2015 年 9 月作成 ---- 医薬品の適正使用に欠かせない情報です。使用前に必ずお読み下さい。----
新医薬品の「使用上の注意」の解説
Xarelto
® （一般名：リバーロキサバン） 注）注意－医師等の処方箋により使用すること。 ■警告 ［全効能共通］ 本剤の投与により出血が発現し，重篤な出血の場合には，死亡に至るおそれがある．本 剤の使用にあたっては，出血の危険性を考慮し，本剤投与の適否を慎重に判断すること． 本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず，本剤の抗凝固作用 を中和する薬剤はないため，本剤投与中は，血液凝固に関する検査値のみならず，出血 や貧血等の徴候を十分に観察すること．これらの徴候が認められた場合には，直ちに適 切な処置を行うこと．［「禁忌」，「用法・用量に関連する使用上の注意」，「慎重投与」，「重 要な基本的注意」，「過量投与」の項参照］ ［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］ (1) 深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の 15mg1 日 2 回投与時にお いては，特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに，患者の出血リスク に十分配慮し，特に，腎障害，高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大する おそれがあること，また，抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそ れがあることから，これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判 断された場合のみ本剤を投与すること． (2) 脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により，穿刺部位に血腫が生じ，神 経の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある．深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症 を発症した患者が，硬膜外カテーテル留置中，もしくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎 穿刺後日の浅い場合は，本剤の投与を控えること．バイエル薬品株式会社
■禁忌（次の患者には投与しないこと） ［全効能共通］ (1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 (2) 出血している患者（頭蓋内出血，消化管出血等の臨床的に重大な出血）[出血を助 長するおそれがある．］ (3) 凝固障害を伴う肝疾患の患者［出血の危険性が増大するおそれがある．］ (4) 中等度以上の肝障害（Child-Pugh 分類 B 又は C に相当）のある患者［出血の危険 性が増大するおそれがある．］ (5) 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項 参照］ (6) HIV プロテアーゼ阻害剤（リトナビル，ロピナビル・リトナビル，アタザナビル， インジナビル，サキナビル，ダルナビル，ホスアンプレナビル，ネルフィナビル） を投与中の患者［「相互作用」，「薬物動態」の項参照］ (7) コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者［「相互作用」の項参照］ (8) アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール，ボリコナゾール，ミコナゾール，ケトコ ナゾール）の経口又は注射剤を投与中の患者［「相互作用」，「薬物動態」の項参照］ (9)急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがあ る．］ ［非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制］ 腎不全（クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満）の患者［使用経験がない．］ ［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］ 重度の腎障害（クレアチニンクリアランス 30mL/min 未満)のある患者[使用経験が ない．］
製造販売元
バイエル薬品株式会社
はじめに
イグザレルト錠（一般名：リバーロキサバン）は、ドイツ Bayer 社（現 Bayer HealthCare 社） で開発された選択的かつ直接作用型の経口第 Xa 因子阻害剤です。本剤は、第 Xa 因子阻害作用が 選択的かつ直接的で、活性部位との親和性が高く、1 日 1 回の経口投与により良好な体内吸収と バイオアベイラビリティを有する薬剤として開発されました。 海外では、「下肢整形外科大手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」を適応とした 臨床開発が先行して行われ、2008 年 9 月、世界で初めての経口投与可能な選択的直接作用型の 第 Xa 因子阻害薬としてカナダにおいて承認されました。2015 年 3 月現在、効能・効果は一様で はありませんが、欧米を含む 130 以上の国又は地域で承認されています。 本邦では、2012年1月に「非弁膜性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発 症抑制」の効能・効果で承認され、2015年9月に「深部静脈血栓症及び肺血栓栓塞症の治療及び 再発抑制」として追加効能の承認を取得しました。 本冊子では、本剤のご使用に際しての注意事項を「使用上の注意」の各項目に沿って解説いた しました。本剤をご使用いただく前に必ずご精読し、添付文書、インタビューフォーム、適正使 用ガイドも併せてご参照いただきますようお願い申し上げます。
目 次
はじめに ... 1
目 次 ... 2
効能･効果 ... 3
用法･用量 ... 4
用法･用量に関連する使用上の注意 ... 4
警告 ... 6
禁忌（次の患者には投与しないこと） ... 8
使用上の注意... 12
1.
慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）... 12
2.
重要な基本的注意 ... 16
3.
相互作用 ... 21
(1) 併用禁忌（併用しないこと） ... 21
(2) 併用注意（併用に注意すること）... 24
4．副作用 ... 31
（1） 重大な副作用
注 1)... 32
（2） その他の副作用
注 1)... 36
5.
高齢者への投与 ... 38
6.
妊婦,産婦,授乳婦等への投与 ... 38
7.
小児等への投与 ... 38
8.
過量投与 ... 39
9.
適用上の注意... 39
※ 本解説書において下線部は、添付文書「使用上の注意」の改訂（2015 年 9 月 24 日：効能追加に伴う改訂）におけ る追加改訂箇所を示します。 ※ 効能・効果に対する解説文は以下の略号を用います。 （1）非弁膜性心房細動：NVAF、（2）深部静脈血栓症及び肺血栓栓塞症：VTE（DVT 及び PE） ※ 「重大な出血事象」とは、「死亡に至った出血」、「2 g/dL 以上のヘモグロビン量の低下を伴う臨床的に明らかな出 血」、「2 単位以上の濃厚赤血球又は全血の輸血を要する臨床的に明らかな出血」、「後腹膜、頭蓋内、眼内、関節内 出血など重要臓器への出血」のいずれかの出血を指します。 ※ 「重大ではないが臨床的に問題となる出血」とは、「複数部位からの出血」、「5 分以上の歯肉の出血」、「肉眼的血 尿（自発的な出血。医学的手技に関連する場合は 24 時間以上継続するもの）」、「直腸の出血、喀血、吐血」、「静脈 穿刺後の 5 分を超える出血延長」、「100 cm2を超える皮膚の血腫、又は 5 分を超えて継続する又は反復的な鼻出血」 等の出血を指します。――効能・効果――
効能･効果
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制
効能・効果に関連する使用上の注意
[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
(1)
ショックや低血圧が遷延するような血行動態が不安定な肺血栓塞栓症患者,もしくは
血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術が必要な肺血栓塞栓症患者に対する本剤の安全性及
び有効性は検討されていないので,これらの患者に対してヘパリンの代替療法として
本剤を投与しないこと.
(2)
下大静脈フィルターが留置された患者に対する本剤の安全性及び有効性は検討され
ていない.
【解説】 ［DVT 及び PE の治療及び再発抑制］ (1) DVT 又は PE 患者を対象とする国外第Ⅲ相試験（(EINSTEIN-DVT 及び-PE 試験）、及び国内第 Ⅲ相試験（J-EINSTEIN-DVT 及び-PE 試験）の成績に基づいて当該効能効果が設定されました。 (2) PE 患者の中には血行動態が不安定な患者、緊急的に血栓溶解療法又は肺塞栓摘除術といった 出血リスクや侵襲性の高い治療を受ける必要がある患者も含まれます。このような患者には、 消失半減期が 5～13 時間を要する本薬ではなく、より半減期が短いヘパリンの使用が望まし いとされています。従いまして、本剤をヘパリンの代替薬として使用しないで下さい。 (3) 下大静脈フィルターの留置を受けている患者は、国内第Ⅲ相試験から除外されていたため、 本剤の安全性及び有効性に関する検討は存在しません。経口抗凝固薬が投与可能な下大静脈 フィルター留置患者に対する本剤投与の適否は慎重にご判断下さい。――用法・用量――
用法･用量
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制
通常,成人にはリバーロキサバンとして 15mg を 1 日 1 回食後に経口投与する.なお,
腎障害のある患者に対しては,腎機能の程度に応じて 10mg 1 日 1 回に減量する.
深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制
通常,成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間はリバーロキサ
バンとして 15mg を 1 日 2 回食後に経口投与し,その後は 15mg 1 日 1 回食後に経口投
与する.
用法･用量に関連する使用上の注意
[非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制]
(1)
クレアチニンクリアランス 30～49mL/min の患者には,10mg を 1 日 1 回投与する.［「慎
重投与」及び「臨床成績」の項参照]
(2)
クレアチニンクリアランス 15～29mL/min の患者では,本剤の血中濃度が上昇するこ
とが示唆されており,これらの患者における有効性及び安全性は確立していないの
で,本剤投与の適否を慎重に検討した上で,投与する場合は,10mg を 1 日 1 回投与す
る.［
「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照]
[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
(1)
特に深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の 15mg 1 日 2 回投与中は,
出血のリスクに十分注意すること.
(2)
本剤の投与期間については,症例ごとの深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の再発リス
ク並びに出血リスクを考慮して決定し,漫然と継続投与しないこと.
【解説】 [NVAF における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制] （SPAF） (1) NVAF 患者を対象とする国内第Ⅲ相試験において、クレアチニンクリアランス(CLcr)が 30～ 49mL/min の中等度腎障害患者に本剤 10mg 1 日 1 回を投与した際の有効性及び安全性は、CLcr が 50mL/min 以上の患者に本剤 15mg1 日 1 回投与した場合と同様の成績であったことから、 10mg を 1 日 1 回投与することとしました。 (2) CLcr 15～29mL/min の重度腎障害患者において、国外臨床薬理試験では曝露量及び薬力学的 効果（抗凝固作用）が中等度腎障害患者よりやや増加することが示唆されました。重度腎障 害患者における本剤の使用経験は限られており、抗凝固療法実施時における出血性合併症の リスクが懸念されます。一方、一般に腎障害の患者では血栓塞栓症の発症リスクが高いこと が報告されており、抗凝固療法を必要とする患者も存在すると考えられます。よって、CLcr 15 ～29mL/min の患者には、本剤の投与を慎重に判断し、10mg 1 日 1 回投与を考慮してください。 CLcr 15mL/min 未満の患者は「■禁忌」[SPAF]の項（ページ 10）をご参照下さい。――用法・用量―― ［DVT 及び PE の治療及び再発抑制］ (1) 初期 3 週間の 15 ㎎ 1 日 2 回投与に関しては、国内外の第Ⅲ相試験において、安全性上の問題 は認められていませんが、日本人患者での 15mg1 日 2 回投与の経験は限られており，出血リ スクに対しては十分な注意が必要と考えます。 (2) 本剤の投与期間に関しては、国外内の臨床試験では、医師が症状の再発リスク及び出血リス クを判断して患者ごとに設定していました。日本人患者においては 12 ヵ月を超える投与は設 定されていなかったため、本剤の投与継続は、VTE の再発リスクと出血リスクを考慮して決 定し、漫然と継続投与しないで下さい。 なお、「DVT 及び PE の治療及び再発抑制」においては、腎機能の程度に応じて減量する用法・ 用量を設定していません。これは、腎機能の悪化に伴い、再発性 VTE の発現割合及び出血事象の 発現割合がともに増加する傾向が認められており、本剤を減量することにより出血リスクを低減 できる可能性はあるものの、減量により抗血栓効果が減弱し、より臨床的に重要性の高い再発性 VTE が増加することが懸念されたためです。 適応症ごとの腎機能に応じた本剤投与方法・適否は以下のとおりです。 クレアチニンクリアランス
15mL/min 未満 15～29mL/min 30～49mL/min 50mL/min 以上
SPAF 禁忌 慎重投与 （投与の適否を慎重に判断 し、10mg1 日 1 回に減量） 慎重投与 （10mg1 日 1 回に減量） 用量調節等不要 DVT/PE 禁忌 慎重投与 用量調節等不要
――警告――
警告
［全効能共通］本剤の投与により出血が発現し，重篤な出血の場合には，死亡に至るおそれがある．本
剤の使用にあたっては，出血の危険性を考慮し，本剤投与の適否を慎重に判断すること．
本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず，本剤の抗凝固作用
を中和する薬剤はないため，本剤投与中は，血液凝固に関する検査値のみならず，出血
や貧血等の徴候を十分に観察すること．これらの徴候が認められた場合には，直ちに適
切な処置を行うこと．
［
「禁忌」
，
「用法・用量に関連する使用上の注意」
，
「慎重投与」
，
「重
要な基本的注意」
，
「過量投与」の項参照］
【解説】 (1) 本剤の投与により出血が発現し、その出血が重篤な場合には、死亡に至るおそれがあります。 従って、本剤の使用にあたっては、本剤投与の適否を慎重に判断下さい。また、本剤の処方 前には、患者に鼻出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認め られた場合には、医師に連絡するようご指導下さい。 (2) 本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されておらず、抗凝固作用を中和する 薬剤がないことから、本剤投与中は血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴 候を十分に観察して下さい。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行っ て下さい。［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］
(1)
深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期 3 週間の 15mg 1 日 2 回投与時におい
ては，特に出血の危険性が高まる可能性を考慮するとともに，患者の出血リスクに十
分配慮し，特に，腎障害，高齢又は低体重の患者では出血の危険性が増大するおそれ
があること，また，抗血小板剤を併用する患者では出血傾向が増大するおそれがある
ことから，これらの患者については治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場
合のみ本剤を投与すること．
【解説】 DVT 又は PE 発症後の初期 3 週間の用量は、国内での SPAF に対する本剤の通常用量である 15mg 1 日 1 回の 2 倍量であることから、出血の危険性が高まる可能性があります。また、特に腎障害、 高齢又は低体重の患者、あるいは抗血小板薬を併用する患者では、潜在的に出血リスク又は出血 の傾向が増大するおそれもあります。さらに、国内臨床試験における本剤 15mg 1 日 2 回の投与を 受けた症例数は限られていることから、この注意喚起を設定しました。――警告――
［深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制］
(2)
脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により，穿刺部位に血腫が生じ，神経
の圧迫による麻痺があらわれるおそれがある．深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症を発
症した患者が，硬膜外カテーテル留置中，もしくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎穿刺後
日の浅い場合は，本剤の投与を控えること．
抗凝固療法と脊椎・硬膜外麻酔あるいは腰椎穿刺等との併用により、硬膜外血腫が生じ、血腫に よる神経の圧迫から麻痺があらわれるおそれがあります。脊椎・硬膜外カテーテル留置及び脊椎・ 硬膜外穿刺が行われた整形外科手術後の DVT 又は PE の治療及び再発抑制を目的として、本剤が 15mg 1 日 2 回投与された場合の安全性を担保する十分な情報が得られていません。硬膜外カテーテル留置 中、もしくは脊椎・硬膜外麻酔又は腰椎穿刺の処置後日の浅い場合は、本剤の投与を控えて下さい。――禁忌――
禁忌（次の患者には投与しないこと）
［全効能共通］(1)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
【解説】 一般的な「使用上の注意」の記載に準じて、本剤の成分に過敏性反応を示す可能性のある患者を 禁忌としました。 ［全効能共通］(2)出血している患者（頭蓋内出血,消化管出血等の臨床的に重大な出血）[出血を助長す
るおそれがある.]
【解説】 本剤は、抗凝固作用により活動性の出血を助長する恐れがあるので、“出血している患者（頭蓋 内出血、消化管出血等の臨床的に重大な出血）”を禁忌としました。 ［全効能共通］(3)凝固障害を伴う肝疾患の患者［出血の危険性が増大するおそれがある.］
【解説】 血液凝固障害及び臨床的に問題となる出血リスクを伴う肝疾患を有する患者では出血の危険性 が増大する恐れがあります。 ［全効能共通］(4)中等度以上の肝障害（Child-Pugh 分類 B 又は C に相当）のある患者［出血の危険性が
増大するおそれがある.］
【解説】 国外臨床薬理試験において、中等度肝障害を有する肝硬変患者（Child-Pugh B に分類）では、 血漿中本剤濃度が有意に上昇し（AUC で 2 倍以上）、出血リスクが増大する可能性が示唆されまし た。 （参考）Child-Pugh 分類 臨床所見と機能検査を組み合わせた肝硬変の指標。下表の各項目を重症度に応じて 1-3 点にスコア化し、そ の合計が 5-6 点をグレード A（軽度）、7-9 点をグレード B（中等度）、10-15 点をグレード C（重度） と 3 段 階に分類する。――禁忌―― 評点 1 点 2 点 3 点 肝性脳症 なし 軽度（1～2 度） 重度（3～4 度） 腹水 なし 軽度（コントロール可能） 中等度以上（コントロール困難） 血清ビリルビン濃度(mg/dL) ＜2.0 2.0～3.0 ＞3.0 血清アルブミン濃度(g/dL) ＞3.5 2.8～3.5 ＜2.8 プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間 延 長 （秒）又は PT-INR ＜4 ＜1.7 4-6 1.8～2.3 ＞6 ＞2.3 総スコア クラス 重症度 5～6 A 軽度 7～9 B 中等度 10～15 C 重度 ［全効能共通］
(5)妊婦又は妊娠している可能性のある女性［
「妊婦,産婦,授乳婦等への投与」の項参照
【解説】 胚・胎児発生に関する試験で、過剰な薬理作用の影響とみられる母体毒性に伴う子宮内出血、母 動物に毒性があらわれる用量での総奇形発生率の増加（ウサギ）、死産の増加等の胚・胎児毒性、 出生児の生存率低下及び一般状態の悪化（ラット）が認められていること、妊娠ラットにおける薬 物動態試験で本剤の胎盤通過性を示す所見が認められたことから、妊娠中の女性に本剤を投与した 場合、動物試験で認められたような生殖毒性が出現する可能性は否定できません。 また、妊娠中の女性における本剤の使用経験はなく、有効性及び安全性は確立されていません。 ［全効能共通］(6)HIV プロテアーゼ阻害剤（リトナビル,ロピナビル・リトナビル,アタザナビル,インジ
ナビル,サキナビル,ダルナビル,ホスアンプレナビル,ネルフィナビル）を投与中の患
者［
「相互作用」,「薬物動態」の項参照］
【解説】 国外臨床薬理試験において、チトクローム P450 3A4（CYP3A4）及び P-糖蛋白の両者に対する強 力な阻害剤である、リトナビルを全身投与された被験者では、血漿中リバーロキサバン濃度が有 意に上昇し（AUC で 2 倍以上）、出血リスクが増大する可能性が示唆されたため、HIV プロテアー ゼ阻害剤を禁忌としました（「相互作用」の項（ページ 21）をご参照下さい）。――禁忌―― ［全効能共通］
(7)コビシスタットを含有する製剤を投与中の患者［
「相互作用」の項参照］
【解説】 チトクローム P450 3A4（CYP3A4）に対する強力な阻害剤である、コビシスタットを含有する製剤 との併用により、本剤の血中濃度が上昇し、出血リスクが増大する可能性があるため、“コビシス タットを含有する製剤を投与中の患者”を禁忌としました（「相互作用」の項（ページ 23）をご参 照ください）。 ［全効能共通］(8)アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール,ボリコナゾール,ミコナゾール, ケトコナゾ
ール）の経口又は注射剤を投与中の患者［
「相互作用」,「薬物動態」の項参照］
【解説】 国外臨床薬理試験において、CYP3A4 及び P-糖蛋白の両者に対する強力な阻害剤であるケトコナ ゾールを全身投与された患者では、血漿中リバーロキサバン濃度が有意に上昇し（AUC で 2 倍以上）、 出血リスクが増大する可能性が示唆されました。したがいまして、“アゾール系抗真菌剤（イトラ コナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール及びケトコナゾール、ただしフルコナゾール及びホス フルコナゾールを除く）の経口又は注射剤を投与中の患者”には本剤を投与しないで下さい（「相 互作用」の項（ページ 23）をご参照下さい）。 ［全効能共通］(9)急性細菌性心内膜炎の患者［血栓剥離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある.］
【解説】 急性細菌性心内膜炎の患者では、心臓弁においてフィブリン・血小板血栓と細菌集落によって形 成された疣贅は脆弱で剥がれやすいことから、塞栓症を合併することが多いとされています。本剤 のような抗血栓作用を有する薬剤が、これらの患者に投与された場合、塞栓子となりうる疣贅が心 内膜より剥離し、塞栓症を発現する恐れがあります。――禁忌――
[非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制]
腎不全（クレアチニンクリアランス 15mL/min 未満）の患者［使用経験がない.］
【解説】 腎不全（CLcr15mL/min 未満）の患者における本剤の使用経験がないこと、他の抗凝固薬の投与を 受ける透析患者も含まれることから、“腎不全（CLcr15mL/min 未満）の患者”には本剤を投与しな いで下さい。[深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制]
重度の腎障害（クレアチニンクリアランス 30mL/min 未満)のある患者[使用経験がない．]
【解説】 重度の腎障害（CLcr が 30mL/min 未満）のある患者については、DVT 又は PE 患者を対象とした国 内第Ⅲ相試験から除外されたため本剤の使用経験がないこと、及び「NVAF 患者における虚血性脳 卒中及び全身性塞栓症の発症抑制」(SPAF)のように腎機能に応じた減量を設定しないことから、重 度の腎障害（CLcr＜30mL/min）の患者を禁忌としました。 適応症ごとの腎機能に応じた本剤投与方法・適否は以下のとおりです。 クレアチニンクリアランス15mL/min 未満 15～29mL/min 30～49mL/min 50mL/min 以上
SPAF 禁忌 慎重投与 （投与の適否を慎重に判断 し、10mg1 日 1 回に減量） 慎重投与 (10mg1 日 1 回に減量） 用量調節等不要 DVT/PE 禁忌 禁忌 慎重投与 用量調節等不要
――使用上の注意――
使用上の注意
1.
慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
(1) 出血リスクが高い患者
止血障害,凝固障害,先天性又は後天性の出血性疾患,コントロールできない重症の高
血圧症,血管性網膜症,活動性悪性腫瘍の患者,活動性の潰瘍性消化管障害の患者,消
化管潰瘍発症後日の浅い患者,頭蓋内出血発症後日の浅い患者,脊髄内又は脳内に血
管異常のある患者,脳脊髄や眼の手術後日の浅い患者,気管支拡張症又は肺出血の既
往のある患者等［出血の危険性が増大する.］
【解説】 本剤の薬理作用（抗凝固作用）により、組織及び臓器からの顕性又は不顕性の出血が起こるおそ れがあります。また、止血障害又は凝固障害のある患者では、本剤の投与により出血が助長される おそれがあります。以下の“出血リスクが高い患者”への投与の適否は、治療上の有益性及び出血 の危険性を評価し、慎重に判断する必要があります。 • 止血障害のある患者 • 凝固障害のある患者 • 先天性又は後天性の出血性疾患 • コントロールできない重症の高血圧症 • 血管性網膜症 • 活動性悪性腫瘍の患者 • 活動性の潰瘍性消化管障害 • 消化管潰瘍発症後日の浅い患者 • 頭蓋内出血又は脳内出血発症後日の浅い患者 • 脊髄内又は脳内に血管異常のある患者 • 脊髄や眼の手術後日の浅い患者 • 気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者 悪性腫瘍については DVT/PE の好発因子と知られており、DVT 又は PE 患者を対象とした国内外第 Ⅲ相試験では本剤群及び対照薬群のいずれにおいても、活動性悪性腫瘍の合併例において、血栓栓 塞症の発現頻度だけでなく、出血事象の発現頻度も高くなりました。そのほかの患者群については、 一般的に出血リスクが高い患者群の事例として記載しています。――使用上の注意――
(2) 腎障害のある患者（クレアチニンクリアランス49mL/min以下）［本剤の血中濃度が上
昇することが示唆されており,出血の危険性が増大することがあるので,本剤投与の
適否を慎重に検討すること.（「禁忌」,「用法・用量に関連する使用上の注意」及び
「薬物動態」の項参照）］
【解説】 国外臨床薬理試験において、CLcr が 30～49mL/min の中等度腎障害及び 15～29mL/min の重度腎 障害患者に本剤を投与した場合、CLcr が 80mL/min 以上の正常腎機能又は 50～79mL/min の軽度腎 障害患者と比較して、曝露量及び薬力学的効果（抗凝固作用）の増強が認められました。したが いまして、腎障害患者（CLcr が 49mL/min 以下）には、本剤の投与を慎重に行う必要があります。 なお、CLcr が 15mL/min 未満の NVAF 患者及び CLcr が 30mL/min 未満の DVT/PE 患者に対しては投与禁忌となっております。「禁忌」、「用法・用量に関連する使用上の注意」及び「薬物動態」の項 をご参照下さい。
(3) 高齢者［「高齢者への投与」の項参照］
【解説】 NVAF を対象とした国内第Ⅲ相試験において、75 歳以上の部分集団における安全性主要評価項目 の発現率は、75 歳未満の部分集団と比較して高値でした。さらに、本剤群の 75 歳以上の部分集 団における安全性主要評価項目の発現率は、ワルファリン投与群と比較しても高値を示しました （表 1）。 一方、急性 DVT／PE 患者を対象とした国内第Ⅲ相試験では、75 歳を超える部分集団での安全性 主要評価項目の発現率が未分画ヘパリン/ワルファリン群と比較して、本剤群で高値を示すことは ありませんでした（表 2）。しかし、高齢者での投与経験が限られていることや、NVAF 患者を対象 とした臨床試験においては、高齢者で出血リスクが増加する可能性が示唆されていること、また 一般に高齢者では腎機能などの生理機能が低下しており、それに伴い出血等の副作用が起こりや すくなることが想定されるため、“高齢者”には慎重に投与する必要があります。――使用上の注意―― ＜NVAF を対象とした国内第Ⅲ相試験＞ 表 1 年齢別の安全性主要評価項目発現率 年齢 75 歳未満 75 歳以上 本剤 ワルファリン 本剤 ワルファリン 安全性主要評価項目* 14.18%/年 (70/387 例) 16.13%/年 (78/393 例) 25.05%/年 (68/252 例) 16.9%/年 (46/246 例) 重大な出血 1.83%/年 (10/387 例) 3.76%/年 （20/393 例） 5.01%/年 (16/252 例) 3.29%/年 （10/246 例） *：重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ＜急性 DVT／PE 患者を対象とした国内第Ⅲ相試験の各統合解析＞ 表 2 年齢層別の安全性主要項目の発現率 DVT 国内第Ⅲ相試験 PE 国内第Ⅲ相試験 % (n/N) 本剤 10mg 1 日 2 回 →15mg 1 日 1 回 本剤 15 ㎎ 1 日 2 回 →15mg 1 日 1 回 未分画ヘパリン/ワ ルファリン 本剤 15 ㎎ 1 日 2 回 →15mg 1 日 1 回 未分画ヘパリン /ワルファリン （例数） (N=22) (N=25) (N=12) (N=30) (N=7) 75 歳以下 15.0 (3/20) 7.7 (1/13） 11.1 (1/9) 4.2 (1/24) 0.0 (0/4) 75 歳超 0.0（0/2） 8.3（1/12） 0.0 (0/3） 0.0 (0/6) 0.0 (0/3) *：重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象、なお、国内第Ⅲ相試験では、いずれの 群も重大な出血事象は認められていない。
(4) 低体重の患者［低体重の患者では出血の危険性が増大することがある.］
【解説】 NVAF 患者を対象とした国内第Ⅲ相試験において、体重が 50kg 以下の部分集団の安全性主要評価 項目の発現率は、体重 50kg を超える部分集団の発現率に比べ高値であった。さらに本剤群の 50 ㎏ 以下の部分集団の安全性主要評価項目の発現率はワルファリン群と比較しても高値を示しました （表 1）。 一方、急性 DVT／PE 患者を対象とした国内第Ⅲ相試験において、50 ㎏未満の部分集団での安全 性主要評価項目の発現率が未分画ヘパリン/ワルファリン群と比較して、本剤群で高値を示すこと はありませんでした（表 2）。しかし、低体重例での投与経験が限られていることや、NVAF 患者を 対象とした臨床試験においては、低体重例で出血リスクが増加する可能性が示唆されていることか ら、患者の状態を観察しながら慎重に投与する必要があります。 なお、特定の体重をわずかに上回る、あるいは下回ることで、出血の危険性が著しく変わるとは 考えられないため、慎重投与の判断基準として、特定の体重をカットオフ値としておりません。――使用上の注意―― ＜NVAF を対象とした国内第Ⅲ相試験＞ 表 1 体重別の安全性主要項目の発現率 体重 50kg 以下 50 ㎏超 本剤 ワルファリン 本剤 ワルファリン 安全性主要評価項目* 43.99%/年 (22/57 例) 16.52%/年 (14/74 例) 16.22%/年 （116/582 例） 16.41%/年 （110/565 例） 重大な出血 6.24%年 （4/57 例） 4.24%/年 （4/74 例 2.74%/年 （22/582 例） 3.51%/年 （26/565 例） *：重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象 ＜急性 DVT／PE 患者を対象とした国内第Ⅲ相試験＞ 表 2 体重別の安全性主要項目の発現率 DVT 国内第Ⅲ相試験 PE 国内第Ⅲ相試験 % (n/N) 本剤 10mg 1 日 2 回 →15mg 1 日 1 回 本剤 15 ㎎ 1 日 2 回 →15mg 1 日 1 回 未分画ヘパリン/ワ ルファリン 本剤 15 ㎎ 1 日 2 回 →15mg 1 日 1 回 未分画ヘパリン /ワルファリン （例数） (N=22) (N=25) (N=12) (N=30) (N=7) 50 ㎏未満 33.3 (1/3) 0.0（0/6） 0.0 (0/2) 0.0 (0/4) 0.0 (0/1) 50 ㎏以上 10.5 (2/19) 10.5 (2/19) 10.0 (1/10) 3.8 (1/26) 0.0 (0/6) *：重大な出血事象又は重大ではないが臨床的に問題となる出血事象、なお、国内第Ⅲ相試験では、いずれの 群も重大な出血事象は認められていない。
――重要な基本的注意――
2.
重要な基本的注意
(1) プロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）は本剤の抗凝固作用について標準化された
指標でなく,活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）等の凝固能検査は,本剤の抗
凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない.投与にあたっては,臨床症状
を注意深く観察し,出血等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行
うこと.
【解説】 本剤投与による出血の危険性を評価する必要がありますが、プロトロンビン時間国際標準比 （PT-INR）はワルファリンのために標準化されたものであり、活性化部分トロンボプラスチン時 間（aPTT）は本剤の血漿中濃度との関係が緩やかであり感度が高くありません。 したがいまして、これらの指標により本剤の抗凝固作用をモニタリングすることは推奨されな いため、投与開始後、出血性合併症の徴候を注意深く観察することが重要です。(2) 本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては,以下の点に留意すること.
1)非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制におい
て,ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は,ワルファリンの投与を中
止した後,PT-INR 等,血液凝固能検査を実施し,治療域の下限以下になったことを確
認した後,可及的速やかに本剤の投与を開始すること.
2)深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制において,発症後の初期 3 週間
は,ワルファリンから本剤への切り替えを控えること.初期 3 週間治療後は,ワルフ
ァリンから本剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能性を考慮した上で
切り替えの適否を慎重に判断し,切り替える場合は,ワルファリンの投与を中止した
後,PT-INR 等,血液凝固能検査を実施し,治療域の下限以下になったことを確認した
後,可及的速やかに本剤の投与を開始すること.
3)注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等）から本剤に切り替える場合,次回の静脈内又は皮下
投与が予定された時間の 0～2 時間前又は持続静注中止後より,本剤の投与を開始す
ること.
4)本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が
示唆されているので,抗凝固作用が維持されるよう注意し,PT-INR 等,血液凝固能検
査の値が治療域の下限を超えるまでは,ワルファリンと本剤を併用すること.なお,
本剤の投与終了後 24 時間経過するまでは,PT-INR はワルファリンの抗凝固作用を正
確に反映しない.
――重要な基本的注意――
5) 本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合,本剤の投与を中止し,次回の本剤投与
が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること.
【解説】 ＜NVAF 患者においてワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合＞ 1) NVAF を対象とした国内第Ⅲ相試験において、ワルファリンの前治療に引き続き、リバーロキサ バン投与群に割り付けられた患者では治験薬開始初期の安全性主要評価項目（重大な出血又は 重大ではないが臨床的に問題となる出血のいずれか）発現率が高くなりました。ワルファリン から本剤への移行時には、過剰な抗凝固作用による出血リスク、及び抗凝固作用の不足による 血栓塞栓症の発症リスクが懸念されることから、切り替えに際しては、必要性を慎重にご判断 いただき、切り替えに伴う出血及び血栓塞栓症の発現を避けるために、PT-INR 等、血液凝固能 検査を頻回に実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投 与を開始することが必要です。 ＜DVT/PF 患者においてワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合＞ 2) DVT 及び PE 発症後の初期 3 週間は、血栓退縮及び VTE の再発抑制に努めることが重要ですあ ることに加え、国内疫学研究で VTE 再発リスクが高いこと報告されています。従いまして、ワ ルファリンを中止し抗凝固状態を低下させることは回避すべきであり、DVT 又は PE 発症後の 初期 3 週間は、ワルファリンから本剤への切り替えを控えて下さい。 初期 3 週間治療後は、ワルファリンから本剤への切り替え時に抗凝固作用が不十分となる可能 性を考慮した上で切り替えの適否を慎重にご判断ください。切り替える場合にはワルファリン の投与を中止した後、PT-INR 等、血液凝固能検査を頻回に実施し、治療域の下限以下になった ことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始して下さい。 ＜注射剤の抗凝固剤から本剤に切り替える必要がある場合＞ 3) ヘパリン等の注射剤の抗凝固剤から本剤に切り替える場合、NVAF を対象とした国内外第Ⅲ相試 験に規定している管理手法を参考に、「次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の 0～2 時 間前又は持続静注中止後より、本剤の投与を開始すること」と注意喚起しました。 ＜本剤からワルファリンに切り替える必要がある場合＞ 4) NVAF を対象とした国内外第Ⅲ相試験の本剤投与群において、本剤投与期間終了後にワルファリ ンを開始することとしておりましたが、切り替え時に抗凝固作用が不十分で、目標 PT-INR が 治療域の下限を下回る患者がみられ、その中には血栓塞栓性事象が発現した症例も含まれてい――重要な基本的注意―― なお、本剤の投与中止後 24 時間を経過するまでは、本剤の抗凝固作用が PT-INR に影響するた めに、ワルファリンの抗凝固作用が正確に反映されませんので、ご注意下さい。 ＜ 本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合＞ 5) 本剤から注射用抗凝固剤に切り替える方法として、NVAF 患者を対象とした国内第Ⅲ相試験では、 待機的侵襲処置前（約 2 日）に治験薬（リバーロキサバン又はリバーロキサバンのプラセボ） を中止し、必要な場合、手術の 2 日前より低用量の未分画へパリン（5000 単位を少なくとも 1 日 2 回皮下注射）の予防的投与を開始するとしていました。この規定を参考に、上記の注意喚 起を設定しました。
(3) 本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合,臨床的に可能であれば本剤の投与後 24
時間以上経過した後に行うことが望ましい.手術や侵襲的処置の開始を遅らせること
ができない場合は,緊急性と出血リスクを評価すること.本剤の投与は,手術や侵襲的
処置後,患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから,可及的速やか
に再開すること.
【解説】 本剤投与中の患者が手術又は侵襲的処置を受ける場合、抗凝固作用により出血が助長されるおそ れがあるので、本剤の最終投与後 24 時間以上が経過し、抗凝固作用が減弱した後に外科的処置を 行うべきと考えられます。手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、処置の緊急 性と出血リスクを評価し、処置方法を判断することが重要です。 また、手術や侵襲的処置に伴う休薬により、血栓塞栓症の発症リスクが高まるおそれもあること から、患者の状態に問題がなく出血がないことを確認の上、本剤の投与を可及的速やかに再開する ことが必要です。(4) 出血等の副作用が生じることがあるので,必要に応じて血算（ヘモグロビン値）,便潜
血等の検査を実施し,急激なヘモグロビン値や血圧の低下等の出血の徴候が認められ
た場合には,適切な処置を行うこと.
【解説】 本剤投与により、抗凝固作用により出血の危険性が増大し、組織及び臓器からの顕性又は不顕性 の出血が起こる恐れがあるため、必要に応じて血算等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値又は 血圧の低下が認められた場合には、適切な処置を行うことが重要です。――重要な基本的注意――
(5) 患者には,鼻出血,皮下出血,歯肉出血,血尿,喀血,吐血及び血便等,異常な出血の徴候
が認められた場合には,医師に連絡するよう指導すること.
【解説】 国内第Ⅲ相試験で、鼻出血、肉眼的血尿、歯肉出血、上部消化管出血及び眼内／網膜出血が、本 剤群においてワルファリン群よりも高い発現頻度で認められました。出血の重篤化や出血性合併症 の更なる発現を未然に防止するために、適切な処置を早期に行うことが重要です。本剤を処方する 前に、患者に出血やその徴候が認められた場合には医師に連絡するようご指導下さい。(6) アスピリン,クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤,非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤
との併用により,出血の危険性が増大するおそれがあるので,注意すること.これらの
薬剤と本剤の併用については,治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断するこ
と.抗血小板剤 2 剤との併用時には,出血リスクが特に増大するおそれがあるため,本
剤との併用についてはさらに慎重に検討し,治療上の有益性が危険性を上回ると判断
された場合のみ,これらの薬剤と併用すること.［
「相互作用」の項参照］
【解説】 アスピリン、クロピドグレル硫酸塩等の抗血小板剤、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤との併用は、 本剤投与による出血の危険性が増大する恐れがあるため、これらの薬剤と本剤の併用については、 治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断することが必要です。 急性 DVT／PE 患者を対象とした国内外第Ⅲ相試験において、抗血小板剤又は非ステロイド性解熱 鎮痛消炎剤を併用していた患者では、非併用患者よりも出血事象の発現頻度が、本剤群及び対照薬 群のいずれにおいても高値を示しました。抗血小板薬 2 剤併用時は、抗血小板剤 1 剤併用時よりさ らに出血リスクが増加するため、抗血小板剤 2 剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上 の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ併用して下さい。 「3．相互作用（2）併用注意（併用に注意すること）」の項（ページ 24）をご参照下さい。(7) 間質性肺疾患があらわれることがあるので,咳嗽,血痰,呼吸困難,発熱等の症状があ
らわれた場合には,速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること.［「重大な副
作用」の項参照］
【解説】――重要な基本的注意―― 説明して下さい。「4．副作用 （１）重大な副作用」の項（ページ 33）をご参照下さい。
(8) 潰瘍性消化管障害のおそれのある患者には,潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に
配慮すること.
【解説】 潰瘍性消化管障害のある患者に本剤が投与された場合、本剤の抗凝固作用により消化管出血の危 険性が増大する恐れがあるので、潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮することが重要です。(9) 服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し,翌日から毎日 1 回の服用を行うよう患者
に指導すること.服用を忘れた場合でも,一度に 2 回分を服用せず,次の服用まで 12
時間以上空けるよう,患者に指導すること.なお,深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発
症後の本剤 15 ㎎ 1 日 2 回 3 週間投与時に服用を忘れた場合は,直ちに服用し,同日
の 1 日用量が 30mg となるよう,患者に指導すること.この場合,1 度に 2 回分を服用
させてもよい.翌日からは毎日 2 回の服用を行うよう患者に指導すること.
【解説】 患者が本剤の服用を忘れた場合には血栓塞栓症の発症リスクが高まりますが、その場合でも一度 に 2 回分を服用してしまうと出血リスクが高まります。また、服用を忘れたことに気付いて、すぐ に服用し、次回の服用との間隔が短くなった場合にも出血リスクの上昇が危惧されることから、予 め患者にご指導下さい。 ただし、DVT 又は PE 患者の初期 3 週間治療では、15 ㎎の 1 日 2 回投与であり、血栓退縮等の 治療効果を得ることが優先されることから、服用を忘れた場合の対応として、直ちに服用し、同日 の 1 日用量が 30mg となるよう、患者にご指導下さい。この場合、1 回の飲み忘れを補うために 1 度に 2 回分を服用させることは可能ですが、翌日からは毎日 2 回の服用を行うようご指導下さい。――相互作用 併用禁忌――
3.
相互作用
本剤は主としてチトクローム P450 3A4 及び 2J2（CYP3A4 及び CYP2J2）により代謝される．
また，本剤は P-糖蛋白及び乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質である．[「薬物動態」の項参照]
(1) 併用禁忌（併用しないこと）
薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 HIVプロテアーゼ阻害剤 リトナビル ノービア ロピナビル・リトナビル カレトラ アタザナビル レイアタッツ インジナビル クリキシバン サキナビル インビラーゼ ダルナビル プリジスタ,プリジスタナ イーブ ホスアンプレナビル レクシヴァ ネルフィナビル ビラセプト これら薬剤との併用により,本 剤の血中濃度が上昇し,抗凝固 作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそ れがある. [「薬物動態」の項参照］ CYP3A4 及び P-糖蛋白の 強力な阻害によりク リ アランスが減少する. コビシスタットを含有する製剤 スタリビルド コビシスタットを含有する製 剤との併用により,本剤の血中 濃度が上昇し,抗凝固作用が増 強されることにより,出血の危 険性が増大するおそれ がある. CYP3A4 の強力な阻害に よりクリアランスが 減 少する. 以下のアゾール系抗真菌剤（経口又は 注射剤） イトラコナゾール イトリゾール ボリコナゾール ブイフェンド ミコナゾール フロリード ケトコナゾール （国内未発売） これら薬剤との併用により,本 剤の血中濃度が上昇し,抗凝固 作用が増強されることにより, 出血の危険性が増大するおそ れがある. [「薬物動態」の項参照］ CYP3A4 及び P-糖蛋白の 強力な阻害によりク リ アランスが減少する. 【解説】 国外臨床薬理試験において、CYP3A4 及び P-糖蛋白の両者に対する強力な阻害剤であるリトナビ ル、及びケトコナゾールを全身投与された被験者では、血漿中リバーロキサバン濃度が有意に上昇――相互作用 併用禁忌―― ビル、ロピナビル・リトナビル、アタザナビル、インジナビル、サキナビル、ダルナビル、ホスア ンプレナビル、ネルフィナビル”、“コビシスタットを含有する製剤”及び“アゾール系抗真菌剤（経 口又は注射剤）：イトラコナゾール、ボリコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール”を販売名 と共に記載しました。 薬物相互作用試験成績 • リトナビル（外国人における成績） 健康成人男子 12 例にリトナビル 600mg と本剤 10mg を本剤単独又は併用投与した際の本剤及びリト ナビルの薬物動態学的パラメータを以下に示します（表 1、 表 2）。併用投与した際の本剤の AUC は
2.5 倍、Cmax は 1.6 倍上昇しました（表 3）。第Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の AUC はそれぞれ 1.6 倍及び 2.3 倍、Emax はそれぞれ 1.2 倍及び 1.4 倍となり（表 4）、抗凝固作用が増強されました。 表 1 リバーロキサバン 10mg を単回投与した際の薬物動態学的パラメータ、及びリバーロキサバン 10mg とリト ナビル 600mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ〔幾何平均値/幾何 CV％（範 囲）〕 パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + リトナビル 1 日目 8 日目 AUC μg*h/L 1000/16.10 2529/16.84 (779.0-1170) (1806-3370) Cmax μg/L 153.7/15.42 237.8/23.40 (124.9-199.6） (169.1-350.6） 表 2 リトナビル 600mg を 1 日 2 回 4 日間投与した際の薬物動態学的パラメータ及びリバーロキサバン 10mg と リトナビル 600mg を併用投与した際のリトナビルの薬物動態学的パラメータ〔幾何平均値/幾何 CV％（範囲）〕 パラメータ 単位 リトナビル リトナビル + リバーロキサバン 7 日目 8 日目 AUC ｍg*h/L 107.1/52.22 105.7/32.89 (34.65-180.0) (65.51-172.2) Cmax ｍg/L 13.95/56.66 14.71/35.40 (3.78-26.90） (7.03-25.50） 表 3 リバーロキサバン及びリトナビルの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比（併用/単独）と その 90％信頼区間 パラメータ 比（90% CI） リバーロキサバン 8 日目/1 日目 AUC 2.532(2.344-2.736) Cmax 1.547(1.413-1.694) リトナビル 8 日目/7 日目 AUC 0.986(0.813-1.197) Cmax 1.055(0.859-1.295)
表 4 第Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の AUC(0-tn)及び Emax の最小二乗幾何平均値の比とその 90％信頼区間 パラメータ リトナビル併用/リバーロキサバン単独比（90% CI） 第Ⅹa 因子活性阻害率 AUC(0-tn) 1.55(1.26-1.91) Emax 1.24(1.14-1.35) PT 延長 AUCabs(0-tn) 2.33(2.14-2.54) Emax、abs 1.44(1.27-1.62)
――相互作用 併用禁忌―― • コビシスタットを含有する製剤 コビシスタットを含有する製剤（スタリビルド配合錠）と本剤の併用時の薬物動態に関して、実際 にヒト臨床薬理試験又は in vitro 薬物相互作用試験における検討は行われていませんが、コビシス タットは CYP3A4 阻害作用がリトナビルと類似しているため、併用しないで下さい。 • ケトコナゾール（外国人における成績） 健康成人男子 20 例にケトコナゾール 400mg と本剤 10mg を本剤単独又は併用投与した際の本剤の薬 物動態学的パラメータを以下に示します（表 1）。併用投与した際の本剤の AUC は 2.6 倍、Cmax は 1.7 倍上昇しました（表 2）。第Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の AUC はそれぞれ 2.4 倍及び 1.9 倍、Emax
はいずれも 1.4 倍となり（表 3）、抗凝固作用が増強されました。 表 1 リバーロキサバン 10mg を反復投与した際の薬物動態学的パラメータ及びリバーロキサバン 10mg とケトコ ナゾール 400mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ〔幾何平均値/幾何 CV％（範 囲）〕 パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + ケトコナゾール 5 日目 10 日目 AUCτ μg*h/L 891.7/26.87 2298/25.91 (556.7-1747) (1501-3902) Cmax μg/L 131.8/22.07 237.0/20.90 (86.16-219.2） (156.6-350.4） 表 2 リバーロキサバンの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比（ケトコナゾール併用/リバロキ サバン単独）とその 90％信頼区間 パラメータ リバーロキサバン + ケトコナゾール/ リバーロキサバン 比（90% CI） リバーロキサバン AUCτ 2.577(2.356-2.819) Cmax 1.716(1.612-1.826) 表 3 第Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の薬力学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90％信頼区間 パラメータ ケトコナゾール併用/リバーロキサバン単独比（90% CI） 第Ⅹa 因子活性阻害率 AUC(0-tn) 2.36(2.06-2.72) Emax 1.42(1.34-1.51) PT 延長 AUCabs(0-tn) 1.92(1.69-2.18) Emax、abs 1.42(1.29-1.55)
――相互作用 併用注意――
(2) 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状・措置方法 機序・危険因子抗凝固剤
ヘパリン製剤,低分子量ヘ
パリン製剤（エノキサパリ
ンナトリウム等）,フォンダ
パリヌクスナトリウム,ワ
ルファリンカリウム等
これら薬剤との併用により,
出血の危険性が増大するおそ
れがあるので,観察を十分に
行い,注意すること.
両剤の抗凝固作用が相加的 に増強される.血小板凝集抑制作用を有す
る薬剤
クロピドグレル硫酸塩,チ
クロピジン塩酸塩等
血小板凝集抑制作用を有する
薬剤との併用により,出血の
危険性が増大するおそれがあ
るので,これらの薬剤と本剤
の併用については,治療上の
有益性と危険性を考慮して慎
重に判断すること.投与中は
観察を十分に行い,注意する
こと.
本剤の抗凝固作用と血小
板凝集抑制作用により相
加的に出血傾向が増強さ
れる.
サリチル酸誘導体
アスピリン等
非ステロイド性解熱鎮痛消
炎剤
ナプロキセン，ジクロフェ
ナクナトリウム等
血栓溶解剤
ウロキナーゼ,t-PA 製剤
（アルテプラーゼ等）
これら薬剤との併用により,
出血の危険性が増大するおそ
れがあるので,観察を十分に
行い,注意すること.
本剤の抗凝固作用とフィ
ブリン溶解作用により相
加的に出血傾向が増強さ
れる.
フルコナゾール
ホスフルコナゾール
これら薬剤との併用により本
剤の血中濃度が上昇したとの
報告がある．深部静脈血栓症
又は肺血栓塞栓症発症後の初
期 3 週間は，治療上やむを得
ないと判断された場合を除
き，これらの薬剤との併用を
避けること．非弁膜症性心房
細動患者における虚血性脳卒
中及び全身性塞栓症の発症抑
制，並びに深部静脈血栓症又
は肺血栓塞栓症患者における
初期 3 週間治療後の再発抑制
では，本剤 10mg 1 日 1 回投与
を考慮する，あるいは治療上
の有益性と危険性を十分に考
慮し，本剤の投与が適切と判
断される患者にのみ併用する
こと.［「薬物動態」
の項参照］
フルコナゾールが CYP3A4
を阻害することにより本
剤のクリアランスが減少
するおそれがある.
クラリスロマイシン
エリスロマイシン
これらの薬剤が CYP3A4 及
び P-糖蛋白を阻害するこ
とにより本剤のクリアラ
ンスが減少する.
リファンピシン
リファンピシンとの併用によ
り本剤の血中濃度が低下し,
抗凝固作用が減弱したとの報
告がある. [「薬物動態」の項
参照］
リファンピシンが CYP3A4
及び P-糖蛋白を強力に誘
導することにより本剤の
クリアランスが増加する.
――相互作用 併用注意――
薬剤名等
臨床症状・措置方法 機序・危険因子フェニトイン
カルバマゼピン
フェノバルビタール
セイヨウオトギリソウ（St.
John's Wort,セント・ジョ
ーンズ・ワート）含有食品
併用により本剤の血中濃度が
低下するおそれがある.
これらの薬剤等が CYP3A4
を強力に誘導することに
より本剤のクリアランス
が増加する.
【解説】 ヘパリン製剤等の抗凝固剤、血小板凝集抑制作用を有する薬剤、サリチル酸誘導体、血栓溶解剤、 非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤は、両剤もしくは本剤の抗凝固作用が相加的に増強されることから、 注意を促すことにしました。特に、アスピリン、クロピドグレル硫酸塩及びチクロピジン塩酸塩等 の抗血小板剤との併用については、出血リスクが高まることを踏まえ、治療上の有益性と危険性を 考慮して慎重に判断する必要があります。 また、フルコナゾール、クラリスロマイシン及びエリスロマイシンとの併用については、本剤投 与の有益性と危険性を考慮し、NVAF 患者及び DVT/PE 患者の初期 3 週間治療後の維持期においては、 10mg 1 日 1 回への減量も含めた慎重な判断を行うことが必要です。DVT/PE 患者に 15mg 1 日 2 回 投与を行う初期 3 週間においては、抗凝固療法の有効性確保が重要であるため、曝露量増加に起因 する出血リスクの増加が危惧される場合においても、本剤の減量を選択すべきでないと考えられま す。したがいまして、治療上やむを得ないと判断された場合を除き、併用は避けて下さい。 薬物相互作用試験成績 • エノキサパリン（外国人における成績） 健康成人男子 10 例にエノキサパリン 4000IU と本剤 10mg を併用投与した際、本剤の薬物動態に影 響はみられませんでした（表 1）。抗第Ⅹa 因子活性は 1.5 倍と相加的に増加しましたが、PT 及び aPTT には影響は認められませんでした（表 2）。 表 1 リバーロキサバンの AUCnorm 及び Cmax、norm の最小二乗幾何平均値の比とその 90％信頼区間 パラメータ エノキサパリン併用/リバーロキサバン単独比（90% CI） AUCnorm 1.06(0.97-1.16) Cmax、 norm 1.03(0.87-1.22) 表 2 薬力学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90％信頼区間 併用投与/各単独投与との比（上段：併用とリバーロキサ バン単独の比、下段：併用とエノキサパリン単独の比） 抗第Ⅹa 因子活性 1.48(1.30-1.69) 1.43(1.25-1.63) PT 1.01(0.97-1.05) 1.38(1.33-1.44)――相互作用 併用注意―― • ワルファリン 日本人健康成人男子 12 例（VKORC1 遺伝子 1639 位の A アレルがホモ接合体を有している被験者） にワルファリンを反復投与し、PT-INR が 2.0～3.0 に到達した後に、本剤 15mg 1 日 1 回反復投与に 切り替えた際、aPTT、第Ⅹa 因子活性阻害及び内在性トロンビン産生能（ETP）への影響は相加的で したが、切り替え時の PT 及び PT-INR のピーク値を本剤単独投与時のベース値で除し比較したこと ろ、それぞれ 2.3 倍（表 1）及び 2.9 倍（表 2）になりました。本剤投与開始後 3 日目には、ワル ファリンの影響は消失しました。なお薬物動態に相互作用は認められませんでした。 表 1 ワルファリン反復投与からリバーロキサバン反復投与に切り替えた際、及びリバーロキサバン単独投与時 の PT のピーク値と平均値 パラメータ ベース値（平均値） ピーク値 E max ワルファリンからリバーロキサバ ンに切り替え 3.972 4.610 リバーロキサバン 1.976 2.380 表 2 ワルファリン反復投与からリバーロキサバン反復投与に切り替えた際、及びリバーロキサバン単独投与時 の PT-INR のピーク値と平均値 パラメータ ベース値（平均値） ピーク値 E max ワルファリンからリバーロキサバ ンに切り替え 5.746 6.960 リバーロキサバン 2.378 3.050 • クロピドグレル（外国人における成績） 健康成人男子 11 例にクロピドグレル 300mg を投与した翌日にクロピドグレル 75mg と本剤 15mg を併用投与した際、本剤の薬物動態に影響は認められませんでした（表）。クロピドグレルのレス ポンダーであった健康成人男子 13 例にクロピドグレル 300mg と本剤 15mg の相互作用を検討した結 果、薬物動態には影響は認められませんでしたが、13 例中 4 例に出血時間の延長が認められたとの 報告があります（図）。 表 リバーロキサバンの AUC 及び Cmax の最小二乗幾何平均値の比とその 90％信頼区間 パラメータ クロピドグレル併用/リバーロキサバン単独 Ls-mean（90% CI） AUC 1.10(1.03-1.18) Cmax 1.01(0.85-1.20)
――相互作用 併用注意―― 図 投与後4 時間における出血時間のベースライン値からの変化（個別値） • アスピリン（外国人における成績） 健康成人男子 13 例にアスピリン 500mg を投与した翌日にアスピリン 100mg と本剤 15mg を併用投与 した際、本剤の薬物動態（表 1）及び抗凝固作用（表 2）に影響は認められませんでした。 表 1 リバーロキサバン 15mg を単回投与した際、並びにリバーロキサバン 15mg をアスピリン 100mg と併用投与 した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ〔幾何平均値/幾何 CV％（範囲）〕 パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + アスピリン AUC μg*h/L 1156/30.62 1053/22.58 (697.6-1847) (736.6-1483) Cmax μg/L 126.3/30.01 133.4/26.44 (78.53-196.1) (85.34-195.6) 表 2 第Ⅹa 因子活性阻害及び血液凝固薬力学的パラメータの変化 時間 アスピリン リバーロキサバン リバーロキサバン + アスピリン 最大第Ⅹa 因子活性阻害率(%) -2.3 34.5 33.0 最大 PT 延長 1.0 1.33 1.34 最大 aPTT 延長 1.02 1.31 1.31 最大 HepTest 延長 1.07 1.79 1.87 • ナプロキセン（外国人における成績） 健康成人男子 11 例にナプロキセン 500mg 1 日 1 回反復投与時に本剤 15mg を併用投与した際、出 血時間の延長は認められませんでしたが（表 1）、一部の被験者において抗凝固作用の増強が認めら れました（表 2）。 ベースラ イン値 からの 変化 クロピドグレル リバーロキサバン リバーロキサバン +クロピドグレル
――相互作用 併用注意―― 表 1 投与後 4 時間における出血時間及び血小板凝集能の差の平均値とその 95%信頼区間 パラメータ リバーロキサバン －ナプロキセン リバーロキサバン・ナプロ キセン併用 - ナプロキセン リバーロキサバン - リ バーロキサバン・ナプロ キセン併用 出血時間（分） -1.81 3.43 -5.24 (-3.91-0.297) (2.36-4.50) (-7.73--2.75) 最大血小板凝集能（％） 67.4 4.72 62.7 （コラーゲン凝集） (40.0-94.8) (-17.2-26.6) (35.6-89.8) 表 2 出血時間をベースライン値からの変化で分類した被験者数（ベースライン値（Bl）との比） ≦2BI ＞2BI、≦3BI ＞3BI、≦4BI
ナプロキセン 10 1 リバーロキサバン 10 1 リバーロキサバン + ナプロキセン 4 6 1 • フルコナゾール（外国人における成績） 健康成人男子 13 例にフルコナゾール 400mg と本剤 20mg を本剤単独又は併用投与した際の本剤の 薬物動態学的パラメータを以下に示します（表 1）。併用投与した際の本剤の AUC は 1.4 倍、Cmax は 1.3 倍上昇しました（表 2）。注）本剤の承認された 1 回用量は 10mg 及び 15mg です。 表 1 リバーロキサバン 20mg を単回投与した際の薬物動態学的パラメータ、及びリバーロキサバン 20mg とフル コナゾール 400mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ〔幾何平均値/幾何 CV％（範 囲）〕 パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + フルコナゾール AUC μg*h/L 1771/31.58 2464/28.26 (887.4-2458) (1624-3612) Cmax μg /L 212.4/34.35 268.8/21.06 (83.03-318.2） (190.2-410.6） 表 2 リバーロキサバンの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90％信頼区間 パラメータ フルコナゾール併用/ リバーロキサバン単独比（90% CI） AUC 1.417(1.290-1.557) Cmax 1.282(1.120-1.467) • クラリスロマイシン・エリスロマイシン（外国人における成績） 健康成人男子 15 例にクラリスロマイシン 500mg と本剤 10mg を併用投与した際の本剤の薬物動態学 的パラメータを以下に示します（表 1）。本剤の AUC は 1.5 倍、Cmax は 1.4 倍上昇しました（表 2）。 健康成人男子 15 例にエリスロマイシン 500mg と本剤 10mg を併用投与した際の本剤の薬物動態学的 パラメータを以下に示します（表 3）。本剤の AUC 及び Cmax ともに 1.3 倍に上昇しました（表 4）。
――相互作用 併用注意―― クラリスロマイシン 表 1 リバーロキサバン 10mg を単独投与した際の薬物動態学的パラメータ、及びリバーロキサバン 10mg とク ラリスロマイシン 500mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ〔幾何平均値/幾 何 CV％（範囲）〕 パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + クラリスロマイシン AUC μg*h/L 963.8/22.10 1469/24.53 (652.2-1517) (904.7-2161) Cmax μg/L 139.4/16.32 194.4/21.75 (103.5-198.6) (122.5-283.9) 表 2 リバーロキサバンの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90％信頼区間 パラメータ クラリスロマイシン併用/リバーロキ サバン単独比（90% CI） AUC 1.54(1.44-1.64) Cmax 1.40(1.30-1.52) エリスロマイシン 表 3 リバーロキサバン 10mg を単回投与した際の薬物動態学的パラメータ及びリバーロキサバン 10mg とエリ スロマイシン 500mg を併用投与した際のリバーロキサバンの薬物動態学的パラメータ〔幾何平均値/幾何 CV％（範囲）〕 パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + エリスロマイシン AUC μg*h/L 1069/30.54 1425/30.45 (685.6-1666) (629.4-2469) Cmax μg/L 170.5/29.56 228.6/24.08 (100.9-273.3) (143.8-380.1) 表 4 リバーロキサバンの薬物動態学的パラメータの最小二乗幾何平均値の比とその 90％信頼区間 パラメータ エリスロマイシン併用/リバーロキサ バン単独比（90% CI） AUC 1.340(1.233-1.457) Cmax 1.337(1.207-1.481) • リファンピシン（外国人における成績） 健康成人男子 18 例にリファンピシン（開始用量 150mg より 600mg まで漸増）と本剤 20mg を併用投 与した際の本剤の薬物動態的パラメータを以下に示します（表 1）。本剤の AUC が約 50％低下し（表
2）、それに伴い、第Ⅹa 因子活性阻害率及び PT 延長の AUC 及び Emax は低下し、抗凝固作用も減弱 しました（表 3）。 注）本剤の承認された 1 回用量は 10mg 及び 15mg です。 表 1 リバーロキサバン 20mg を単独投与した際及びリファンピシンを併用した際の薬物動態学的パラメータ〔幾 何平均値/幾何 CV％（範囲）〕 パラメータ 単位 リバーロキサバン リバーロキサバン + リファンピシン AUC μg*h/L 1776/21.83 906.1/20.40 (1232-2506) (620.2-1331) Cmax μg/L 229.0/18.89 178.3/27.40
