ウイルス肝炎，肝硬変と肝細胞癌
山梨医科大学症例の検討
三 俣 昌 子，吉 田 洋 二 山梨医科大学病理学講座第一教室 抄録：1983年10月10日から1993年6月1日の期間に山梨医科大学附属病院検査部病理にて組織診 断のなされた急性ウイルス肝炎87例，慢性ウイルス肝炎267例，肝硬変166例，肝細胞癌254例の年 齢および性分布，ウイルス型を検討した。肝細胞癌症例については腫瘍の大きさ，分化度，肝硬変 の合併率を調べた。年齢分布のピークは急性肝炎，慢性肝炎，肝硬変，肝細胞癌の順に10∼20歳の 間隔で高齢化し，肝細胞癌の89％は50∼70代に集中した。男女比は前三者が2：1，後者が3：1 であった。ウイルス型は急性肝炎ではA，B型がほぼ同数で多く， C型が肝硬変では50∼60％，慢 性肝炎・肝細胞癌では約80％を占めていた。慢性肝炎・肝硬変ではB型は40歳以下に，C型は40 歳以上に多く見られた。腫瘍の大きさは最大径が2．1∼5．Ocmのものが43％を占め，分化度は高分 化型が59％，低分化型は20％であった。また，肝細胞癌の65％が肝硬変を合併した。何れの疾患で もウイルス型による組織像の顕著な違いは見られなかったが，C型慢性肝炎は弱い炎症が改善され ずに持続する傾向がみられた。またB型，C順いずれの慢性肝炎においても，肝実質内にはBリ ンパ球よりもTリンパ球をより多く認めた。 キーワード 肝炎，肝硬変，肝細胞癌，山梨 はじめに 山梨県は肝硬変，肝癌の発生頻度が高いとい われている。1993年6月20日の朝日新聞の記事 にも，肝細胞癌との関連性が強いC型肝炎の 多発地の一つとして山梨県の1町が記載されて いる。1983年10，月19日から1993年5月31日まで の山梨医科大学における剖検例は男性519例， 女性355例，合計874例であるが，主死因が肝細 胞癌であった症例は10．3％，それぞれの剖検数 の男性は13．7％，女性は5．4％であった。肝硬 変が主死因であった例は男女ともそれぞれの剖 検数の約2％であったが，肝細胞癌の多くが肝 硬変を合併している点を考慮すると，肝硬変の 〒409−38山梨県中巨摩郡玉穂町下河東11！0 受付：1993年9月30日 受理：1993年12月13日 肝細胞癌発生ならびに主死因に与える影響は大 きい。そこで山梨県における肝炎，肝硬変，肝 細胞癌の動向の大略をつかむために，山梨医科 大学付属病院検査難病理に提出された肝臓の生 検および手術例のすべてを検索して，ウイルス 肝炎，肝硬変，肝細胞癌症例の年齢，性分布， 腫瘍の大きさ，分化度，肝細胞癌と肝硬変の合 併率を検討した。 対象と方法 検索期間は1983年10月10日から1993年6月1 日である。検索症例数は，急性ウイルス肝炎（以 下，急性肝炎）が87例，慢性ウイルス肝炎（以下， 慢性肝炎）が267例，肝硬変ユ66例，肝細胞癌254 例（生検組織：113例，手術切除組織：141例）， 計774例であり，その年齢は13歳から81歳におよび，すべて組織学的に病名が確定された例で ある。急性肝炎において，肝炎ウイルス関連抗 原が証明．された例は72例（83％）であった。亜急 性肝炎2例は急性肝炎のグループにいれた。慢 性肝炎についてはB型肝炎ウイルス関連のe
抗原（HBe抗原）またはC型肝炎ウイルス
（HCV）抗体陽性，あるいはオーストラリア抗 原に対する抗体（HBs抗体）およびHCV抗体 がともに陰性（NBNC）の症例のみを検討対象に した。肝硬変については，アルコール性や原発 性胆汁性肝硬変等の非ウイルス性疾患は除外し た。HCV抗体検索は，米国Chiron社が1989年
に非A非B型肝炎ウイルス遺伝子の一部を発 見した後これをもとに抗体を開発した結果始 まった1＞・2）。山梨医科大学では1990年6月頃よ り抗体の測定が高頻度に行なわれるようになっ た。そこで！990年6．月1日以降の症例は更に別 個にまとめた。 組織学的診断は， Hematoxylin Eosia， Masson．trichrome，鍍銀， Berlin b1ue， orcein 染色標本によってなされた。慢性肝炎の5例（B 型2例，C型3例）については，抗ヒトB細胞 （：し26サブクラス）および抗ヒト丁細胞（UCH：L 1サブクラス）マウスモノクローナル抗体（いず れもダコ・ジャパン社製）を用いて浸潤リンパ 球のサブクラスを検討した。L26抗体は正常組 織中およびB細胞性リンパ腫中のB細胞を検 出するPan Bマーカーであり， UCHL 1は CD4（ヘルパー／インデューサーT細胞）， CD8 （細胞傷害性／サプレッサーT細胞）サブセット 中の休止期T細胞や成熟した活性化T細胞の ほとんどと反応する。 腫瘍の大きさは長径で表わし，腫瘍が多発し ている場合は，最大腫瘤について検討し，1症 坪当たり数個の検体が提出されている場合は， 1検体の数値を統計に用いた。 結 果 1． 肝炎・肝硬変・肝細胞癌の年齢および性分 布 急性肝炎の症例数は，慢性肝炎や肝硬変とは 異なり生検する必要性が低いため，少ない（図 1）。症例は20∼30代に最も多いが，！0代から 50代まで比較的広範囲に分布していた。60代以 上は70代の1例を除き皆無であった。なお亜急 性肝炎の2例はいずれも10代であった。慢性肝 炎も同様に20代から60代まで広範囲に分布して いたが，ピークは40代から50代にあった。80代 は無く，！0代，70代は各1例であった。肝硬変 は慢性肝炎と類似して50代に最も多かったが， ピーク年齢は慢性肝炎より10年高齢者側へ移行 しており，40代から60代までの症例数は全症例 数の84％を占めていた。また，10代や20代の若 年者には認められなかった。肝細胞癌は更に年 齢分布が高齢に偏っており，全体の89％が50代 から70代に集中していた。10代，20代，30代， 80代は少なく，各々1，0，3，2人であった。また無症候性HBs抗原キャリア5例中4例は
20代であった。 男女差は，急性・慢性肝炎，肝硬変では男性 症例が女性の2倍多く，肝細胞癌では3倍多 かった。しかし各疾患における年齢分布には男 女差はない（図2）。 100 80 ミ 60三 夏 40 瞬＋A握
÷CH
…．●一LC 癩 。層＿＿HC 20 妓 ．．．．厩O
O 20 40 60 80 肇00 年令1代｝ 図1．肝炎，肝硬変，肝細胞癌の年齢分布．AH： 急性肝炎，CH：慢性肝炎， LC：肝硬変， HCl肝細胞癌．20 ¶5⋮ 藝｛o践 5 ／札 急性肝炎 男：女識2＝1 脇・・・…．儀 尋男性 畳女性 0 10 20 30 40 50 60 70 80 年令1代｝ 肝硬変
50505050
332211
︵く畑癒強爆 男：一躍2：1 ．．．・・」r 「 ノ臥」…．糟 h・．．．． 1G 20 30 40 50 6◎ 70 80 年令‘代｝ 60 50 …40 攣30 藁・・ 10 0 慢性肝炎 男：女凝2：1 ．．鼠㍉． ！”■r
．凧 戸 ＼ 取． ll …認薬 置1： 11 灌0 20 30 40 50 60 70 80 駕令｛代｝ 肝細胞癌 男：女＝3：1 ∬ 贋……・磯 10 20 30 40 50 60 70 80 駕令1代） 図2．肝炎，肝硬変，肝細胞癌の性別，年齢分布．男女比数値は総症例雨中の割合を示 す． 50 40 謹30 奉20 葉00
誌
茎ll 楚・・ 爆20 100
A B A 8 急性肝炎 E］83−93 磨90・93 CB＋C NBNC錘AN8 ウイルス型 肝硬変CBやCN8NC
ウイルス型 oo 1 80 60S20
ま︸癒屋懊 0 oo 1 80 60 S 20 衷︶一一傑 0 慢性肝炎A BCB＋CNBNC
ウイルス型 肝細胞癌A BCB＋CNBNC
ウイルス型 図3．肝炎，肝硬変，肝細胞癌における各ウイルス型の占める割合．NBNC：非B非 Cウイルス，NANB：非A非Bウイルス，［コ：1983年10月1日から1993年6 月1日までの全症例．％：！990年6月！日から1993年6月1日までの症例． 2．ウイルス型 急性肝炎はAおよびB型がC型より多い。 但しその比率に関しては，症例数が少ないので （C型ウイルス検査が可能になった1990年以降 は24例）正確にはわからない。慢性肝炎は圧倒 的にC型が多い。全調査期間内で78％，1990 年以降の153例中では87％を占めた。肝硬変に おいてもC型が多いが，B型も全調査期間で 40％，1990年以降（56例）では23％に認められた。 肝細胞癌のウイルス型は，興味深いことに，慢 性肝炎のそれに酷似していた。すなわち77％（全 調査期間）から82％（1990年以降の99人中）の患 者がC型であった。なお1990年以降の症例におけるB型の頻度は9％であった。非B型肝
細胞癌の90％はC型であった。B型とC型の
合併は4％に見られた（図3）。 1990年6月以降の1曼性肝炎と肝硬変症例にお いて，年齢別にウイルス型を調べると，両疾患 ともに，C型は図1と同様の年齢分布を示した が，B型は40代以下に多かった（図4，5）。 3．肝細胞癌 検体提出時の腫瘍の直径は，43％が2。1から 5．Ocmであったが，1cm以下も6％（14例）に みられた（図6）。肝硬変を伴う症例は65％，伴 わないものが20％であったが，腫瘤の直径が大 きいほど肝硬変を伴わない症例の割合が多くな り，直径5．1∼10cmの腫瘍では42例中38％は肝硬変を合併していなかった（図7）。
Edmondson−Steiner分類3）皿型以上を低分化 型，H型以下を高分化型とすると，全症例中59％ が高分化型，20％が低分化型であり，腫瘤が増 大しても高分化型が優勢であった。2cm以下 の小腫瘍では低分化型は存在するが，他の大き さより稀であった（図8）。更に1990年6，月以降 ︷く︸麟撃 50 40 30 20 10 0 圏B型 □c型 田B＋c 璽NBNC 10 20 30 40 50 60 70 年令（代） 図4．慢性肝炎患者の各年代におけるウイルス型別 ︷×︸二日 症例数．NBNC：非B非Cウイルス． 15 雀0 5 0 ■B型 〔］c型 OB＋C 圏NBNC 弾 磁「 10 20 3◎ 40 50 60 70 年令（代） 図5．肝硬変患者の各年代におけるウイルス型別症 f列数：．NBNC：非B非Cウイルス． のC型ウイルス症例では50％が高分化型，16％ が低分化型を示した。 4．組織型 診断の基準とした組織像は多数の書に記載さ れている像と変わりがない。その中から注目し たい所見を以下にまとめる。1）亜急性肝炎の 2例はいずれも壊死後線維化の著しい領域と軽 5040
茎30
駆藁20
で0 0 Icm以下 t1・2，0Cm 2．1・5．Ocm 5．肇・1Gcrn 歪O，1cm以上 腫瘍の大きさ（cm） 図6．肝細胞癌の大きさ．腫瘍結節の直径を横軸に， 全219症例中に占める割合を縦軸に示す． 160 肇40 120 二∼100姦80
撃 6040
20
0 □肝硬変（÷｝ 〔］肝硬変（一》 團不明 （65％） （20 `15︶ 堺 壌儲。2も評㌦101雛頃 合計 腫瘍の大きさ（cm） 図7．肝細胞癌の大きさと肝硬変合併数．腫瘍の大 きさは腫瘍結節の直径で表す． 右端に全症例数における合併率を示す． ︵︽︸一三 掲0 120 紛000000
864．2
⊂］葛分化 □低分化 醗不明 （59％｝ 20）（21｝ 霊cm 1．1掌2．0 2．1■5．0 5．灌騨灌0 10．1cm 合計 む む む よ 以下 腫瘍の大きさ（cm） 図8．肝細胞癌の大きさと分化度の比較．腫瘍の大 きさは腫瘍結節の直径で表す． 右端に全症例数に占める各分化型症例の割合 を示す．盤
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む む 尋 ， “一 1装 ち ㍉重 へ る り る ， 。 汽 嵐 ． 臼 ’ 1｝ 叩雫 ド腫ε 潤・、雛 一湛曳“ノ 図9．組織像．A：亜急性肝炎， H・E，27x． B：C型ウイルス慢性肝炎， H・E，54x． C， D：Bと同一症例 の各TおよびBリンパ球免疫染色，121x． E：無症候性キャリア， orceln染色，242x． F：Eと同一 症例の鍍銀染色，121x． G：高分化型肝細胞癌の鍍銀染色（右側）．左側は非腫瘍組織部．121x． H： 高分化型肝細胞癌（右側）．左側小片は非腫瘍組織部．H・E，121x．度な領域の境界が非常に明瞭であった（図9 A）。2）何れの疾患においてもウイルス型の 相違によって組織像に質的な違いはない。しか しC型では，弱い炎症が改善されずにぐずぐ ずと持続するように見えた（図9B）。3）ウイ ルスB・C型いずれの慢性肝炎にも，免疫染色 によりB型と丁型のリンパ球を，数は異なる が，主として門脈域に認めた。肝実質にも全て の例で認めたが，両ウイルス型症例共に，丁型 リンパ球がB型リンパ球よりも明らかに多 かった（図9C， D）。4）無症候性HBs抗原キャ リア5例の全てにorcein染色陽性の抗原が肝 細胞内に多数認められ，Kupffer細胞の動員や 類洞内のリンパ球出現が非常に軽微だがみられ た（図9E）。肝実質内の鍍銀線維の乱れも，程 度や範囲は様々だが全ての例に認められた（図 9F）。5）肝細胞癌ではしばしば正常肝に見 られるような細網線維構造を完全に形成するこ とが出来ない（図9G）。しかし高分化型腫瘍で は図9Hよりも分化した像を示して，非腫瘍 組織との鑑別がHE染色のみならず鍍銀染色像 でも非常に困難な例（すなわち超高分化型）が稀 ならずあった。 考 察 この研究の主目的は山梨医科大学の症例を通 じて山梨県の肝炎・肝硬変・肝細胞癌の発生状 況およびその組織像を確認することである。既 に報告されている全国規模の調査成績と比較し て大きい相違があるとは予想されなかったが， 山梨県の医療従事者が組織診断に基づいた上記 疾患の具体的な数値を確認することは，将来の 県内医療に重要であると考えた。 急性肝炎が50代以上の人に少ない原因は抗体 保有者が加齢と共に増加するためである。ちな みに日本の40歳以上の90％がHA抗体を保有 し，持続性B型肝炎ウイルス感染者は20代か ら30代にかけてHBe seroconversionを起こす ことが多いことが知られている4）。慢性肝炎症 例が広範囲の年齢に分布する原因としては，ウ イルスが消失することなく長期血肝細胞内に残 留すること，ウイルス感染により惹起された標 的抗原に対する自己免疫機構が長期間細胞を傷 害し続けることなどが考えられる。肝硬変と肝 細胞癌の年齢分布が狭い理由は，ウイルス感染 後肝硬変へ移行するまでに20∼30年，肝細胞癌 へは30∼40年を要すること，更に一旦肝硬変や 肝細胞癌が発症すると長期間生存は望めない点 が考えられる。 肝炎，肝硬変症例数の男女比は共に2：！で あったが，肝細胞癌は3：1を示し，男性の罹 患率がより上昇した。1988年と1991年度の山梨 県成人病検診における肝癌発見率も男性は女性 より3倍高い5）胸6）。肝細胞癌の成因として多数 の因子が報告されているが（総説には文献7参 照），日本における主要因子であるウイルス感 染以外に，男性ホルモンや男性がより暴露され やすい環：境因子等の性の違いによる因子が肝癌 発生に関与している可能性がある。急性肝炎や 肝硬変の性差に関する報告では，われわれと類 似の比率をみるもの8），男性が女性の3倍を示 すものがある9）。全国の507施設で1984年から 1985年までに組織診断がなされた2，514例の肝 細胞癌調査では，男性が女性の4．5倍を示し た10）。 肝細胞癌症例のウイルス型別割合は慢性肝炎 のそれに酷似し，肝硬変の場合とは異なる。慢 性肝炎，肝硬変，肝細胞癌の順に進行するなら ば，肝硬変のウイルス型別分布も他の2者と類 似するはずである。この不一致をもたらした原 因としては，1）検索症例数が1曼性肝炎と肝細 胞癌は共に250例以上あったが肝硬変は166例で あり少ない。2）B型肝炎はC型肝炎よりも 肝硬変へ進行する率が高い。すなわち，肝細胞 壊死と線維形成が強い。しかしC型に比べB 型肝硬変患者は肝細胞癌へ進行し難い可能性が 考えられる。肝細胞癌に占めるC型ウイルス の割合がわれわれよりも低値を示す報告もある が11），本学では肝細胞癌の約80％がC型であっ
た。しかしHBs抗原とHCV抗体が共に陽性
である肝細胞癌も4例見られた。平成3年度の肝炎研究連絡協議会の報告ではHBs抗原が陰
性でもHBsあるいはHBc抗体が陽性の例を
40％認めており12），C型ウイルス感染者にB 型感染の既往を多数認めている。肝細胞癌発症 における各ウイルスの関与はその相互作用も含 めて複雑らしい。 肝細胞癌の肝硬変合併率や分化度に関して は，全国統計と多少の変動はあるが大差はな い10）o 慢性肝炎の肝実質内にBよりもTリンパ球 をより多く認めた。リンパ球浸潤が門脈域に多 く，ウイルスの局在する肝実質に少ない機序は 解明されていない。多数の症例の免疫染色は， 肝細胞傷害に対する肝実質内T・Bリンパ球作 用の検討の1手段となろう。 謝 辞 われわれは，山梨医科大学附属病院中央検査 部の中沢久美子嬢に（リンパ球の免疫染色），内 藤勝人氏に（コンピュータによるウイルス検索 方法），本病理学教室の岩戸 忠氏に（論文編集） 助力をいただいたことを深謝する。 文 献 1）Choo Q−L， Kuo G， Weiner AJ，8‘αご． Isolation of a cDNA clone derlved from a blood．bome non−A， non−B viral hepadtls・ Science 1989； 244：359−362． 2） Kuo G， Choo Q−L， Alter HJ，麗α乙An assay f・rClrCulating antib・dieS t・a鯛・r eti・1・giC virus of human non．A， non−B hepatitis． Sci− ence 1989；244：362−364． 3） Edmondso難HA， Stei簸er PE， Primary carcino− ma o負he liver；astudy of lOO cases among 48，900necropsies． Cancer 1954；17：462−503． 4）吉沢浩司．ウイルス肝炎．東京：中外医学社， 1984； 5）山梨県成人病検診管理指導協議会．肝がん部会 報告，平成元年度山梨県成人病検診管理指導協 議会における課題検討結果報告．山梨：山梨県 厚生部健康増進課，1990；133−145． 6）山梨県成人病検診管理指導協議会．肝がん部会 報告，平成4年度山梨県成人病検診管理指導協 議会における課題検討結果報告．山梨：山梨県 厚生部健康i増進課，1993；57−65． 7）内田俊和．肝細胞の病理．東京：H場出版局， 1992；219−220． 8）池田健次，斎藤 聡，荒瀬康司，ほか．肝硬変 の成因別実体一肝硬変の長期経過観察と肝癌発 生率のprospec￡ive study一．肝臓1991；32： 81． 9）田川一海，塚原浩章，宇多慶記，ほか．肝硬変 の成因別実体．肝臓1991；32：81． io） 日本肝癌研究会．原発性肝癌に関する追跡調査 一第8幸侵一。 月干月蔵1988；29：1619−1626． lD西岡久壽彌．肝細胞癌の疫学．肝胆臓1991； 23：437＿447． 12）小林健一．C型肝炎と肝がんに関する研究．厚 生省肝炎研究連絡協議会，平成3年度研究報告 50−58．Viral Hepatitis, Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma in Yamanashi Medical University
Masako Mitsumata and Yoji Yoshida
lst DePartment of Pathology, Yanzanashi Medical Universit.v
Patients with viral hapatitis, including acute (87 cases) or chronic (267 cases) liepatitis, liver cirrhosis (166 cases) and }}epatocellulay carcinoma (254 cases), who visited Yamanashi Medical URiversity Hospital between Oct le, I983 and June 1, l993, were analyzed for age and gender distributioR and viral type. Tumors were ev-aluated by size and cellular differentiation and the incidence of complicatioR by liver cirrhosis was cleteyiinined. All cases were diagnosed by histological examination. The peak age among patients with acute hepatitis, chronic hepatitis, liver cirrhosis and carcinoma shifted toward older patients iR this order at 10-20 year intervals and 89% cases ()fcarcivioma occurred in the 4th-6th decade. Male to feiinale ratios were 2:l in t}ie ￡brmer three dis-eases and 3:l {'or carcinoma. Equal ntimbers of patients with acute hepatitis were infected by hepatitis virus A and B, while type (1: virus infection occurred in less than 20%. 711" ype C virus infection was detectecl in 50-60% of cases of liver cirr}aosis and 80% of cases of chronic hepatitis or carcinoma. For'ty-t}iree percent of tumor nodules were between 2.1 and 5.ecm in diameter, 59% showed well differentiated carcinoiua while 20% showed poorly differen{iatecl type and 65% ofcarcinoma was accompaniecl by cirrhosis. There was no obviotas quantita-u tive histological dif"ference between virus types, but "l'-lymphocytes in the liver parenc}iyma were observecl more freguently t}}an B-lyn}phocytes though botla types of cells infiltrated the portal spaces in various ainounts in chronic hepatitis clue to either B or C virus.
