ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI療法

(1)

ベバシズマブ併用

FOLFOX/FOLFIRI療法

第５回福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会

福岡大学病院

腫瘍・血液・感染症内科

田中俊裕

(2)

本日の講演内容

• 大腸がんの治療方法について概説

• アバスチン併用FOLFOX/FOLFIRI療法の治

療成績について

(3)

2005年にがんで死亡した人は325,941例

（男性196,603例、女性129,338例）

国立がんセンターがん対策情報センターより Stomach 32,639 Stomach 17,668 Colon 13,436 Rectum 8,847 Colon 13,685 Rectum 5,129 Liver 23,201 Liver 11,064 Lung 45,188 Lung 16,873 Breast 10,721 Prostate 9,264 Uterus 5,380 Ovary 4,467 Others 25,252 Others 16,555

①位

②位

④位

③位

①

位

②

位

③

位

結腸と直腸を合わせた大腸は1位

④

位

①位 ②位 ③位結腸と直腸を合わせた大腸は4位 ④位結腸と直腸を合わせた大腸は3位

(4)

2001年に新たに診断されたがん（罹患全国推計値）は

568,781例（男性325,213例、女性243,568例）

国立がんセンターがん対策情報センターより Stomach 72,267 Stomach 35,459 Colon 36,582 Colon 29,213 Rectum 21,557 Rectum 12,785 Liver 27,727 Liver 12,745 Lung 49,427 Lung 21,192 Breast 40,675 Prostate 23,548 Uterus 22,244 Ovary 7,732 Others 48,094 Others 30,376

①位

③位 ④位

②位

①

位

②

位

③

位

④

位

(5)

大腸がんの基本的知識

－病期別標準治療－

病期標準治療 5年生存率

Stage 0

内視鏡的切除

95%<

StageⅠ

外科手術

90-95％

StageⅡ

外科手術

80-90％

StageⅢ

外科手術+

補助化学療法

60-80％

StageⅣ

・転移巣切除可能外科手術（+

補助化学療法

）

20-40％

・転移巣切除不能

全身化学療法

<5%

(6)

結腸がん術後adjuvant :

FU/LV vs. FU/LV+

L-OHP

報告治療症例数 3年DFS HR

MOSAIC

FOLFOX 1123 77.9％ 5.1％ 0.79

（stage Ⅱ,Ⅲ） 5FU/LV 1123 72.8％

NSABP C07 FLOX 1245 76.5％ 4.9％ 0.77

（stage Ⅱ,Ⅲ） 5FU/LV 1247 71.6％

(7)

結腸がん術後adjuvant :

FU/LV vs. FU/LV+

CPT11

報告治療症例数 3年DFS TRD p

CALGB

IFL

635 NS

2.8％ 0.80

（stage Ⅲ） 5FU/LV

629 NS

1.0％

PETACⅢ

FOLFIRI

1044 63.3％ 0.3％ 0.091

（stage Ⅲ） 5FU/LV

1050 60.3％ 0.1％

ACCORD02 FOLFIRI

200 51％

0.5％ 0.22

（high risk 5FU/LV

200 60％

0％

(8)

術後補助化学療法の意義

R0 切除が行われた症例に，再発を抑制し予後を改善する目的

適応の原則

（1）Stage III大腸癌（結腸癌・直腸癌）

（2）主要臓器機能が保たれている

推奨される療法（日本における保険適応収載順）

・5−FU／LV 療法

・UFT／LV 療法

・capecitabine 療法

・

FOLFOX4 療法または mFOLFOX6 療法

投与期間 6 カ月を原則とする

大腸癌治療ガイドライン医師用 2010年度版

(9)

CQ 14：術後補助化学療法における oxaliplatin（L−OHP）

推奨カテゴリー A

• 欧米におけるRCT から，Stage III結腸癌術後補助化学療法としての FOLFOX4 療法，FLOX 療法の有用性が報告されている。

• 日本の結腸癌の手術治療成績は概して海外よりも良好。大腸癌全国集計によれば Stage IIIa，Stage IIIb 結腸癌の 5 年全生存率はそれぞれ 76.1％， 62.1％。 • L-OHP の使用にあたっては，それぞれの施設の手術治療成績，有害事象（特に末梢神経障害と下痢），および医療コストを含めて適応を吟味する必要がある。 • 経口抗がん剤と L-OHP との併用療法は，国内では未承認である。大腸癌治療ガイドライン医師用 2010年度版

(10)

結腸がんの術後補助化学療法

－まとめ－

・ stageⅢに対する5FU/LV+I-OHPが標準治療として確立。

・ 5年生存率で手術単独に比し15％前後の治癒率が向上。

・ CPT-11は推奨できない。特にIFLは行うべきではない。

・経口FU剤でもFU/LVとほぼ同等の効果あり。

5FU/LVとともに治療選択肢の一つ。

(11)

進行再発結腸・直腸がん生存期間

－化学療法は有用か？支持療法との比較

12 5.0 支持療法 Scheithauer W et al BMJ 306 752～755, 1993 24 11.0 患者数生存中央値（月）化学療法 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40

生存期間（月)

化学療法

(5-FU/LV/CDDP)

支持療法のみ

p=0.006

生

存

率

(12)

3化学療法薬と生存率との関係

生存期間は治療経過中に3薬剤を受けた％に

比例して延長する (

P

=.0008)

3薬剤を受けた患者の％

Me

dian

OS

(mo

nt

hs

)

Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22;1209-1214.

22

21

20

19

17

16

18

15

14

13

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 P

=.0008

Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin Infusional 5-FU/LV + Irinotecan Bolus 5-FU/LV + Irinotecan Irinotecan + Oxaliplatin

(13)

一次治療（1st line）

＊ bevacizumabの投与が推奨されるが、投与不可能と判断した場合はその限りではない。＊＊一次治療においてbevacizumabを投与していない場合、および一次治療の効果が持続しているがCPT-11やL-OHPの毒性のために投与を中止した場合は、二次治療でbevacizumabの投与が推奨される。 ※「治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」の適応拡大（2009年9月）大腸癌治療ガイドライン（金原出版2009）

＜切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法＞

治療方針

二次治療（2nd line）

FOLFOX±bevacizumab＊ or XELOX※_{±bevacizumab}＊ FOLFIRI±bevacizumab＊ 5FU/LV ± bevacizumab＊ UFT/LV FOLFIRI±bevacizumab＊＊ or FOLFIRI（CPT-11）±cetuximab FOLFOX±bevacizumab＊＊ or XELOX※_{±bevacizumab}＊＊状況を見て判断可能なら①、② CPT-11 CPT-11＋cetuximab or cetuximab CPT-11＋cetuximab or cetuximab CPT-11＋cetuximab or cetuximab ① ② ③ ④

三次治療（3rd line）

(14)

Oxaliplatin＋FU/LV療法の比較試験

- 無進行生存率 -

フォローアップ期間：27.7ヶ月

Study 2962 Expert report at the cut-off date 01/12/98

LV5FU2

Oxaliplatin

+LV5FU2

N=210

PFS(median)

6.2ヶ月

9ヶ月

Oxaliplatin + LV5FU2

LV5FU2

p=0.0001

% 患者 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 月

(15)

L Folinic Acid 200 mg/m2 持続 5FU 2.4 to 3 g/m2 L-OHP 100 mg/m2 2 h 2 h L Folinic Acid 200 mg/m2 持続 5FU 2.4 to 3 g/m2 CPT-11 180 mg/m2 2 h 46 h 1 h 30 Bolus 5FU 400 mg/m2

FOLFIRI

FOLFOX6

Bolus 5FU 400 mg/m2 46 h

V308 研究（FOLFIRI vs FOLFOX6）

（Tournigand et al. JCO 22：229-237, 2004） 0.99 20.6 月 21.5 月生存期間 p-value FOLFOX6 FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX

(16)

l-LV inf. 100mg/m2 5-FU 22h c.i. 600mg/m2 l-LV inf. 100mg/m2 5-FU 22h c.i. 600mg/m2

5-FU bolus 400mg/m

2

5-FU bolus 400mg/m

2

de Gramont A, et al : J Clin Oncol. 18(16) : 2938-2947,2000

・・・

week every 2 weeks 1 2 3 4 5 休薬休薬

FOLFOX4療法

※国内ではｌ-LVが使用されるため、文献のLV（dl-LV、国内未承認）用量の半量を記載 L-OHP inf. 85mg/m2 0h 2h 24h 26h 48h

(17)

Tournigand C, et al : J Clin Oncol. 22(2) : 229-237,2004

FOLFOX6療法

l-LV inf. 200mg/m2 5-FU c.i. 46h 2,400～3,000mg/m2

5-FU bolus 400mg/m

2 L-OHP inf. 85mg/m2

mFOLFOX6療法

（L-OHP：85mg/m2_）

・・・

week every 2 weeks 1 2 3 4 5 休薬休薬 0h 2h 48h 引用文献においてL-OHPの用量は100mg/m2_{であるが、国} 内承認用量（85mg/m2_）

(18)

Tournigand C, et al : J Clin Oncol. 22(2) : 229-237,2004

FOLFIRI療法

l-LV inf. 200mg/m2 5-FU c.i. 46h 2,400～3,000mg/m2

5-FU bolus 400mg/m

2 CPT-11 inf. 150mg/m2 90min

・・・

week every 2 weeks 1 2 3 4 5 休薬休薬 0h 2h 48h 引用文献においてCPT-11の用量は180mg/m2_{であるが、} 国内承認用量（150mg/m2_）を記載

(19)

(20)

(21)

Bevacizumab＋ Bolus Irinotecan,5-Fluorouracil, Leucovorin

転移性大腸癌の第1次治療第Ⅲ相試験

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0

10

20

30

40 生存期間（中央値、月）

IFL / Placebo

IFL / BV

治療グループ

HR=0.65, p=0.00003

生存期間（中央値）

15.6 vs 20.3 月

生

存

率

Hurwitz et al. N Engl J Med 350:2335-42, 2004

(22)

Saltz LB, et al : J Clin Oncol. 26(12) : 2013-2019,2008

FOLFOX4療法＋bevacizumab

・・・

week every 2 weeks 1 2 3 4 5 休薬休薬 l-LV inf. 100mg/m2 5-FU 22h c.i. 600mg/m2 l-LV inf. 100mg/m2 5-FU 22h c.i. 600mg/m2

5-FU bolus

400mg/m

2 Bev : bevacizumab

5-FU bolus

400mg/m

2 L-OHP inf. 85mg/m2 Bev inf. 5mg/kg 0h 2h 24h 26h 48h Bev 点滴時間初回：90min 2回目：60min 以降：30min

(23)

l-LV inf. 200mg/m2 5-FU c.i. 46h 2,400mg/m2

5-FU bolus 400mg/m

2 CPT-11 inf. 150mg/m2 Bev inf. 5mg/kg

Fuchs CS, et al : J Clin Oncol. 25(30) : 4779-4786,2007

FOLFIRI療法＋ bevacizumab

・・・

week every 2 weeks 1 2 3 4 5 休薬休薬 90min 0h 2h 48h 引用文献においてCPT-11の用量は180mg/m2_{であるが、} 国内承認用量（150mg/m2_）を記載 Bev 点滴時間初回：90min 2回目：60min 以降：30min

(24)

2nd line

1st line、 2nd line＊に抵抗性となった場合・CPT-11＋cetuximab ・cetuximab単独

3rd line

＊CPT-11＋cetuximab以外 1st lineとして・FOLFOX(±bevacizumab) ・XELOX（±bevacizumab）を使用した場合・FOLFIRI（±bevacizumab）・CPT-11単独・CPT-11＋cetuximab 1st lineとして FOLFIRI(±bevacizumab) を使用した場合・FOLFOX（±bevacizumab）・XELOX（±bevacizumab）

2nd line以降のレジメン選択

大腸癌治療ガイドライン（金原出版2009）

(25)

0

3

6

9

12

18

21

Douillard (2000) de Gramont (2000) Saltz (2000) de Gramont (1997) Poon (1991) Machover (1986) Lokich (1989) Cunningham (1998)

ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI療法