肝硬変を合併し，肝肺症候群をきたしたサルコイドーシスの１例
池田政輝
1)，鈴木研一郎
1)，白井敏博
1)，古橋一樹
1)，須田隆文
2)，千田金吾
2)【要旨】
症例は59歳，女性．2002年12月から軽度の労作時呼吸困難を訴え，2003年6月初診時，胸部X線写真でBHLと両 側下肺野の網状影，経気管支肺生検で壊死を伴わない類上皮細胞肉芽腫，気管支肺胞洗浄液CD4/CD8比高値，血清 ACE高値，ツベルクリン反応陰性を認め，サルコイドーシスと診断され，肝機能障害も認めた．その後外来で無治 療経過観察されていたが，労作時呼吸困難は徐々に増悪し2006年6月受診時にSpO2 91％，PaO2 51Torrと低酸素血 症を認め，入院となった．胸部CTで，両側下肺野優位の網状影その他は初診時と著変なく，腹部CTでは胃静脈瘤 と肝硬変を認めた．血液検査では，肝機能障害を認めたが，ウイルス性肝炎は否定され，原発性硬化性胆管炎，原 発性胆汁性肝硬変，自己免疫性肝炎は血清学的に否定的であった．原因精査のため肝生検施行し，非乾酪性類上皮 細胞肉芽腫を認め，肝硬変と肝サルコイドーシス病変の合併と診断した．また，肺血流シンチにて肺外の集積を認 め，その他明らかなシャントもないため，肝サルコイドーシス病変を伴う肝硬変における，肝肺症候群と診断した． ［日サ会誌 2008; 28: 75-79］ キーワード：サルコイドーシス，肝硬変，肝肺症候群，低酸素血症A Case of Sarcoidosis with Liver Cirrhosis Associated with
Hepatopulmonary Syndrome
Masaki Ikeda
1), Kenichiro Suzuki
1), Toshihiro Shirai
1), Kazuki Furuhashi
1), Takafumi Suda
2),
Kingo Chida
2)【ABSTRACT】
When a 59-year-old woman visited our hospital in June 2003, she complained of having slight exertional dys-pnea since December 2002. She had bilateral hilar lymphadenopathy and bilateral reticular shadows at lower lung with high 4/8 ratio in BAL fluid. Serum ACE level and PPD skin test were negative. She was diagnosed as having sarcoidosis. Hepatic dysfunction was also found. During follow-up without treatment in our outpatient department, exertional dyspnea gradually worsened and marked hypoxemia was shown. She was admitted to our hospital in June 2006. Chest CT showed bilateral basilar reticular opacities which were the same as CT at the first visit, but abdominal CT showed gastric varices and liver cirrhosis. Blood examination showed hepatic dysfunction but viral hepatitis was ruled out, and primary sclerosing cholangitis, primary biliary liver cirrhosis, and autoimmune hepatitis were negative serologically. We performed a liver biopsy which showed liver cirrhosis and non-caseating epithelioid cell granulomas. In addition, we found extrapulmonary accumulation in pulmonary blood flow scintigraphy and diagnosed it as hepatopulmonary syndrome with liver cirrhosis and non-caseating epithelioid cell granulomas, because no shunt was found.
[JJSOG 2008; 28: 75-79]
Keywords: Sarcoidosis, Liver cirrhosis, Hepatopulmonary syndrome, Hypoxemia １）静岡県立総合病院呼吸器科 ２）浜松医科大学第2内科講座 著者連絡先：池田政輝 〒420-8527 静岡県静岡市葵区北安東4丁目27-1 静岡県立総合病院呼吸器科 TEL ：054-247-6111 FAX ：054-247-6140 E-mail ：[email protected]
1) Department of Respiratory Medicine, Shizuoka General Hospital
2) Second Department of Internal Medicine, Hamamatsu University of Medicine
はじめに
サルコイドーシスは非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の形 成を特徴とする，全身の多臓器にわたる難治性疾患で ある．肝肺症候群を伴う疾患は主に肝硬変であり，サ ルコイドーシスで肝硬変を合併し，さらに肝肺症候群 をきたした症例はまれである．今回我々は，肝硬変を 合併し肝肺症候群をきたしたサルコイドーシスの一例 を経験し，貴重な症例であるので報告する．症例提示
●患者：59歳，女性 ●主訴：労作時呼吸困難 ●既往歴：57歳 高血圧 ●家族歴：特記事項なし ●生活歴：喫煙：10本/日，20年間，飲酒：機会飲酒 ●粉塵吸入歴：なし ●現病歴：2004年12月頃より軽度の労作時呼吸困難 が出現するようになった．2005年6月に当科を受診し， 胸部X線写真で両側下肺野の網状影を認め，気管支肺 胞洗浄液でリンパ球 16.2％，CD4/CD8比6.29，経気管 支肺生検で非乾酪性類上皮肉芽腫を認め，血清ACE 42（8.3−21.4 IU/L）と高値，ツベルクリン反応陰性 とあわせて，サルコイドーシスと診断された．その際， T.Bil 1.7 mg/dl，AST 58 IU/l，ALT 46 IU/lと肝機能 異常も指摘された．2006年1月頃から労作時呼吸困難 を自覚し，徐々に増悪し，2006年6月の受診時に，低 酸素血症を認め，精査・加療目的で入院となった． ●入院時現症：身長157cm，体重60.2kg，体温36.8℃， 血 圧102/66mmHg， 脈 拍90/分・ 整，SpO2 90％（室 内気）．表在リンパ節は触知せず，貧血，黄疸なし． 心音清で，心雑音なし．肺胞呼吸音に左右差ないが， 両側背底部で fine crackleを聴取．肝脾腫を触知せず． 腹水もなし．四肢末梢にチアノーゼを認め，ばち状指 を軽度認めた．下腿浮腫なし． ●入院時検査所見ならびに入院後経過：血液検査 （Table 1）では，血小板数軽度低下と血清ビリルビン， AST高値，低アルブミン血症，PT低値と血清ACE高 値（8.3-21.4IU/l）も認めた．また室内気の血液ガス分 析では，PaO2 59 Torrと呼吸不全を呈していた．胸 部X線写真（Figure 1）では，肺門部リンパ節腫脹は 認めないが，両側下肺野優位に網状影を認めた．胸部 CT（Figure 2）でも両側下葉優位に網状影とスリガラ ス陰影，また周囲には小葉中心性の粒状影も認めた． 胸部X線，CTではあまり以前のものと変化していな いにもかかわらず，呼吸不全の悪化を認めたため，肺 血栓塞栓症を除外するために肺血流シンチ（Figure 3 ）を施行した．明らかな血栓に伴う陰影の欠損部位 は無いものの，肺外臓器である腎臓が描出されている ため，シャント率35％の，大循環とのシャントの存在 があるものと判断した．しかしながら，心臓超音波検 査では心臓内のシャントは否定された．さらに腹部造 影CT（Figure 4）では，右左シャントを呈するよう な，あきらかな異常血管は認めなかったが，肝右葉の 萎縮と左葉の代償性肥大，脾腫，著明に発達した胃静 脈瘤を認め，肝硬変とそれに伴う門脈圧亢進症と判断 した．肺血流シンチの結果と合わせ，呼吸不全の原因 は，肝肺症候群によるものと診断し，肝硬変の原因を 精査するために，肝生検を施行した．肝生検標本の病 理組織像（Figure 5-1）では，A3相当の高度な慢性 炎症像を呈しており，AZAN染色では，小葉改変が進 行しており，肝硬変の所見を認めた．肝生検標本の一 部の病理組織像（Figure5-2）では，門脈域に著明な Hematology WBC 4700 /μl Neut 59.8％ lym 35.1％ mon 3％ eosin 1.7％ bas 0.4％ RBC 430×104 /μl Hb 14.8 g/dl Ht 42.7％ Plt 11.7×104 /μl Coagulation PT 55％ FBG 278 mg/dl FDP-DD ＜0.5 μg/mlTable 1. Laboratory findings on admission Biochemistry TP 8.1 g/dl Alb 3.1 g/dl BUN 9 mg/dl Cre 0.7 mg/dl Na 142 mEq/l K 3.8 mEq/l Cl 109 mEq/l T-Bil 3 mg/dl AST 76 IU/l ALT 41 IU/l LDH 256 IU/l ALP 358 IU/l γGTP 42 IU/l Serology CRP 0.59 mg/dl ACE 43.4 IU/l ANA Anti-mitochondoria Ab （−） HBs-Ag （−） HBs-Ab （−） HBe-Ab （−） HBc-Ab （−） HCV-Ab （−） Arterial blood gas（Room air） pH 7.449 PO2 27.3 Torr
PCO2 51.9 Torr
リンパ球浸潤を伴う非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を認め た．抗酸性染色陰性，真菌陰性．以上病理組織像より， 肝硬変に肝サルコイドーシス病変を伴う所見と診断し た．ステロイドでの治療を開始し，一時的に肝機能の 改善を認めたが，肝肺症候群に伴う呼吸不全の改善は なく，在宅酸素療法の導入となった．治療継続してい るが，現在でも低酸素血症は持続しており，肝機能に も大きな変化を認めていない．
Figure 1. Chest X-ray at the admission showing reticulation in both lower lung field.
Figure 2 Chest CT showing reticulation and ground-glass opacity at both lower lobe.
Figure 3. Abdominal enhanced CT showing atrophy of liver left lobe, compensatory hypertrophy of right lobe, splenomegaly, and the gastric varices.
Figure 4 99mTc-macroaggregated albumine (MAA) lung
scan showing no defect of density, but the kidney which is an extrapulmonary organ is depicted.
考察
サルコイドーシスは非乾酪性類上皮細胞肉芽腫の形 成を特徴とする全身性の難治性疾患である．罹患臓器 としては，肺，リンパ節，眼，皮膚，心臓，肝臓が多い． 肝病変は，日本症例で肝病変を考えさせる自他覚症状 なく，肝機能が正常でも，肝生検で8割の高頻度に肝 サルコイドーシス病変を認め，胸部X線像各Stageで 同様に認め，外国症例でも同様であるが，日本症例， 外国症例で，肝病変を思わせる自他覚症状を示す症例 は少ない．外国症例で肝腫触知は20％程度である．し かしながら，黄疸，著明肝腫，著明肝脾腫，さらに食 道静脈瘤，腹水などの門脈圧亢進症を示す日本，外国 症例がある1)．Devaneyらによると，肝サルコイドー シス症例100例中，肝機能障害は23％，肝腫大は8％， 門脈圧亢進症は3％，肝生検組織像では肝硬変は6％で あり2)，Kennedyらは，180例中，肝機能障害は50％， 肝生検組織像では肝硬変は8％，さらに経過中肝硬変 に進展が2例であり3)，Kahiらは，34例中肝生検組織 像であきらかな繊維化あるいは肝硬変は26％である4) と報告している．また，Maddreyらは，著明肝機能障 害，門脈圧亢進症を示す重症肝サルコイドーシス症例 を経年的に肝生検を繰り返し追求し，剖検時，肝硬変 と肝サルコイドーシス病変を認めたと報告している5)． 肺，肝にサルコイドーシス病変を認める本症例で は，肝硬変に伴う肝肺症候群をきたしていた．肝肺症 候群は，Kennedy，Knudsonが1977年に重症肝硬変で 運動時呼吸困難を訴え，著明なチアノーゼ，ばち指を 示し，運動時に増悪する低酸素血症と臥位から立位に なったときの動脈血酸素分圧低下（Orthodeoxia）を 示す症例報告で，肝腎症候群に似た用語として，肝 肺症候群を記載したのが最初である6)．肝肺症候群は 臨床的には運動時呼吸困難を訴え，チアノーゼ，ばち Figure 5-1 AZAN ×100Histologial findings of liver specimen showing se-vere inflammation and leaflet change.
Figure 5-2 HE ×400
Histologial findings of liver specimen showing marked lymphocyte infiltration and non-caseating epithelioid cell granu-lomas at the portal region.
指を示し，肝疾患，主に肝硬変と低酸素血症（肺胞気 −動脈酸素分圧較差の上昇［20mmHg以上］あるい は，動脈血酸素分圧低下［70mmHg以下］）と，肺内 血管の拡張を3徴とする症候群であり，肺内血管の拡 張の存在を確認するゴールドスタンダードは，造影心 エコーで，肝疾患で5∼29％との報告がある．99m Tc-macroaggregated albumine（MAA）肺血流シンチも， 造影心エコーとともに肺内血管拡張に伴う右左シャン トを診断する有用な方法として認識されている7,8)．正 常では主に肺に集積されるが，シャントがあると脳， 腎などに集積される．本症例においても腎臓といった 肺外臓器に集積を認め，右左シャントがあることを確 認し，診断へ導くことができた．なお，本症例類似の 肺，肝サルコイドーシス病変，肝硬変で肝肺症候群を きたした症例がGanguliらにより報告されている9)．こ の症例では肝生検像はサルコイドーシスによる慢性肝 肉芽腫性肝炎と肝硬変で，肝サルコイドーシス病変か ら肝硬変に進展し，造影CT，造影心エコーにて，そ れに伴う肝肺症候群と診断されている．
結論
肺，肝にサルコイドーシス病変を認め，肝硬変を合 併し肝肺症候群を来した稀な1例を経験した．肺血流 シンチは，肝肺症候群の診断に有用と考えられた． 謝辞：本稿を終えるにあたり，貴重な助言をいただい た立花暉夫先生に深謝致します．引用文献
１） 立花暉夫：消化器病変．サルコイドーシスの臓器病変：診 断と治療．呼吸器科 2007; 12: 447-453.２） Devaney K, Goodman ZD, Epstein MS, et al: Hepatic sar-coidosis. Clinicopathologic features in 100 patients. Am J Surg Pathol 1993; 17: 1272-1280.
３） Kennedy PT, Zakaria H, Modawl SB, et al: Natural history of hepatic sarcoidosis and its response to treatment. EUr J Gastroenterol Heapatol 2006; 18: 721-726.
４） Kahi CJ, Saxena R, Temkit MH, et al: Hepatobiliary dis-ease in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006; 23: 117-123.
５） Maddrey WC, Johns CJ, Boitnot JK, et al: Sarcoidosis and chronic hepatic disease: a clinical and pathologic study of 20 patients. Medicine 1970; 49: 375-395.
６） Kennedy TC, Knudson RJ: Exercise-aggravated hypox-emia and orthodeoxia in cirrhosis. Chest 1977; 72: 305-309. ７） Castro M、Krowka MJ: Hepatopulmonary syndrome. a
pulmonary vascular complication of liver disease. Clin Chest Med 1996; 17: 35-48.
８） Mc Adams HP, Erasmus J, Crockett R, et al: The
hepato-pulmonary syndrome: radiologic findings in 10 patients. AJR 1996; 166: 1379-1385.
９） Ganguli SN, Steinhardt MI, Kundu S: Hepatopulmonary syndrome associated with sarcoidosis of the liver：case report. Can Assoc Radiol J 1998; 49: 411-414.
