PowerPoint プレゼンテーション

科学的根拠に基づく

胎児治療法の臨床応用に関する研究

（H19-臨床試験-一般-009)

国立成育医療センター 周産期診療部 部長

左合治彦

左合治彦

池田智明

伊藤裕司

岡 明

村越毅

室月淳

中田雅彦

高橋雄一郎

北野良博

前野泰樹

奥山宏臣

国立成育医療センター周産期診療部

国立循環器病センター周産期科

国立成育医療センター新生児科

東京大学小児科

聖隷浜松病院総合周産母子センター

東北大学産婦人科

山口大学周産母子センター

国立長良医療センター産科

埼玉県こども医療センター小児外科

久留米大学小児科

兵庫医大小児外科

主任研究者

分担研究者

研究体制

国立成育医療センタ－臨床研究センター

ＮＰＯ法人日本臨床試験支援ユニット、（株）スタットコム

COI関係のある企業はありません

研究目的

•治療法として期待されているが、臨床的に確立されていない

４つの胎児疾患（双胎間輸血症候群、胎児胸水、胎児頻脈性

不整脈、先天性横隔膜ヘルニア）に対する胎児治療法の有

効性、安全性を科学的に検証する

•適応外使用の医療機器や薬剤の胎児に対する用法や安全

性を確立し、胎児治療法の実用化により臨床応用を推進する

１．双胎間輸血症候群（先進医療から標準治療、適応拡大）

H19 レーザー手術を施行した181例の予後調査を実施 H20 予後調査結果の解析・胎児治療に対する有害事象共通用語作成 H21 レーザー手術の適応拡大に関する臨床試験プロトコール作成

２．胎児胸水（高度医療の実施）

H19 シャント術の臨床試験準備 H20 シャント術の臨床試験開始 H21 シャント術の臨床試験完了(22例/予定20例）

３．胎児不整脈（高度医療へ向けて）

H19 胎児頻脈性不整脈の全国調査を実施 H20 胎児頻脈性不整脈の全国調査結果の解析 H21 母体抗不整脈剤投与の臨床試験プロトコール作成・高度医療申請

４．

横隔膜ヘルニア

H20 胎児診断により生直後より治療し得た117例の予後調査を実施 H21 胎児診断例の予後調査の解析

研究概略

超音波

供血児

胎児鏡下胎盤吻合血管レーザー凝固術（レーザー手術）

Fetoscopic Laser Photocoagulation (FLP)：

先進医療

供血児動脈

受血児静脈

胎盤吻合血管による血流不均衡

TTTS

26週未満発症例の予後は極めて不良

吻合血管を凝固

妊娠合併症 術後7日以内流産 前期破水（術後7日以内） 前期破水（術後28日以内） 分娩週数- wk 中間値 分娩週数– no. < 24 wk 24 to < 28 wk 28 to < 32 wk 32 to < 34 wk 34 to < 36 wk ≥ 36 wk 4 (2.2%) 7 (3.9%) 14 (7.7%) 32.9 13 (7.2%) 20 (11.1%) 40 (22.1%) 36 (19.9%) 19 (10.5%) 53 (29.3%)

妊娠帰結

•2002年7月1日～2006年12月31日

•ＦＬＰを施行したＴＴＴＳ（16ｗ0ｄー25ｗ6ｄ）１８１例

レーザー手術を施行した双胎間輸血症候群の予後調査

生後28日生存

0 児生存

1 児生存

2 児生存

少なくとも1 児生存

生後6ヶ月生存

0 児生存

1 児生存

2 児生存

少なくとも1 児生存

16 (8.8%)

48 (26.5%)

117 (64.6%)

165 (

91.2%

)

18 (9.9%)

51 (28.2%)

112 (61.9%)

163 (

90.1%

)

生存率

供血児

受血児

計

生後6ヶ月までの全死亡

流産・子宮内

生後0 - 7 日

生後8 – 28 日

生後1 – 6ヶ月

脳神経障害

脳室内出血 (grade 3 or 4)

Cystic PVL

その他

生後6ヶ月生存例の脳神経障害

56 (

30.9%

)

41 (22.7%)

5 (2.8%)

4 (2.2%)

6 (3.3%)

12 (6.6%)

7 (3.9%)

3 (1.7%)

2 (1.1%)

4/125 (

3.2%

)

31 (

17.1%

)

23 (12.7%)

5 (2.8%)

2 (1.1%)

1 (0.6%)

9 (5.0%)

1 (0.6%)

5 (2.8%)

3 (1.7%)

9/150 (

6.0%

)

87 (

24.0%

)

64 (17.7%)

10 (2.8%)

6 (1.7%)

7 (1.9%)

21 (5.8%)

8 (2.2%)

8 (2.2%)

5 (1.4%)

13/275 (

4.7%

)

児の予後

予後因子の多変量解析

Prognostic Factors OR 95% CI p-value

Donor/Recipient 3.01 1.24-7.31 0.015

Gestational Age at FLP (+1wk) 0.93 0.83-1.04 0.195 Estimated Fetal Weight (≤-2SD/-2SD<) 1.33 0.62-2.87 0.469

Reverse EDV-UA* for donor death 11.78 3.05-45.55 <0.001

for recipient death 0.41 0.06-2.71 0.352

Absent EDV-UA* for donor death 3.95 1.66-9.43 0.002

for recipient death 0.85 0.35-2.07 0.717

RF-DV* for donor death 1.29 0.54-3.04 0.567

for recipient death 2.35 1.04-5.29 0.040

手術施行週数

分娩週数

術後流産（7日以内）

術後PROM（28日以内）

児死亡（胎児から生後６ヶ月）

少なくとも1児生存（生後28日）

少なくとも1児生存（生後6ヶ月）

重篤な脳神経障害

予後予測因子・供血児

予後予測因子・受血児

21週

33週

2%

8%

24%

91％

90％

5%

A/R EDV-UA

RF-DV, 胎児水腫

FLP治療成績のまとめ(181例)

発表者

Hecher

Quintero

Senat (Ville)

Lopriore

Gray

Middeldrop

Japan FG

年

1999

2000

2004

2005

2006

2007

2009

少なくとも1児生存

58/73 (79%)

70/89 (78%)

55/72 (76%)

70/85 (82%)

27/31 (87%)

81/100 (81%)

165/181 (91%)

FLPの治療成績比較

結論

•レーザー手術を施行した双胎間輸血症候群の予後

に関する横断的観察研究から，本邦におけるレー

ザー手術の有効性と安全性について確認できた.

•日本においても妊娠２６週未満の双胎間輸血症候

群に対して、レーザー手術を第一選択治療法として

実行することが望ましいと考えられる．

•供血児のA/R EDV-UA、受血児のRF-DVはレー

ザー治療後の予後予測因子と考えられる.

•日本においても双胎間輸血症候群に対するレーザー手

術の有効性に関するエビデンスが確立した

•双胎間輸血症候群に対するレーザー手術は標準的治療

TTTSならびに関連疾患の概念図

広義の

TTTS： MDにおいて胎盤吻合血管によりおこる血流不均衡を原因と

する症候群

TAFD (Twin Amniotic Fluid Discordance):

羊水量の不均衡を認めるが羊水過多・過少（

2cm8cm)を満たさない

狭義の

TTTS: 羊水過多・過少（2cm8cm)

レーザー手術

の適応拡大

双胎間羊水不均衡（

_{TAFD)に対するレーザー手術の臨床試験}

目的：双胎間羊水不均衡（TAFD)に対するレーザー手術（胎児鏡下胎盤吻合血管 凝固術）の有効性および安全性を検討する 試験タイプ：多施設共同ランダム化比較試験 primary endpoint： 児が出生後28日間以上生存した割合 対象 •妊娠20週0日から妊娠24週6日 •一絨毛膜二羊膜双胎 •最大羊水深度が、１児は3cm以下かつもう１児が7cm以上で双胎間輸血症候群で はない •血流異常を認める 治療：羊水の多い羊水腔内に胎児鏡を挿入し、胎盤吻合血管とＹＡＧレーザー凝固 する 予定登録数と研究期間 予定登録数： 120例 予定研究期間：3年

安全性試験：10例 手術完遂、母体の重篤合併症

重症胎児胸水に対する胸腔・羊水腔シャント術

肺虚脱改善

水腫改善

シャント術

胎児胸水

-> 心不全、胎児水腫

-> 肺低形成

治療

->胸水ドレナージ

胸水

肺

肺

バスケットカテーテル

•PROM、 早産

•カテーテルトラブル

合併症

_{薬事法 適応外使用}

臨床使用確認試験が必要

＞＞高度医療

重症胎児胸水に対する胸腔

_{―羊水腔シャント術の臨床試験}

（高度医療）

目的：重症胎児胸水の合併症発症・進行予防法としての胸腔－羊水腔シャント術 （Thoraco-Amniotic Shunting）の有効性および安全性を検討する 試験タイプ：多施設共同有効性・安全性試験 primary endpoint： 児が出生後28日間以上生存した割合 対象 •妊娠18週0日から妊娠33週6日 •原発性胸水または肺分画症による続発性胸水 •胎児胸水穿刺吸引後7日以内に胸水の再貯留を来した既往がある 治療：「片側2回までの追加施行を許容したシャント術＋標準的妊娠分娩管理」胎児 胸腔と羊水腔の間にシャントチューブを1本留置（シャント術）する 予定登録数と研究期間 予定登録数： 20例 予定研究期間：登録期間2年、追跡期間0.5年、研究期間2.5年 登録開始： H20年4月 参加施設：７施設

胸腔ー羊水腔シャント術の臨床試験進捗状況

2010年2月28日現在 登録2２例（予定20例） プロトコール中止1例：染色体異常 2010年3月末日登録終了予定 データ集積、クリーニング 解析予定

•高度医療による臨床試験

•日本ではじめての胎児治

療に関する臨床試験

•世界ではじめての胎児胸

水に関する臨床試験

1：1房室伝導上室性頻脈

胎児頻脈性不整脈に対する胎児治療

皮下浮腫

心嚢水

胸水

２３週

母体へ

_{ジゴキシン}

３６週

フレカイニド投与

FHR 262

使用薬剤、投与期間に関

する一定の見解がない

治療プロトコールが必要

•

全国750施設、1499科（産科、小児科）; アンケート調査

•

回答施設 369施設 (43.4%)

•

症例数 160例 （登録 89例）

重複あり 上室性頻拍( ＳＶＴ ) 44, 心房粗動 （ AFL ) 23, 心室頻拍( ＶT ) 7, その他 8,

•

胎児治療例 59例（登録 41例）

ジゴキシン17, ジゴキシン＋フレカイニド７, , ジゴキシン＋ソタロール5, ソタロール,のみ3 併用6 治療対象疾患; CAVB19, AVB5, LQT+CAVB1,洞性徐脈2

胎児頻脈に対する効果: 有効例 38(41例中)( 92.7%) 胎児水腫に対する効果: 有効例 9（例中）（81.8%） 胎児治療の副作用: 5例

•

背景因子・予後

心疾患: 10/62 （12.2％）, 胎児水腫: 14/27 （17.1％） 早産例: 22/62(26.8%) 胎児治療群（12.2%） << 非胎児治療群（41.5%） 帝王切開例: 42/62(51.2%) 胎児治療群（29.7%） << 非胎児治療群（70.3%） 新生児不整脈; 53/62(64.6%) 胎児治療群（48.8%） << 非胎児治療群（80.0%） 死亡; 3 (3.7%)

胎児頻脈性不整脈の胎児治療に関する全国調査

胎児治療は、80%以上に有効

早産、帝王切開、新生児不整脈も減少させる

•

多施設共同、非ランダム化one arm介入試験

研究責任者: 前野泰樹（久留米大学）、池田智明（国立循環器病センター） 予定協力施設: （上記2施設に加え）: 国立成育医療センター、大阪府立母子センター、 神奈川県立こども医療センター、長野県立こども病院、静岡県立こども病院 埼玉医科大学、千葉大学、日赤医療センター

• 対象症例

180bpmの胎児頻拍が持続するもの； ＳＶＴ(shortVA, longVA), ＡＦＬ ＊22週から37週未満の単胎を対象とする

• プロトコール

ＳＶＴ(shortVA)、ＡＦＬ: ジゴキシン→ジゴキシン＋ソタロール→フレカイニド ＳＶＴ（lomgVA）: ソタロール→フレカイニド ＊胎児水腫の場合は第2選択から開始する

• 症例予定数と研究期間

症例数; 50例、研究機関; 5年間（高度医療制度承認、各施設の倫理委員会承認後）

•

評価項目

主要項目: 「胎児頻脈の消失」 副次項目: IUFD, 早産, 帝王切開, 新生児不整脈, 新生児中枢神経合併症, 生存（1か月）、発達

胎児頻脈性不整脈の胎児治療に関する臨床試験

先天性横隔膜ヘルニア (CDH)と胎児治療

肝臓

横隔膜

Fetoscopic Tracheal Occlusion(FETO)

バルーン気管閉塞術

Induce lung expansion

•FETO が重症ＣＤＨの生存率を改善するというまだ確証はない

•重症ＣＤＨの生後治療成績の再検討が必要

•致死的な重症ＣＤＨを出生前に的確に診断する方法が必要

• 90日生存 87例（

78.4％

）

• 生存退院 85例（

74.6％

）

• 退院時の重篤な合併症

呼吸補助（酸素投与も含む） 9例

経管栄養又は経静脈栄養 4例

肺血管拡張剤の使用 2例

• 重篤な合併症のない生存退院 73例（

64％

）

出生前診断・母体搬送・Gentle Ventilation

で治療したCDHの治療成績

対象総数 117例：左 109例 右 6例 両側 2例

胎児診断され

2002年1月1日～200７年12月31日に出生したCDH

調査実施施設：成育、神奈川こども、阪大、府立母子、九大

肝胃分類による予後予測

0 20 40 60 80 100

I群 (n=69) II群 (n=19) III群 (n=21)

90 day survival (%) intact discharge (%)

I群：肝脱出なし

II群：肝脱出有り、胃脱出0‐2

III群：肝脱出有り、胃脱出3

胎児治療法の有効性・安全性の

エビデンス確立

•横断的観察研究 •適応拡大の臨床試験準備 双胎間輸血症候群 （レーザー手術） 胎児胸水 （シャント術） 胎児頻脈 （抗不整脈薬） 横隔膜ヘルニア （気管閉塞術） •臨床試験実施 •高度医療 •全国実態調査 •臨床試験準備 •生後治療の観察研究 臨床的確立（標準治療） シャントカテ 薬事承認 高度医療 薬事承認 臨床試験検討

胎児治療の臨床応用推進

科学的根拠に基づく胎児治療法の臨床応用に関する研究

（

_{H19-臨床試験-一般-009) 左合班}

左合治彦 村越毅 中田雅彦 高橋雄一郎 石井桂介 林聡

研究体制

河本博、長谷川裕美 斉藤真梨、加藤有美 NPO日本臨床試験支援ユニット （株）スタットコム

TTTS

胎児胸水

胎児不整脈

左合治彦 室月淳 高橋雄一郎 村越毅 中田雅彦 池田智明 濱田洋実 山中美智子 林聡 池田智明 前野泰樹 安河内聡 稲村昇 堀米仁志 竹田津未生 川滝元良 生水真紀夫 清水渉 上田恵子

新生児

伊藤裕司 岡明 難波由喜子

Fetus Japan: 胎児治療研究のAll Japan

臨床試験支援

CDH

北野良博 奥山宏臣 窪田昭男 左合治彦 臼井規朗 増本幸二 石川浩史 川滝元良 中村知夫 森川信行 高安肇 林聡

胎児治療に関する臨床試験の戦略

•胎児治療を行う施設や医師が限られており、多くの疾患で、

研究者がオーバーラップしている

•母体、胎児を扱うため、治療のプロトコールが通常のプロト

コールと異なるが、多くの胎児疾患では共通部分が多い

複数の胎児治療の臨床試験を同時

（実施と準備）

に行うのが効率よい

この研究により日本において胎児治療の臨床試験を行う体制が整備された

胎児治療に関するエビデンスを日本から世界へ発信する

•双胎間輸血症候群：観察研究でエビデンス確立（標準治療）、適応拡大の臨床試験準備 •胎児胸水：シャント術の臨床試験を高度医療で実施（臨床試験を行う体制が整備された） •胎児頻脈：日本の実態を明らかにした、臨床試験準備（高度医療） •横隔膜ヘルニア：最近の生後治療成績を明らかにした