婦人科の病理と細胞診
最近の動向
川崎医科大学 病理学２・現代医学教育博物館 森谷 卓也 子宮頸部：細胞診報告様式の変更 べセスダシステム（医会分類）の導入 （右図は、川崎医大 メディカルミュージアムより）子宮頸癌の特徴
• 前癌病変（異形成→上皮内癌）が明らか。 ほとんどの例がこの過程を経て癌化。 →検診による予防が期待できる癌。 • HPV感染（特にハイリスクHPV）との 因果関係が明らか。腺癌も関与。 → ワクチンの導入。 • 若年女性の発生例が増加傾向。子宮頸癌の前癌病変
異形成→上皮内癌 子宮頸部上皮内腫瘍CIN (Cervical intraepitelal neoplasia ) CIN1 CIN2 CIN 3
CIN
8SIL)!!
軽度 異形成 中等度異形成 高度異形成上皮内癌HPVテストとSIL
本邦における研究成果
＊Konno R et al., Vaccine 26: 2008
細胞診判定 HPV陽性症例率
（いずれかの型） 正常 (n=17,361) 8.7％
LSIL (n=377) 79.4％ HSIL (n=641) 89.0％
SIL: Squamous intraepithelial neoplasia LSIL=CIN1相当、HSIL=CIN2-3相当
HPV感染と子宮頸癌の自然史
正常上皮細胞 ＨＰＶ感染（一過性） 持続ＨＰＶ感染 CIN ２／３ 子宮頸癌 性交渉 年齢 免疫力 ＨＰＶ型 ＨＰＶ型＋ウイルス量 年齢 免疫力 約10% 10-30% ＨＰＶ遺伝子の 組み込み？ 遺伝的要因？ 約10% > ５年 （今野 良先生による）細胞診クラス分類 （日本母性保護産婦人科医会、1978年） クラス クラス Ⅰ 正常 クラス Ⅱ 異常細胞を認めるが良性 クラス Ⅲ 悪性を疑うが断定できない Ⅲa 悪性を少し疑う、軽度・中等度異形成を推定 このクラスから5％程度に癌が検出される Ⅲb 悪性をかなり疑う、高度異形成を推定 このクラスからは50％程度に癌が検出される クラス Ⅳ 極めて強く癌を疑う。上皮内癌を想定する クラス Ⅴ 悪性。浸潤癌（微小浸潤癌を含む）を想定する 1982年∼ 老人保健法における子宮がん検診の判定に利用 2004年∼ がん予防重点健康教育及びがん検診実施のための指針（厚労省）
子宮頸部細胞診報告様式改定
• 平成21年度から導入（クラス分類と併記） • 新名称：ベセスダシステム2001準拠 子宮頸部細胞新報告様式 • 通称：ベセスダシステム 医会分類 • 日本産婦人科医会→厚労省健康局総務課「日母分類」改訂と
ベセスダシステム導入の検討
• 「日母分類」改訂のためのワーキンググループ • 第一回会議：平成19年8月30日 • 日本産婦人科医会 がん部会・がん対策委員会 • 日本臨床細胞学会、日本産科婦人科学会、日本 婦人科腫瘍学会、日本病理学会の代表も参加 • オブザーバー： 厚労省健康局総務課がん対策推進室 （平井康夫 監訳 ベセスダシステム2001アトラス より）ベセスダシステムの骨子
• 標本の適否に関する評価
• 記述的判定（推定病変）
「日母分類」改訂の必要性
１）標本の適・不適を評価し、 不適正標本を減少させる ２）検診の精度管理のために推定病変を記載する ３）HPV検査との整合性をはかる ４）診断困難な異型細胞の評価基準を明確にする ５）欧米および他臓器癌との整合性をとる （「日母分類」改訂のためのワーキンググループ 資料を改変）ベセスダシステム2001
＜不適正 Unsatisfactory＞
• 不合格検体 Rejected specimen 検体にラベルがない、スライド破損など →処理せず（理由を明記） • 不適正検体 検体を処理・検査したが、上皮の異常を評価 するには不適正 →理由を明記 ベセスダシステム2001＜不適正検体＞
• 原因 移行帯細胞の存在 （内頸部または化生扁平上皮が孤立性または集塊として10個以上） 細胞数（従来法では扁平上皮8000∼12000個、概算） 不明瞭（扁平上皮の75％超が強い炎症で見えない場合など） 子宮頸癌および前癌病変（CIN）の好発部位： 移行帯（扁平円柱境界 SCJ） ベセスダシステム2001＜不適正検体＞
• 注意事項（１） 異常細胞の存在 →少量でも不適正とならない場合がある ｢不適正」とすべき検体でもASC-US, AGC以上の 細胞が含まれていれば｢適正」となり評価される。 （検体適正性に疑問があれ ば、高度の異常を否定できな い、などと記載） 注意事項（２） 40歳以上で内膜細胞出現など：検体不適正でも付記 ・月経周期との整合性を確認 ・腺上皮か、間質細胞かの鑑別はしばしば困難 ・多くは良性子宮内膜、ホルモン異常 （子宮内膜・子宮異常が存在することは稀） ベセスダシステム2001＜不適正検体＞
エクソダス 内膜腺癌細胞 !ベセスダシステム2001
（子宮頸部細胞診）
• 子宮頸部細胞診は、診断に寄与する判断を提供 する、医学的コンサルテーションとして報告さ れる「スクリーニング検査」である • 「診断」!「判断」「結果」 • 患者の最終診断および管理計画は罹患歴、臨床 所見、組織診断のような他の検査結果と合わせ て判定される。細胞診は最終診断を部分的に反 映するが最終診断そのものではない。 （平井康夫 監訳 ベセスダシステム2001アトラス より）ベセスダシステム2001 従来のクラス分類との対比
結果 略語など 推定診断 クラス
陰性 NILM 非腫瘍性病変
炎症 I / II 意義不明異型扁平上皮 ASC-US LSIL疑い II / IIIa 高度病変を除外できな
い異型扁平上皮 ASC-H HSIL疑い III / IIIb 軽度扁平上皮内病変 LSIL HPV感染 軽度異形成 IIIa 高度扁平上皮内病変 HSIL 中等度異形成 高度異形成 上皮内癌 IIIa IIIb IV 扁平上皮癌 SCC 扁平上皮癌（微小浸潤含む） V 異型腺細胞 AGC 腺異形成 腺系病変疑い III 上皮内腺癌 AIS 上皮内腺癌 IV 腺癌 Adenocarcinoma 腺癌 V その他の悪性腫瘍 Other その他のがん V 陰性（上皮性腫瘍ではない/悪性ではない）
NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy) ＊微生物 膣トリコモナス 形態的にカンジダ属に一致する真菌 細菌性膣症を示唆する菌叢の転換 形態的に放線菌に一致する細菌 単純ヘルペスウイルスに一致する細胞変化 ＊その他の非腫瘍性所見 反応性細胞変化（炎症、放射線、IUD） 子宮全摘後の腺細胞 萎縮 トリコモナス膣炎 カンジダ感染症 単純ヘルペス感染症! 老人性膣炎
子宮頸部前癌病変の分類
!"#$% クラス分類 CIN SIL(TBS*) &'()*Ⅲa CIN 1 LSIL
+,'()* CIN 2 HSIL＃ -'()* Ⅲb CIN 3 ./01 Ⅳ !"#$!"%&'#&(%&)*+'$,)(&-'./0012"""" "$345')67+-87)'9:(;+&<9(%&=9+='=&)98:' >!#$%&'()*&+,-./01234,""""" HSIL（高度扁平上皮内病変） 従来の中等度異形成、高度異形成、上皮内癌 ・推定疾患
従来のクラスIIIa：問題点
：本来は軽度∼中等度異形成を推定 炎症性病変が混在している可能性 （トリコモナス、組織修復、濾胞性頸管炎など） ・不適正検体で判定が難しい細胞が含まれる可能性 ・臨床的取扱い：ただちにコルポスコピーを行い、生検する ことを推奨しているが、細胞診を反復している 実地医家も少なくないベセスダシステム2001 異型扁平上皮細胞ASC (atypical squamous cells)
＊SILを示唆する細胞変化について、 明確な判断を行うには質的・量的に不十分 １）扁平上皮への分化 ２）核/細胞質比の増大 ３）わずかな核濃染、クロマチン凝集、形状不整、 スマッジ核（泥状核質）、多核 ＊鑑別細胞：萎縮性変化、修復細胞、異型腺細胞 ＊ASC-US 意義不明な異型扁平上皮細胞 ＊ASC-H HSILを除外できない異型扁平上皮細胞 ASC-US: 意義不明異型扁平上皮 atypical squamous cells of undetermined significance • 細胞像
• 全報告の5％以下であることが期待される • ハイリスクHPVが約50％で検出
• 約10-20％は中等度∼高度異形成、CISと最終診断される
コイロサイトーシス Koilocytotic atypia = mild dysplasia = CIN1 = LSIL • 生物学的特性が共通している • 関与するHPV亜型が共通している • 臨床的取扱い方法が共通である • 組織学的な診断ポイントに重複がある 扁平コンジローム 核周囲明庭 halo • 細胞診でLSIL(コイロサイトーシスを含む）と診断され るHPV感染所見は，一過性のもので、癌化のリスクは 小さい． ＊生物学的な差異 • LSILは、HPVの、一過性感染の細胞変化 • HSILは、HPV持続感染 → 腫瘍性細胞変化の始まり ＊顕微鏡での診断再現性・・限界がある ＊判定結果・・治療の適応区分ではない。 (9:!;<=>)
HPV
感染と細胞診
ベセスダシステム2001 判定結果と推奨される運用 V IIIa IIIb IV IIIa III / IIIb II /IIIa I / II クラ ス 結果 略語 など 運用 陰性 NILM 異常なし：定期検査 意義不明異型扁平上皮 ASC-US 要精密検査①HPV検査による判定が望ましい 陰性：１年後に細胞診、HPV併用検査 陽性：コルポ、生検 ②ＨＰＶテスト非施行 ６か月以内細胞診検査 高度病変を除外できな い異型扁平上皮 ASC-H 要精密検査 コルポ、生検 軽度扁平上皮内病変 LSIL 高度扁平上皮内病変 HSIL 扁平上皮癌 SCC ASC-Ｈ: HSILを除外できない異型扁平上皮 atypical squamous cells, cannot exclude HSIL ・細胞像 ・全ASCの10％以下であることが期待される 萎縮？ 異形成？ CIS? 異形成 (LSIL?/HSIL?)ベセスダシステム2001
扁平上皮系病変-ASCの意義
結果 略語など 推定診断 クラス
意義不明異型扁平上皮 ASC-US LSIL疑い II / IIIa 高度病変を除外できな
い異型扁平上皮 ASC-H HSIL疑い III / IIIb
軽度扁平上皮内病変 LSIL HPV感染 軽度異形成 IIIa 高度扁平上皮内病変 HSIL 中等度異形成 高度異形成 上皮内癌 IIIa IIIb IV
従来のクラスIII (IIIa / IIIb)に含まれた病変 に対する評価の再編 萎縮・再生・炎症性疾患 真の異形成 上皮内癌（および微小浸潤癌）
宮城県（対がん協会）における工夫
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異型腺細胞：鑑別対象 頸管腺上皮由来 内膜腺上皮由来 反応性異型 修復性変化 放射線変化 卵管上皮化生 頸管ポリープ 微小腺過形成 Arias-Stella変化 腺異形成 上皮内腺癌 ＨＳＩＬ 内膜ポリープ 内膜炎 ＩＵＤによる反応 子宮内膜増殖症 子宮内膜癌 異型腺細胞 AGC（Atypical glandular cells） AGC-NOS （特定不能な異型腺細胞） ・核重積を示す平面的集塊 または小細胞集塊 ・正常頸管腺細胞の 3∼5倍程度の核腫大 ・軽度の核大小不同と核形不整 ・軽度の核クロマチン増量 ・核小体出現 ・核分裂像は稀 ・細胞質は豊富であるが 核細胞質が増大 ・細胞境界不明瞭化 修復細胞？？! 異型腺細胞 AGC
（Atypical glandular cells） AGC-favor neoplastic （腫瘍性を示唆する異型腺細胞） ・ロゼット形成 ・羽毛状配列 ・核分裂像 を認め、腫瘍性変化であるが、 腺癌の判定に至らないもの 最終的にＶＧＡ ベセスダシステム2001 判定結果と推奨される運用 ＜腺系病変＞ 結果 略語など クラス 運用 異型腺細胞 AGC III 要精密検査： コルポ、生検、頸管および内 膜細胞診または組織診 上皮内腺癌 AIS IV 腺癌 Adenocarcinoma V その他の悪性腫瘍 Other V 要精密検査：病変検索
ベセスダ分類：その他の課題
• 総括区分（任意） 記載の必要性 陰性（上皮内病変ではない、悪性ではない） その他（>40歳の子宮内膜細胞、など） 上皮細胞異常（扁平上皮系か腺系かを明示） • 肛門・直腸細胞診 • LBC、自動判定、補助的検査、などベセスダ分類：まとめ
１）乳腺・甲状腺細胞診ではクラス分類を廃し 新報告様式に移行し、概ね成功を収めている ２）本邦でも、ベセスダシステムが導入される ３）標本の適・不適の評価、推定病変の記載、 HPV検査との整合性、など優れた点を 有する報告様式である ４）従来のクラス分類では使われていなかった 判定区分や用語の問題などを含め、導入に 際しては事前の十分な啓蒙が望まれる !8EFGHI%JKLMN0O2009D!!! 子宮体癌 細胞診の有用性と最近の概念 検診発見群と外来発見群の生存曲線（全組織型） !1008PD 累 積 生 存 率 観察期間（月） （東北大 岡村智佳子ら） QR検診群（n=126) SR外来群（n=1069) p=0.041＜子宮内膜細胞診＞
診断の標準化を妨げる要素
• 採取方法や検体処理法の違いによる細胞集塊 出現様式や判定方法の差 • 細胞診を行う上での標本の見方や用語に関す る標準化がなされていない • 内膜増殖症、異型増殖症を想定する細胞像が 得られた場合の診断報告様式が不統一 • 細胞像と対比する対象となるべき病理組織診 断自体に診断者間の差が少なくない子宮内膜細胞診における良悪性判定と 疾患推定：組織像との乖離の原因
１．サンプリングによる診断不一致
＊採取部位の差
＊微小な病変
＊組織細胞像が多彩な病変
39歳、女性：検討会では陰性・疑陽性・陽性の意見 扁平上皮は化生変化？ TURVWXYXZ[\ ]^R_`abcdeG1Cf 子宮内膜異型増殖症を背景とした類内膜腺癌子宮内膜異型増殖症を背景とした類内膜腺癌G1G1!!!! 78ghijRZ[\k! !lmnkk!oYX8pD! ]^qrRVWXZ[\ !!st<oYXcde!!子宮内膜細胞診における良悪性判定と 疾患推定：組織像との乖離の原因 ２．病理診断の普遍性に関する問題 ＊病理診断の診断者間誤差・ 同一診断者による再現性 ↑ 質的に再現性が得られにくい病変の存在 病理診断の再現性：子宮内膜生検の例 （森谷・名方・石倉：日本婦人科腫瘍学会誌 1999） ・19生検例、同一標本回覧、11名の一般認定病理医 ・癌、異型増殖症、増殖症、その他の4カテゴリー ・病理医間の一致率：平均 66.1％（ 45.5 - 100% ) κ値：0.41 (0.13 - 0.84) ・評価を難しくしている要因 ①腺管の癒合（篩状構造）の判定 ②細胞異型（核異型）の判定 ③化生変化の評価 ④年齢の評価
子宮内膜病変：病理組織分類の骨子
分類 核異型 間質浸潤 ・子宮内膜増殖症 単純型 複雑型 なし なし ・子宮内膜異型増殖症 単純型 複雑型 あり なし ・類内膜腺癌 あり あり子宮内膜増殖症と高分化型腺癌の
病理組織学的鑑別点
• 間質への浸潤を認めるとき：腺癌 （子宮体癌取扱い規約改訂２版，1996） • 概念的に考えられる上皮内腺癌は 子宮内膜異型増殖症に含まれる． 注：内膜固有間質内に浸潤するが内膜にとどまり 筋層浸潤の見られない癌もある 類内膜腺癌Ｇ１の例 異型核：異型増殖症とＧ１腺癌の間に本質的な差はない！ むしろ 異型増殖症＞G1のことさえある 子宮内膜細胞診における良悪性判定と 疾患推定：組織像との乖離の原因 ３．細胞診断の診断様式・用語の問題 ＊疑陽性やクラスIIIとされる病変の種類 （増殖症・異型増殖症・その他の病変） ＊細胞診断の手順 （組織構築と細胞像をふまえた疾患推定） →細胞診と組織診の対比による精度管理子宮内膜病変と細胞診判定
病 変 細胞診 非癌・非増殖症性変化 生理的変化 炎症 薬剤など治療による変化 ホルモン異常による変化 ポリープなど器質的変化 等 陰性 子宮内膜増殖症・異型増殖症 疑陽性 子宮内膜癌 陽性単純型子宮内膜増殖症
スイスチーズ 様 規則的な腺管配列の不明瞭化、腺管面積が優位 ＊びまん性の変化を呈する ! 単純型子宮内膜増殖症でしばしば出現する 異常集塊（腺管の拡張を反映している） 類内膜腺癌に出現しやすい細胞所見 間質と偽重積性上皮（直交） 集塊内に多数の管腔（篩状） 内膜細胞診疑陽性例の内訳 （構造異型の評価による診断精度の変化） 組織診断 良性 増殖症 癌 症例数 則松B 28.3％ 65.5％ 6.2％ 113 清水A 45.1％ 41.2％ 13.7％ 51 清水B 33.3％ 63.7％ 3.0％ 34 三浦A 63.8％ 33.8％ 2.5％ 80 三浦B 27.3％ 72.7％ 0% 33 A: 個々の細胞所見のみによって判定した結果 B：構造異型＋細胞像を加味して判定した結果 (倉敷中央病院・済生会野江病院・宮城県医師会健康センター) 病理組織診断からみた子宮内膜細胞診 まとめ １．細胞像と、同一症例の組織像との対比を 励行する（特に、内膜表層に注目） ２．細胞診判定と病理診断名のみの比較でな く、具体的な細胞所見 vs. 組織所見 を重視す る ３．細胞診判定基準・報告様式の統一化が 強く望まれる（研究班の成果などに期待）日本臨床細胞学会研究班 ベセスダ2001に準拠した 記述式子宮内膜細胞診報告様式 研究班長 矢納研二 （JA三重厚生連鈴鹿中央総合病院婦人科） 報告内容の骨子 １）標本の種類 ２）標本の適否 ３）記述式細胞診結果報告 （例：単純型増殖症は陰性に分類） Dr. George.L. Mutter EIN
Endometrial intraepithelial neoplasia
http://www.endometrium.org 漿液性腺癌 ・閉経後（高齢者）に多い（２型の癌） ・初診時から進行した例が多く予後不良 ・c-myc, c-erbB-2, p53などの異常 ＜発生の形態＞…進行すると区別が難しい １．類内膜腺癌（少数例は明細胞腺癌）と混在移行 ２．子宮内膜ポリープを背景として生じる ３．萎縮内膜を基盤として上皮内癌の形態で発症 （EIC: endometrial intraepithelial carcinoma） →頸部、卵管、卵巣、腹膜表面など多中心性に 認められたり、内膜には浸潤がなくても 腹腔内に播種巣が多数存在することがある 萎縮内膜＋ポリープ内の漿液性腺癌 内膜細胞診： 出血性背景に集塊状の 異型上皮塊が散見される
EIC
(endometriual intraepithelial carcinoma) ・萎縮内膜を背景に起こる・漿液性腺癌の前癌病変∼上皮内癌と考えられている
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卵巣腫瘍の病理に関する 最近の話題
卵管采における早期漿液性腺癌 （TIC: tubal intraepithelial carcinoma ）
Kindelberger et al: AJSP 2007
前癌病変（早期癌）？ 健常とみられる上皮にもp53陽性
家族性卵巣癌（BRCA1/2変異）例で高頻度 Jarboe et al. IJGP 2009
TNM第７版、2009年 変更点 総則：分類には二種類 １．臨床分類（治療前臨床分類） TNM ２．病理学的分類 pTNM 遠隔転移 ｐM pMx 遠隔転移の顕微鏡評価が不可能 pM0 顕微鏡的に遠隔転移なし pM1 顕微鏡的に遠隔転移の存在を確認 注：pMxとpM0は 意味のあるカテゴリーではない TNM第7版（2009） 婦人科領域の主な変更点 ・子宮肉腫 が独立した ・子宮頸癌：T2a を亜分類 T2a1:臨床的腫留、4cm以下（IIA1） T2a2:臨床的腫留、4cm超 （IIA２） uvwMfRxytCx%z{%|}~Stsge I )*+•jR&€~•‚ƒ„<…† !!!!!!! ‡ˆ‰Š‹Œ•>%zŽT4(••‘ !!!z’•Ž“”•–– 謝辞 岡山県西部地区 産婦人科研究会 下屋浩一郎先生 中村隆文先生 久光製薬株式会社
