不妊治療の基礎
2018年10月18日 モーニングセミナー
高松赤十字病院 産婦人科
生殖医療センター長
妊娠の基礎知識
排卵
受精
卵割
排卵後 0〜1日目着床
排卵後7（〜14）日目 胚盤胞 排卵後5〜6日目避妊を行わない場合、結婚1年以内に約90%のカップルが妊娠し、
その後妊娠にいたる数は極端に少なくなる。
不妊症の定義
妊娠を望み、1年以上夫婦生活を営んでいても妊娠成立しない
状態
（カップルの約10%）
女性の加齢と不妊
0% 5% 9% 15% 30% 64% 0 10 20 30 40 50 60 70 15〜19歳 20〜24歳 25〜29歳 30〜34歳 35〜39歳 40〜44歳 結婚年齢 不 妊 率 （%）既婚女性の結婚年齢別不妊率
(Menken J. Science. 1986)不妊原因
女性不妊症（女性側に原因）
男性不妊症（男性側に原因）
原因不明
1) 排卵障害
2) 受精障害
3) 卵割障害
4) 着床障害
48%
1) 造精機能障害
83%
2) 性機能障害
13%
3) 精路通過障害
4%
65%
女性のみ 41% 男性のみ 24% 男女両方 24% 原因不明 11% （1998年 WHO調査）男性不妊症
運動精子数≧500万 運動精子数≦100万 顕微授精 (ICSI) 100万＜運動精子数＜500万 人工授精 3周期 受精障害あり 体外受精 (IVF) 顕微鏡下精巣内精子採取 （MD-TESE） ＋ 顕微授精（ICSI） 無精子症 精液量 1.5 ml 以上 精子濃度 1500万/ml 以上 総精子数 3900万 以上 運動率 40% 以上 総運動精子数 1560万 以上 WHOマニュアル2010による正常精液所見 過排卵刺激＋人工授精 3周期 自然妊娠が可能な原精液中の運動精子数≧1500万 人工授精 6周期ヒューナーテスト不良
性交後24時間以内に採取した頚管粘液中の運動精子＜5個/400倍視野女性不妊症
排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害 ① 視床下部性 体重減少性（神経性食欲不振症含む） 運動性 心因性 Kallmann症候群（嗅覚異常を合併） 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群 薬剤性高プロラクチン血症 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS） ② 下垂体性 下垂体腺腫 非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan症候群、empty sella症候群など ③ 卵巣性 原発性無月経Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど
続発性無月経 早発卵巣機能不全 黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS） ① 卵管閉塞 ② 性交障害 ③ 精子・子宮頚管 粘液不適合 ④ 子宮内膜症 ⑤ 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 子宮内膜症 ② 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 黄体機能不全 ② 子宮内膜分化不全 ③ 子宮内膜を変形させる 病変（筋腫、内膜ポリープ、 腺筋症、子宮奇形など） ④ Asherman症候群 ⑤ 子宮内膜症 ⑥ 加齢にともなう卵子の質 の劣化（特に38歳以上）
女性不妊症
排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害 ① 視床下部性 体重減少性（神経性食欲不振症含む） 運動性 心因性 Kallmann症候群（嗅覚異常を合併） 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群 薬剤性高プロラクチン血症 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS） ② 下垂体性 下垂体腺腫 非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan症候群、empty sella症候群など ③ 卵巣性 原発性無月経Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど
続発性無月経 早発卵巣機能不全 黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS） ① 卵管閉塞 ② 性交障害 ③ 精子・子宮頚管 粘液不適合 ④ 子宮内膜症 ⑤ 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 子宮内膜症 ② 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 黄体機能不全 ② 子宮内膜分化不全 ③ 子宮内膜を変形させる 病変（筋腫、内膜ポリープ、 腺筋症、子宮奇形など） ④ Asherman症候群 ⑤ 子宮内膜症 ⑥ 加齢にともなう卵子の質 の劣化（特に38歳以上）
女性不妊症
排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害 ① 視床下部性 体重減少性（神経性食欲不振症含む） 運動性 心因性 Kallmann症候群（嗅覚異常を合併） 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群 薬剤性高プロラクチン血症 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS） ② 下垂体性 下垂体腺腫 非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan症候群、empty sella症候群など ③ 卵巣性 原発性無月経Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど
続発性無月経 早発卵巣機能不全 黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS） ① 卵管閉塞 ② 性交障害 ③ 精子・子宮頚管 粘液不適合 ④ 子宮内膜症 ⑤ 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 子宮内膜症 ② 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 黄体機能不全 ② 子宮内膜分化不全 ③ 子宮内膜を変形させる 病変（筋腫、内膜ポリープ、 腺筋症、子宮奇形など） ④ Asherman症候群 ⑤ 子宮内膜症 ⑥ 加齢にともなう卵子の質 の劣化（特に38歳以上）
女性不妊症
排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害 ① 視床下部性 体重減少性（神経性食欲不振症含む） 運動性 心因性 Kallmann症候群（嗅覚異常を合併） 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群 薬剤性高プロラクチン血症 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS） ② 下垂体性 下垂体腺腫 非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan症候群、empty sella症候群など ③ 卵巣性 原発性無月経Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど
続発性無月経 早発卵巣機能不全 黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS） ① 卵管閉塞 ② 性交障害 ③ 精子・子宮頚管 粘液不適合 ④ 子宮内膜症 ⑤ 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 子宮内膜症 ② 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 黄体機能不全 ② 子宮内膜分化不全 ③ 子宮内膜を変形させる 病変（筋腫、内膜ポリープ、 腺筋症、子宮奇形など） ④ Asherman症候群 ⑤ 子宮内膜症 ⑥ 加齢にともなう卵子の質 の劣化（特に38歳以上）
女性不妊症
排卵障害 受精障害 卵割障害 着床障害 ① 視床下部性 体重減少性（神経性食欲不振症含む） 運動性 心因性 Kallmann症候群（嗅覚異常を合併） 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel症候群、Argonz-del Castillo症候群 薬剤性高プロラクチン血症 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS） ② 下垂体性 下垂体腺腫 非機能性腺腫 40%、PRL産生性 30%、GH産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan症候群、empty sella症候群など ③ 卵巣性 原発性無月経Turner症候群、pure gonadal dysgenesisなど
続発性無月経 早発卵巣機能不全 黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS） ① 卵管閉塞 ② 性交障害 ③ 精子・子宮頚管 粘液不適合 ④ 子宮内膜症 ⑤ 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 子宮内膜症 ② 加齢にともなう 卵子の質の劣化 （特に38歳以上） ① 黄体機能不全 ② 子宮内膜分化不全 ③ 子宮内膜を変形させる 病変（筋腫、内膜ポリープ、 腺筋症、子宮奇形など） ④ Asherman症候群 ⑤ 子宮内膜症 ⑥ 加齢にともなう卵子の質 の劣化（特に38歳以上）
産婦人科の不妊外来を受診された女性の診療の流れ
問診 不妊スクリーニング検査 超音波検査 血中ホルモン検査 精液検査 子宮卵管造影 排卵障害 軽度乏精子症 原因不明 排卵誘発 タイミング療法 人工授精（AIH） 一般不妊治療 36歳以上 腹腔鏡手術 手術療法 子宮内膜症 子宮筋腫 体外受精・胚移植 (IVF-ET) 生殖補助医療 両側卵管閉塞 高度乏精子症 高齢（40歳以上） 36歳未満不妊スクリーニング検査
子宮卵管造影検査 ヒューナーテスト 血中ホルモン検査 E2、P 経腟超音波検査（毎回施行） 卵胞径、排卵の有無、子宮内膜の性状や厚さをチェック 月経 月経 血中ホルモン検査 LH、FSH、E2、PRL、T、 （AMH） 精液検査 血中クラミジアIgA、IgG各種治療法の比較
方法 身体的 負担 費用 人工授精 （AIH） 精液を直接または洗浄濃 縮して子宮内に注入する。 受精過程は自然妊娠と全 く同じである。 小 1.5万円 （自費診療） 通常体外受精 （conventional IVF） 卵巣から採取した 卵子に 精子をふりかけて（媒精） 培養液中で受精させる。 中 約40万円 （自費診療） 体外受精の方法として、媒 精ではなく、顕微鏡下に精 子を直接卵子に注入する。 顕微授精 （ICSI） 約45万円 （自費診療） 中 体外受精 胚移植 （IVF-ET） 腹腔鏡手術 腹壁に小さい穴を3-4か所 あけて、腹腔内を内視鏡で 観察しながら癒着剥離や 腫瘍摘出を行う。 大 約20万円 （保険診療）体外受精・胚移植（IVF-ET）とは?
• 通常in vivo（卵管）でおこる受精現象をin vitro（試験管）で行い、得られた受精
卵（胚）を子宮に移植することを体外受精・胚移植 IVF-ET（In Vitro
Fertilization-Embryo Transfer）という。
• 生殖補助医療 ART（Assisted Reproductive Technology）という用語はIVF-ET と同義で用いられている。
• 顕微鏡下に穿刺針を用い精子1個を卵子に直接注入する特殊な体外受精を
顕微授精 ICSI（IntraCytoplasmic Sperm Injection）という。
体外受精の歴史
19世紀後半 動物を用いた IVFの研究報告 1940年代 ヒトを用いた IVFの研究報告 1978年 イギリス EdwardsとSteptoeが IVF-ETに成功 1982年 日本 東北大学が IVF-ETに成功 1992年 ベルギー PalermoらがICSI-ETに成功なぜIVF-ETが必要か?
100 治療期間 （年） 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 80 60 40 20 0 累積妊娠 率 （ % ）人工授精を含む一般不妊治療による累積妊娠率には限界がある！
（一般に“6回まで”あるいは“2年まで”）
IVF-ETの適応
卵管性不妊 両側卵管が完全閉塞 男性不妊 高度の乏精子症・精子無力症 免疫性不妊 抗精子抗体が強陽性 卵管性不妊 両側卵管の障害 男性不妊 乏精子症・精子無力症で、人工授精が無効 免疫性不妊 抗精子抗体が弱陽性で、人工授精が無効 子宮内膜症 外科的治療や薬物治療が無効 原因不明不妊 人工授精を含む一般不妊治療が無効 その他 重症の黄体化非破裂卵胞症候群（LUFS） 重症の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）絶対的適応
相対的適応
IVF-ETの実際
② 経膣超音波ガイドのもと採卵 ④ 受精の確認 ⑥ 黄体機能を補助 ⑤ 受精卵（胚）を子宮内に移植 ① 調節卵巣刺激（COS） ③ 精子と培養（媒精）あるいは顕微授精調節卵巣刺激（COS）はなぜ必要か?
複数卵胞を発育させるためにhMG/FSH製剤を用いる。
GnRHｱｺﾞﾆｽﾄやｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄを用いて自然のLHサージを抑制する。
hCG製剤を用いて人工的にLHサージを起こす。
通常1個の卵胞しか発育しない。
LHサージ（排卵の指令）の開始時期を調節できない。
自然排卵周期
調節卵巣刺激周期
調節卵巣刺激に用いる薬剤
LH ｻｰｼﾞを抑制する
GnRHｱｺﾞﾆｽﾄ（スプレキュア
®、リュープリン
®）
GnRHｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ（セトロタイド
®、ガニレスト
®）
複数の卵胞を発育させる
hMG製剤（hMG
®）
FSH製剤（フォリルモンＰ
®、ゴナールエフ
®）
人工的なLH ｻｰｼﾞをおこす
hCG製剤（hCG
®、ゴナトロピン
®）
いろいろな調節卵巣刺激法（1）
GnRHｱｺﾞﾆｽﾄ ロング法 月経 hMG (FSH) hCG 採卵 胚移植 hMG (FSH) hCG GnRH ｱｺﾞﾆｽﾄ ショート法 採卵 胚移植 月経 ウルトラ-ロング法 GnRHｱｺﾞﾆｽﾄ hMG (FSH) hCG 採卵 胚移植いろいろな調節卵巣刺激法（2）
hMG (FSH) hCG GnRHｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ法 採卵 胚移植 月経 GnRH ｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ各調節卵巣刺激法の比較
ショート法 適応 短所 ウルトラ-ロング法 ロング法 反応不良例 長所 第一選択 多嚢胞性卵巣症候群 子宮内膜症例 反復不成功症例 初期の一過性FSH上昇 hMG/FSH必要量が減少 初期の一過性LH上昇 →前周期黄体の再燃 卵細胞の質が低下 子宮内膜増殖不全 LHサージを完全に抑制 均一な卵胞成熟 hMG/FSH必要量が増加 LHサージを完全に抑制 均一な卵胞成熟 高LH/アンドロゲン血症が改善 hMG/FSH必要量が増加 GnRH ｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ法 反応不良例 初期のFSHが正常 hMG/FSH必要量が減 少 OHSSが減少 採卵数が減少経腟超音波ガイド下の採卵
採卵時の卵巣の超音波写真
静脈麻酔下に、経腟超音波で見ながら卵胞を穿刺 所要時間10〜20分間
受精
第一極体成熟卵
精子と培養（媒精）または顕微授精 未受精卵 翌日判定 Germinal vesicle 未熟 卵 損傷 卵 前核 極体受精卵（胚）
採卵したばかりの卵子胚の発生と移植
子宮腔内へ胚移植
子宮口より子宮内にカテーテルを挿入し胚を注入 所要時間〜5分 5-6日目 4細胞期胚 2日目 3日目 胚盤胞 8細胞期胚黄体機能の補助（黄体賦活）
採卵
胚移植
妊
娠
判
定
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18着床
卵巣過剰刺激症候群（OHSS）の発症リスクが高い場合、 hCG注射のかわりにﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ注射を用いる。hCG注射
ﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ内服IVF-ETスケジュール例（ロング法）
XXXXX 診察① 診察②③ 採卵 胚 移 植 0 1 2 3 10 診察④ 胚齢 4 5 マーベロン 1錠/日 CD3 21日間 CD16 スプレキュア 900ug/日 hCG注直前まで 15 XXXXX 妊 娠 判 定 デュファストン 3錠/日 20日間 採卵直後 妊娠判定まで （採卵後17〜19日） hMG150単位 hMG300単位 hCG3000単位 hCG5000単位受精卵のうち1-2個しか子宮内に移植できないため、 希望があれば、グレードがよい余剰胚を凍結保存する。
受精卵(胚)の凍結保存
• 新鮮胚移植で妊娠にいたらなかった場合、後日排卵周期またはホルモン補充周 期で凍結胚を融解して移植する。 • 新鮮胚移植で妊娠にいたった場合でも第2子の希望があれば、凍結保存を継続し 分娩後のしかるべき時期に凍結胚を融解し移植する。 • 現在のところ、胚の凍結融解による児への影響はないと考えられている。凍結融解胚移植
エストラーナ貼付剤 プロゲステロン製剤 腟錠+内服+注射ホルモン補充周
期
排卵周期
妊 娠 判 定胚移植
月経 妊 娠 判 定胚移植
月経1992年 ベルギーのPalermoらが初めて成功
① 顕微授精 IntraCytoplasmic Sperm Injection (ICSI)
重症男性不妊症に対する治療法（1）
顕微授精の適応
• 重症男性不妊症例
重症男性不妊症に対する治療法（2）
② 精巣上体精子吸引法
Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration (MESA)
