやや高値を. スファクーゼ値. 示したと報害しており,本研究ではOVX群は,全実験. (1)血清カルシウム値. 期間を通じてN群と比較して軽度に高値を示した｡これ. 血清カルシウム値は,極めて狭い範囲に厳密に維持さ. は,エストロゲンの腎におけるリン再吸収抑制作用がエ. れており,男性は女性と比較してやや高値を示し,約. ストロゲンの絶対的欠乏により障害されたため発現した. /dJ前後の差が認められる｡また加齢に伴いあら. ものと推測される｡. われる変化は, 10歳代までの若年者が高値を示し,高麻. 活性型ビタミンD3投与に関する の研究にお. 者は低値を示すo これはエストロゲン欠乏によって膳管. いて,森内ら54)は 系ラットを催くる病飼料に. からのカルシウムの吸収低下と尿中への排酒増加が生. て飼育し, 1α を投与したところ,血清リン. じ.カルシウム平衡が負となることによると考えられて いる63)｡. 値に有意の上昇が生じたと報吾している の研. ら8)は,骨粗餐症患者では,血清カルシウ. 究では ら66)は,培養腎尿細管細胞が,活性型 ビタミンD3を作用させることによりリン再吸収促進作. ム値が正常範囲内にあるのが特徴であると述べており,. 用を示すことを報吾している｡本研究では, D3群は. また真田64)は,血清カルシウム値がほぼ正常であったと. OVX群と比較して軽度に高値を示した｡これは腎にお. いう臨床結果を報吾している｡. ける直接的なリン再吸収が促進されており,さらに活性. 動物実験モデルでは,三浦15)は,前述の研究において. 型ビタミンD3がPTHと協調し,局所におけるリンの. 骨粗索症モデルの血清カルシウム値は有意に低値を示. 溶出を促進していることにより,血清リン値を上昇させ. し,その原因として,低カルシウム食による絶対的カル. たものと推測される｡. シウム摂取不足に,卵巣摘出によるビタミンD3の活性. (3)血清アルカリフオスファクーゼ値. 抑制が加わり,腸管でのカルシウム吸収障害が生じたた. アルカリフオスファターゼは,骨形成に関与する骨芽. めと報告している｡著者の今回の研究では 群は. 細胞の純胞膜に多量に局在しており,その流出過程や機. 全実験期問を通しN群と比較して有意差は認められない. 能は十分に解明されていないが,血清アルカリフオス. ものの低値を示し,腺管からのカルシウム吸収低下およ. ファクーゼ値は骨芽糸田胞活性をよく反映し,マーカー酵. び絶対的カルシウム摂取不足からこの傾向を示したもの. 素として知られており,臨床的に骨形成指標として用い. と推測される｡. られているO一般に骨形成が促進する疾患は血活アルカ. 活性型ビタミンD3は,臨床応用では副作用として高. リフオスファクーゼ値が上昇するが,骨吸収の元進する. カルシウム血症を誘発することがあるが,有効至適投与. 疾患は の元進により骨形成も促進することが. 量では血清カルシウム値が正常範囲内であり 動物. 多く,血清アルカリフオスファクーゼ値は高値を示す傾. 実験モデルにおいては,森内ら54)は 系ラット. 向があるといわれている｡. -40.
(20) 歯科学報. 94, No. 2 (1994). 105. 系の欠点を解消しており,その診断学的意義が. 骨粗索症では,血清アルが)フオスファクーゼ値は, 正常値を示すことが多い｡ ら8)は,血清アル. 極めて大きいものとなっているo一方,標識抗体を用い. カリフオスファクーゼ値が正常であることが特徴である. る は,種々の. と報吾しているが,骨粗紫症のタイプによっては上昇す. ペプチドホルモンの測定に応用されている ト. ること41)があり,現在統一した見解は待られていない｡. PTHにおいては,ヒトPTHのN鵡およびC席を各々. 動物実験モデルでは,三浦15)は,血清アルカリフオス. 特異的に認識するポリクローナル抗体を用い. ファクーゼ値が対照群と比較して,骨粗褒症群が有意差. PTHをサンドウィッチして測定する｡これは腎磯能の. を認めないものの高値を示し,その上昇が骨粗索症の進. 直接的な影響を受けにくいため の分泌能の評価. 行に対する積極的な骨形成による生体の防衛反応の一面. に極めて有用である.この と. を示すと鹿刺している｡本研究においては 群. の両者を測定し,他の検査と組み合わせることにより,. は,実験期間が経過するにつれてやや低下する傾向が認. 様々な病態を解析することが可能となっている｡本研究. められたが, N群と比較して高値を示し,三浦15)の報吾. ではこの両者を測定,検討した｡ 一般的にエストロゲンはPTHの作用に括抗すると考. とほぼ一致する成績を示した｡ 活性型ビタミンD3投与に関して,本研究では, D3群. えられており,本研究においては,卵巣摘出および低カ. は全実験期間を通してOVX群と比較してさらに高値. ルシウム金飼育による影響が血清PTHレベルにどのよ. を示し, N群との問に1%の危険率で有意差が認めら. うな影響をおよぼすか興味がもたれた｡この観点から成. れた｡これらの成績より,活性型ビタミンD3によって. 績を見直してみると 群は全実験期間を通し, N. 骨芽細胞の分化,増殖は促進され,代謝回転はhigh となり,骨形成が促進されていることが推測. 群と比較して および トPTH値がとも. される｡. で有意差を認めた.退行期骨粗索症患者は,健常者との. に高値を示し,とくに 値では5%の危険率 間に有意差を認めないとする臨床報告67)がみられる一. 2)内分泌機能検査 生体のカルシウム代謝を全身的,そして系統的に調節. 方,エストロゲンの欠乏による血清カルシウムレベルの. しているカルシウム調節ホルモンの主たるものは副甲状. 低下に呼応して の分泌が高められるともいわれ. 腺ホルモン であり,こ. ており 本研究では 群が血清カルシウム値が. のPTHの合成･分泌は血中カルシウム濃度により,厳. 低値を示し 値が上昇していることは,坐体の 機構によりPTHの分泌が促進していること. 密な調節を受けている｡またビタミンD3,とくにその. をあらわしているものと考えられる｡. 活性型である は と協調し, カルシウムの調節に関与しているO生体におけるカルシ. 活性型ビタミンD3に関する の研究におい. ウム代謝平衡は,これらのホルモンの協調･相互作用に. て ら69)は 投与により. より維持されている｡本研究ではPTHおよびビタミン. PTHの分泌が抑制されたと報吾しており の. D3を測定し,骨代謝における内分泌機能の指標とし. 研究においては ら70)は,このPTHの分泌. た｡. 抑制が血清カルシウム濃度に対する副甲状腺の反応に よる間接的な作用であったと報吾している｡本研究で. (1)血清副甲状腺ホルモン(血清. は,全実験期間を通じ, D3群は 群と比較して. 値および血清 値) PTHは, 84個のアミノ酸からなるペブタイドホルモ ンであり,副甲状腺より分泌される｡末梢では肝や腎で. PTHが低値を示し,分泌が抑制されていることから, 骨吸収抑制作用が発現しているものと推測されるO (2)血清ビタミンD3代謝物(血活. 速やかに代謝され,血中には -PTHの他,. 値,血清 値). aminoterminal PTH(NIPTH), midportion PTH など. 腎における の生成は,血活カルシ ウム濃度や種々のホルモンにより厳密に調節されるた. 幾つかの が混在している｡これまで 系により 端, N塊などい. め - のレベルは比較的一定に保た れ,ビタミンD3の摂取量あるいは季節変動による影響. くつかの測定系が開発され,臨床に供されてきたが, を認識する の測定33)は,測定. を受けにくいといわれている そのため血清 濃度は の異常およびPTH. 限界があったこれまでの幾つかの - 41 -.
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