著者連絡先 小板橋俊哉 〒 272-8513 千葉県市川市菅野 5-11-13 東京歯科大学市川総合病院麻酔科 ＊東京歯科大学市川総合病院麻酔科 プロポフォール麻酔の基本について概説する． Ⅰ 薬物動態学と薬力学 薬物を体内に投与した結果，血中濃度が上昇する． その後，組織への再分布や代謝によって血中濃度が 低下する．このように，薬物の血中濃度や効果部位 濃度の変化を分布容積やクリアランスなどから求め る学問が薬物動態学（Pharmacokinetics）である．一 方，薬物を体内に投与する目的は，その薬物が有す る効果を得るためである．就眠薬であれば就眠，昇 圧薬であれば昇圧効果がどの程度であるのかについ て検討する学問が薬力学（Pharmacodynamics）であ る．静脈麻酔薬を投与する目的は就眠や鎮静である が，かつては眠っているか起きているかの二者択一 的な判断しか行えなかった．臨床現場においては， 1990 年代から就眠程度を定量する目的で皮質脳波 を用いた処理脳波モニタが登場し，現在では BIS モ ニタが最も一般的に活用されている．覚醒時には はじめに プロポフォールが本邦で使用されるようになって から 20 年近くが経過し，プロポフォールを用いた 全静脈麻酔（TIVA）はかなり普及した．実際に，日 本麻酔科学会の教育ガイドラインによると，プロポ フォールによる TIVA の行動目標には「プロポフォ ールを用いて全静脈麻酔ができる」と記載されてい ることから，研修医教育を行う上でプロポフォール TIVAは必須であり，指導医であってもTIVAの基本 を習得しなければならない．プロポフォール発売当 初は，プロポフォールの基本的な薬理作用や Target controlled infusion（TCI）を使いこなすための注意 点などを中心とした種々の講演が行われてきた．し かし，毎年，新たに麻酔科医となる者は数百名おり， 彼らがプロポフォール麻酔の基本を学ぶ機会はほと んどないことから，本稿では筆者が記した『標準麻 酔科学』（医学書院）の「静脈麻酔薬」の章をもとに 日本臨床麻酔学会第 35 回大会教育講演 日臨麻会誌 Vol.36 No.4, 441 〜 447, 2016
プロポフォール麻酔の基本
小板橋俊哉
＊ ［要旨］プロポフォールが本邦で使用されるようになってから 20 年近くが経過している．本稿で は，プロポフォール麻酔の基本について概説する．プロポフォールの効果部位濃度と血中濃度の違 いや薬物動態学，薬力学についての基本的知識は必要である．また，薬物動態学的多様性と薬力学 的多様性も考慮しなければならない．特に，年齢による変化や肥満患者への対応は実臨床において 必須の知識である．一方，TCI ポンプに表示される濃度はあくまで予測濃度であり，絶対値にこだ わらないことも重要である．プロポフォールの効果を判定する際に，濃度を補完するツールとして BIS モニタなどの脳波モニタは有用である． キーワード：プロポフォール，年齢，肥満BIS 値は 90 以上，至適麻酔レベルでは 40 ∼ 60，脳 波が 100％平坦の場合には 0 となる．しかし，アー チファクトの問題や麻酔薬濃度が BIS モニタ上の BIS 値とリニアに変化しない可能性を有しているこ となど，全幅の信頼を得るには至っていない．そこ で，薬物の血中濃度・効果部位濃度を推定し，就眠 程度を濃度から推測する手法も重要となってくる． このため，薬物動態学的知識も必要になる． 静脈麻酔薬では静注後，就眠作用を発揮するまで に数十秒から数分程度のタイムラグを生じる．これ は就眠効果を発揮する作用部位と考えられている脳 に，薬物が到達するまでに遅れが生じるためである． 図 1 にプロポフォールの予測血中濃度と BIS 値の関 係を示したグラフを示す1）．麻酔導入時には下に凸 の，覚醒過程では上に凸の曲線で両者の関係が表さ れる．麻酔導入中の A 点では，プロポフォールの 予測血中濃度が 2μg/mL のときの BIS 値は 93 であ り，患者は覚醒している．一方，麻酔覚醒過程の B 点では，プロポフォールの予測血中濃度が2μg/mL のときの BIS 値は 48 であり，患者は就眠している． 同一血中濃度で得られる効果（就眠あるいは覚醒）が 大きく異なっていることを説明するために，効果部 位の概念が提唱されている．両曲線の間の直線（点 線）が効果部位濃度を表す．導入中の A 点を効果部 位の直線と交わるまで左に進めると，その時点の効 果部位濃度は 0.7μg/mL となることから，患者が 就眠していないことが理解できる．一方，覚醒過程 の B 点を効果部位の直線と交わるまで右に進める と，その時点の効果部位濃度は 3.2μg/mL となり， いまだ覚醒していないことを裏付けている． Ⅱ 薬物動態学 1. コンパートメントモデル 多くの薬物の薬物動態は多コンパートメントモデ ルで表されることが多い．麻酔薬の多くは 2 コンパ ートメントモデルで表されるが，1 や 3 コンパート メントモデルもある．そもそもコンパートメントと は，ある一定の容積を持ち，その中の薬物濃度は均 一であると仮定した部位や箱のような場所を意味す る．コンパートメントモデルは，薬物を生体に投与 した後の動態を速度論的に解析するための算術的モ デルではあるが，薬物が注入されるセントラルコン パートメント（通常は血中）と，薬物が再分布するい くつかの末梢コンパートメント，薬物が効果を発揮 する効果部位で構成されており，これらに加えて薬 物の代謝による消失が加味されている．図 2 に代表 的な静脈麻酔薬であるプロポフォールの薬物動態モ 図 1 麻酔導入および覚醒過程におけるプロポフォー ル予測血中濃度と BIS 値の関係 点線はプロポフォール効果部位濃度． 〔文献 1）より引用・改変〕 図 2 プロポフォールの薬物動態オープン 3 コンパート メントモデル
デルを示す．プロポフォールは 3 コンパートメント モデルでよく表される．V1は血液，V2は筋肉や内 臓などの血流が豊富なコンパートメント，V3は脂 肪組織などの血流が乏しいコンパートメントを表 す．これらの和は分布容積と呼ばれ，一般的に薬物 の組織移行性が高いと分布容積は大きくなる．プロ ポフォールの場合 V1，V2，V3の容積はそれぞれ 20， 35，236L である．効果部位は就眠薬の場合には脳 であると想定されているが，仮想の空間と定義され ていることから，その容積は他のコンパートメント とは異なりゼロである．各コンパートメント間の薬 物の移行しやすさは速度定数で表される． 以上の 3 コンパートメントの容積を水槽の大きさ で，速度定数を水槽間のパイプの太さで，さらには クリアランスの大きさを V1の底の穴からの排出量 の大きさで表した水力モデルを考えると，静脈麻酔 薬の薬物動態を理解しやすい．なお，効果部位の容 積はゼロであるため，水槽ではなく平面で表記して いる．図 3 にプロポフォールとチオペンタールの水 力モデルを表す．V3の容積とクリアランスが大き く異なっているが，これに加えて V1と V2，V2と V3 間の速度定数を表すパイプの太さが異なっている． 薬物を静注すると V1の水槽の水かさが増し，その 後，薬物は効果部位や V2，V3に移行し，それぞれ の水槽の水かさが増加する．薬物は代謝によって消 失することから V1の水かさは次第に減少するが， プロポフォールに比してチオペンタールの場合には V1と V2，V3間のパイプが太いことに加えてクリア ランスが少ないことから，代謝による V1の水かさ の減少と V2，V3から V1への薬物の再分布による水 かさの増加との差が少ない．このため V1，すなわ ち血中濃度の低下が少ない特徴を有している．
2. target controlled infusion
薬物を持続静注する際には，効果を得るために必 要な目標効果部位濃度，血中濃度の設定をしなけれ ばならない．TCI とは，目標濃度が維持されるため に必要な持続静注量を上述の薬物動態パラメータを もとにコンピュータ制御する手法である．現在，本 邦においてはプロポフォールの TCI システムを組 み込んだシリンジポンプが市販されている．年齢と 体重，目標血中濃度を入力すると，自動的に単回静 注量とそれに続く持続注入量が計算され実行される ことから，シリンジポンプの持続静注速度を微調整 する必要がなく便利である．しかし，商用の TCI ポンプに年齢は入力しなければならないものの，組 み込まれている薬物動態パラメータには年齢が含ま れていないことから，体重が同じであれば若年者で も老年者でも同量のプロポフォールが注入される点 に注意が必要である．また，目標血中濃度とともに 予測効果部位濃度や血中濃度が設定値まで低下する 図 3 プロポフォールとチオペンタールの水力モデルの比較
Ⅲ 薬力学 プロポフォールの化学式はフェノール骨格を有し ており，脂溶性が高く水に溶けにくいため，脂肪乳 剤の懸濁液として供給されている． プロポフォールはγアミノ酪酸（GABA）抑制性シ ナプスにおいて作用を増強することにより，鎮静・ 就眠作用を発揮するが，揮発性麻酔薬のように鎮痛 作用や筋弛緩増強作用は有していない．プロポフォ ールは用量依存的に脳波を徐波化する．少量ではβ activation と呼ばれる速波活動の亢進が生じる．中 等量ではδ，θ波（徐波）の割合が増え，至適麻酔レ ベルでは睡眠紡錘波が出現する．さらに深くなると burst suppression から平坦脳波に至る． プロポフォールの注入時には 50 ∼ 70％の頻度で 血管痛を生じる．これにはリドカインやフェンタニ ルなどの鎮痛薬の前投与が有用である4）が，完全に 血管痛を予防できるわけではない．また，手背静脈 などの細い血管よりも太い血管から投与すると血管 痛は減少すると言われている．血管痛の機序は，プ ロポフォールの水相中の遊離プロポフォール分子が 血管内皮細胞間隙を通って血管基底膜を刺激するた めと考えられているが，投与開始時のみでそれ以降 は生じないことから詳細は不明である．一方，プロ 時のプロポフォール効果部位濃度を確認しておくと よい．多くの場合，就眠時のプロポフォール効果部 位濃度は覚醒時の濃度とほぼ等しいことが報告され ている2）ことから，術中の維持濃度としては就眠時 のプロポフォール効果部位濃度プラス 1.0 ∼ 1.5μg/ mL が推奨されている．その理由は，予測濃度であ ることや予期せぬ侵襲の増加などの際に，術中覚醒 を防止するための安全域を設けるためである．ここ で注意しなければならない点は，TCI ポンプの初期 設定でプロポフォールの目標血中濃度を高い値に設 定しないことである．高い値に設定すると，ポンプ に表示される効果部位濃度の変化も急激であること から，正しい効果部位濃度を判定することができな いためである．導入に時間を要するが，一般的には 3μg/mL あるいはもう少し低い濃度に設定するこ とが望まれる．一方，効果部位濃度の絶対値にこだ わらないことも重要である．TCI ポンプに表示され る濃度はあくまで予測濃度であることから，100％ 正確であるとは言えない．プロポフォールの効果を 判定する際に，濃度を補完するツールとして BIS モ ニタなどの脳波モニタを活用すべきと考える．
3. context sensitive half time
TCI システムを用いて薬物の血中濃度（V1の水か さ）を一定に維持した後に投与を中止したときに， 血中濃度が半分に減少するまでの時間を context sensitive half time と呼ぶ．図 4 に代表的な静脈麻 酔薬の context sensitive half time を示す3）．横軸は 投与中止前に持続静注を行っていた時間を示す．プ ロポフォールの場合には 2 時間の持続静注後に投与 中止しても 6 時間の持続静注後に投与中止しても， 血中濃度が半減するまでの時間はそれぞれ 20 分， 30 分程度と大きな差は見られない．一方，チオペ ンタールの場合にはそれぞれ 100 分，160 分と持続 静注時間が延長するほど血中濃度が半減するまでの 時間が延長することから，持続静注は行いにくい．
図 4 各静脈麻酔薬の context sensitive half time
ポフォールには制吐作用が認められており，術後悪 心・嘔吐の頻度が少ないことが報告されている5）． 麻酔導入に用いる用量は，1.0 ∼ 2.5mg/kg の単回 静注または TCI による目標予測血中濃度 1 ∼ 3μg/ mL であるが，いずれも併用する鎮痛薬や鎮静薬， 個人差などにより大きく異なるため，患者が就眠す るまで厳格な監視が必要となる．術中麻酔維持のた めには 2 ∼ 5μg/mL 程度の維持濃度が必要となる が，鎮痛手段や手術侵襲の大きさなどにより必要量 は変化する．また，これまで述べてきたように，代 謝が速やかであることと，薬物の再分布によって投 与中止後に血中濃度・効果部位濃度が低下しやすい ことから，比較的速やかな覚醒が得られる． Ⅳ 薬効に影響を与える因子 1. 薬物動態学的多様性と薬力学的多様性 TCI システムを用いて持続静注している状況にお いて，同一の血中濃度・効果部位濃度であっても薬 物によって得られる効果に個体差が見られることが 少なくない．例えば導入過程において，プロポフォ ール 2.0μg/mL の効果部位濃度で就眠する患者と覚 醒している患者に分かれる．この原因はいくつか考 えられる．第一に薬物動態の多様性である．TCI シ ステムに用いられている薬物動態パラメータは健常 者 10 名程度から導き出されているため，患者の体 格，病態，人種などによってパラメータに差が生じ る．すなわち，TCI によって得られる血中濃度・効 果部位濃度ともに予測濃度であって実測値ではない ことから，パラメータが合っていない場合には表示 される予測濃度にズレが生じる点に注意が必要であ る．特に，麻酔導入時にある程度，効果部位濃度が 上昇しているのに就眠しない場合には，効果部位濃 度が予測値よりも上昇しにくい症例も含まれてい る．この場合には，就眠に時間を要するものの通常 と同等の効果部位濃度で覚醒することが多い．第二 に薬力学の多様性である．血中に投与された薬物の 多くはある程度の割合でタンパクと結合している． 血漿タンパク濃度の変化などによってタンパク結合 率が変化すると，同一血中濃度であっても薬効は異 なる．さらに，プロポフォールの感受性が低い患者 の存在もあげられる．この場合には，通常以上のプ ロポフォール濃度を要するため，就眠時，覚醒時と もにプロポフォール濃度は高くなる． 2. 薬力学的多様性における静脈麻酔薬と揮発性麻酔薬 の違い 至適麻酔維持レベルとして BIS 値 40 ∼ 60 が提唱 されている．術中，硬膜外麻酔によって十分な鎮痛 が得られている状況において，BIS 値を 50 前後に 維持するために必要なセボフルラン，プロポフォー ル濃度を検討した．その結果，セボフルランでは 1.4 ± 0.1％，プロポフォールでは 3.2 ± 0.6μg/mL であった．しかし，各 25 人ずつの患者の必要濃度 の最大値と最小値を見ると，セボフルランでは 1.8 ∼ 0.9％と約 2 倍のばらつきがあるのに対して，プ ロポフォールでは 5.0 ∼ 1.8μg/mL と約 3 倍のばら つきとなっている．セボフルランでは呼気中の実測 濃度であるのに対してプロポフォールでは予測濃度 であることから，これらのばらつきに薬物動態学的 多様性が関与している可能性は否定できないが，プ ロポフォールの薬力学的多様性の大きさも推測され ている． 3. 年齢 揮発性麻酔薬の最小肺胞内濃度が年齢によって影 響を受けることはよく知られている．静脈麻酔薬に おいても年齢が薬効に影響を与えることが報告され ている6）．プロポフォールによる就眠確率は C4.29/ 〔C4.29＋（2.9-0.022 ×年齢）4.29〕で表される．ここで C はプロポフォール濃度である．就眠確率を 0.5 とす ると，その時の C は 50％の患者が意識消失するプ ロポフォール濃度（Cp50）となる．年齢として 20，80 歳を代入すると Cp50はそれぞれ 2.46，1.14μg/mL となり，高齢者では若年成人の約半分のプロポフォ ール濃度でよいことがわかる．
齢と体重を入力するが，肥満患者の場合には実体重 と，実体重よりも軽くなる補正体重のどちらを入力 すべきであろうか．肥満患者ではプロポフォールの 薬物動態が変化することから，補正体重を用いる考 え方がある．しかし，実際に肥満患者の麻酔後に術 中覚醒となった症例が報告されている7）．この症例 では，入力された体重が補正体重であったことが原 因と推定されている．すなわち，高度肥満では実体 重と補正体重の差はかなり大きいことから，補正体 重を用いるとプロポフォールの必要量を過少評価す ることになる．ここで，実体重と補正体重の両者を シミュレーションすると，補正体重では術中のプロ ポフォール効果部位濃度は 3.0μg/mL 近くであり， やや低いものの問題はなさそうに思えるが，実体重 を入力した場合には術中の効果部位濃度は 2.0μg/ mL 未満であり，術中覚醒の原因として考えられた のである．肥満の程度も幅広いが，一般的には実体 重を入力すべきであろう．万一，過量投与が懸念さ れるのであれば，脳波モニタなどを用いて鎮静度を 推定する一助にすべきと考える8）． 2009，140-141 2） Iwakiri H, Nishihara N, Nagata O, et al.：Individual ef-fect-site concentrations of propofol are similar at loss of consciousness and at awakening. Anesth Analg 100：107-110, 2005 3） Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR：Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic mod-els for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 76：334-341, 1992 4） Picard P, Tramèr MR：Prevention of pain on injection with propofol：a quantitative systematic review. Anesth Analg 90：963-969, 2000 5） ロナルド D・ミラー編：ミラー麻酔科学．武田純三監修． メディカル ･ サイエンス ･ インターナショナル，東京， 2007，256 6） Schnider TW, Minto CF, Shafer SL, et al.：The influence of age on propofol pharmacodynamics. Anesthesiology 90：1502-1516, 1999 7） 五十嵐妙，長田理，岩切裕子ほか：高度肥満患者にプ ロポフォール静脈麻酔を行い術中覚醒を来した 2 症例． 麻酔 51：1243-1247，2002 8） 小原伸樹：肥満が静脈麻酔薬の薬物動態に及ぼす影響． 日臨麻会誌 33：719-727，2013
Basic Information Regarding Propofol Anesthesia Toshiya KOITABASHI Department of Anesthesiology, Ichikawa General Hospital, Tokyo Dental College Nearly 20 years have passed since propofol was introduced in Japan. Herein, the author provides some basic information regarding propofol anesthesia. It is essential to know the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol as well as the differences between effect-site and plasma concen-trations. Anesthesiologists have to consider both pharmacokinetic and pharmacodynamic differences such as changes caused by age and massive obesity. On the other hand, the concentrations displayed on the TCI pump are estimated or predicted concentrations, so the absolute values displayed are not important. EEG-derived monitors such as the BIS monitor are considered as complementary to the estimation of the hypnotic status caused by propofol instead of effect-site concentrations. Key Words : Propofol, Age, Obesity
