がんの未病診断について
がん研有明病院院長
日本医学会副会長
門田守人
1 未病社会の診断技術研究会 201２年5月11(東京）がん医療の動向
3
主ながん腫の年齢階級別罹患率
（
人口10万対
）
0.0 100.0 200.0 300.0 400.0 500.0 600.0 700.0 0 歳 -5 歳 -10 歳 -15 歳 -20 歳 -25 歳 -30 歳 -35 歳 -40 歳 -45 歳 -50 歳 -55 歳 -60 歳 -65 歳 -70 歳 -75 歳 -80 歳 -85 歳 -胃がん 肺がん 大腸がん 4 地域がん登録全国推計によるがん罹患データ（2004年）（国立がんセンターがん情報センター） 0.0 50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 300.0 350.0 0 歳 -5 歳 -10 歳 -15 歳 -20 歳 -25 歳 -30 歳 -35 歳 -40 歳 -45 歳 -50 歳 -55 歳 -60 歳 -65 歳 -70 歳 -75 歳 -80 歳 -85 歳 -胃がん 肺がん 大腸がん 乳がん 子宮頸がん男性
女性
年齢調整罹患率の推移
各種悪性腫瘍の５年生存率の推移
胃癌ステージ別生存率
11
大腸がん手術成績の日米比較
12
13
消化器外科領域における内視鏡手術の年次推移
－日本内視鏡外科学会アンケート調査2004よりー
0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 その他 胆嚢疾患 胃疾患 小腸・大腸疾患 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 その他悪性腫瘍 進行大腸癌 早期大腸癌 腹腔鏡補助下大腸切除 全内視鏡手術症例数わが国の乳癌手術の変遷
0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 昭和30年度 1955 35 '60 40 '65 45 '70 50 '75 55 '80 60 '85 平成2 '90 7 '95 12 2000 17 '05 国民医療費
National medical care expenditure
国 民 医 療 費 Na tiona l m edica l ca re ex penditure To natio na l inco m e ra tio 対 国 民 所 得 比 ％ 兆円 Trillion yen 対国民所得比
To national income ratio
国民総医療費及び対国民所得比
26%
11%
63%
Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil and
Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer
0% 20% 40% 60% 80% 100% Ａ Ｂ 0% 20% 40% 60% 80% 100% Ａ Ｂ
１
１
２
２
３
３
４
４
Alive
Dead
A B １ (+) (-) ２ (+) (+) ３ (-) (+) ４ (-) (-)ＥＢＭを目指したメガ
トライヤルの問題点
がん治療のパラダイムシフト
過去
現在
未来
アナログ思考
Retrospective
Study
Experience Based
Medicine
経験則
医師の裁量
アナログ思考
Prospective Study
Evidence Based
Medicine
大規模RCT
集団としての分析
デジタル思考
Prospective Study
Evidence Based
Medicine
個性診断
個の医療の確立
次期5カ年がん対策推進基本計画（変更案）
12.03.01 第２ 重点的に取り組むべき課題 1. 放射線療法、化学療法及び手術療法の さらなる充実並びにこれらを専門的に 行う医療従事者の育成 2. がんと診断された時からの緩和ケアの 実施 3. がん登録の推進 4. 働く世代へのがん対策の充実 第３ 全体目標 1. がんによる死亡者の減少 2. すべてのがん患者及びその家族の苦痛 の軽減並びに療養生活の質の維持向上 3. がんになっても安心して暮らせる社会 の構築 第４ 分野別施策及び個別目標 1. がん医療 ① 放射線療法、化学療法及び手術療法のさらなる充実並び にチーム医療の推進 ② がん医療に携わる専門医療従事者の育成 ③ がんと診断された時からの緩和ケアの推進 ④ 地域における医療・介護サービス提供体制の構築 ⑤ 医薬品・医療機器の早期開発・承認等に向けた取組 ⑥ その他 2. がんに関する相談支援及び情報提供 3. がん登録 4. がんの予防(喫煙率を10年間で12%に) 5. がんの早期発見 6. がん研究 7. 小児がん 8. がんの教育・普及啓発 9. がん患者の就労を含む社会的な問題進化する次期がん対策推進基本計画
病気ヒト
社会体制
量から質へ
第1期基本計画
第2期基本計画
がんの未病
25
「未病」とは
黄帝内経(中国最古の医学書)： 「未病」とは「病気に向かう状態」を
指し、この未病の時期を捉えて治すことの出来る人が医療者として最
高人（聖人）であるとかかれています。
大辞泉：東洋医学において、検査を受けても異常が見つからず病気と
診断されないが、健康ともいえない状態。放置すると病気になるだろ
うと予測される状態をいう場合が多い。
「日本未病システム学会」
M-Ⅰ 自覚症状はないが検査で異常が見られ、放置すると重症化す
るもの
A) 検査（一般）で異常があるもの
B) 特殊検査で異常が見られるもの
C) 遺伝子レベルで異常があるもの
M-Ⅱ 自覚症状はあるが検査では異常がないもの
The molecular events that drive the initiation, promotion, and
progression of colorectal cancer occur on many interrelated levels. This dynamic process involves interactions among environmental influences, germ-line factors dictating individual cancer susceptibility, and accumulated somatic changes in the colorectal epithelium.
Multifactorial Colorectal Carcinogenesis
(Markowitz ; N Engl J Med 2009;361:2449-60.)
Genes and Growth Factor Pathways That Drive the Progression of Colorectal Cancer
家族性（遺伝性）腫瘍
未病の段階で対策を考える
がんの約5％は家族性腫瘍と呼ばれ、遺伝
的な素因をもとに発症する。
• 家族性大腸腺腫症（FAP)：APC遺伝子
• Lynch症候群：MMR遺伝子（hMSH2,
hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6）
• 家族性乳癌・卵巣癌：BRCA1/2遺伝子
家族性腫瘍の診断の意義
家族性腫瘍のハイリスク者を同定して、早期に医療
介入を行い生命予後を改善する
乳癌・卵巣癌の累積罹患率
Breast Ca.
Ovarian Ca.
Breast Ca.
Ovarian Ca.
( Antoniou et al.; Am. J. Hum. Genet. 72:1117–1130, 2003)
リスク低減（予防的）乳房切除術
Time to breast cancer diagnosis in female BRCA1 mutation carriers with and without bilateral prophylactic mastectomy (BPM).
BRCA1/2
遺伝子検査と対応
遺伝性乳癌・卵巣癌について遺伝カウンセリングを受けたクラ
イアントの遺伝子検査と対応
（M.D. Anderson Cancer Center）
遺伝子検査を受けた人のうち、記録が利用可だった544人の内訳 BRCA1/2遺伝子変異あり（合計） BRCA1遺伝子変異あり BRCA2遺伝子変異あり BRCA1/2遺伝子変異なし 結果不明 132 23.8％ 78 54 -410 12 74.0％ 2.2％
Uyei A et al. Cancer 107(12):2745-2751,2006
BRCA1/2変異なし BRCA1変異あり 遺伝子検査結果 合計 BRCA2変異あり 症例数 予防的 乳房切除＆卵巣 摘出 予防的乳房切除 のみ 予防的卵巣切除 のみ サーベイランス 410 78 54 542 20（4.9％） 17（21.8％） 15（27.8％） 52 65（15.9％） 11（14.1％） 5（9.3％） 81 14（3.4％） 9（11.5％） 7（13.0％） 30 311（75.8％） 41（52.6％） 27（50％） 379
がんの早期診断
0 10 20 30 40 1個 1000個 100万個 10億個 1兆個 . . 10μm 0.1mm 1mm 1cm 10cm
画像診断（CT, MRI, PET)
腫瘍マーカー(PSA, CEA, AFP)
生体反応(抗体, 免疫反応）
Germline mutation(遺伝子検査）
（細胞個数） （分裂回数） （サイズ）がんの発育
【中間目標（平成24年度）】 １）画像診断システムの開発 （ァ）高機能画像診断機器の研究開発 [共同研究事業] （ⅰ）目標がんを定め、（イ)で開発する分子プローブ等を用いて、早期の ステージでその性状・位置等を高精度に診断する機器の基礎技術を１ つ以上提案する。 （ⅱ）治療方針を決定するために必要な良性悪性等に関する質的情報を得るた めの技術を開発する。 （イ）がんの性状をとらえる分子プローブ等の研究開発 [委託事業] 目標がんを定め、その性状・位置等を特異的に検出できる分子プローブ等の薬 剤の開発を行うことにより、早期のステージで高精度にがんを検出し、悪性度 等の治療に資する性状診断を可能とする技術を１つ以上提案する。 ２） 病理画像等認識技術の研究開発 ３）血中がん分子・遺伝子診断を実現するための技術・システムの研究開発 （ァ）血中がん分子・遺伝子診断のための基礎技術の研究開発 [委託事業] 血中がん分子・遺伝子診断の結果に対する信頼性向上のための検体処理システ ム等に必要な技術を開発する。 （イ）血中がん分子・遺伝子診断自動化システムの研究開発 [共同研究事業] 血中がん分子・遺伝子診断の結果に対する信頼性向上のための検体処理システ ム等の要素技術を開発する。
日経産業新聞 11.9.26
日経産業新聞 10.3.25
Circulating Tumor Cells(CTC)
の検出
日 本経済 新聞 11.1 0. 3
科学新聞 10.7.9 日刊工業新聞
PDIとの共同研究
DNA
mRNA
proteins
substrates
products
genome
proteome
METABOLOME
What is Metabolomics?
transcriptome
Discovery of CRC Serum Biomarkers
Serum (40 CRC Patients) Serum (50 controls) Extract Metabolites Extract Metabolites InjectUltra High Resolution FTMS
Technology Workflow
DISCOVER CONFIRM TRANSLATE
0 5 10 15 20 25 30 35 446.3408 450.3726 466.3662468.384538.4257 592.4712 594.4851 Biomarker In te n sity CRC Normal FTICR-MS C CH2 CH CH CH CH C C O HO CH3 H3C H CH3 CH2 COO-C CH2 CH CH CH CH C C O HO CH3 H3C H CH2CH3 CH CH2 CH2 C CH3 CH CH H CH2 COO-CH2 C CH3 CH2 C14H22O2 (+/-) C14H23O2 (-) C CH2 CH CH CH CH C C O HO CH3 H3C H CH3 CH2 COO-C CH2 CH CH CH CH C C O HO CH3 H3C H CH2CH3 CH CH2 CH2 C CH3 CH CH H CH2 COO-CH2 C CH3 CH2 C14H22O2 (+/-) C14H23O2 (-) 467 449 HPLC MSMS QUAD TOF NMR 0 5 10 15 20 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 0 10 20 30 40 50 60 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 F re q u e n c y
Lowest Log(2) tocoenoic acid:IS ratio
F re q u e n c y -1.3 cutoff ratio TARGETED 2 MIN TRIPLE-QUAD CLINICALLY READY 8 – 16 weeks 4 - 12 weeks 2 - 8 weeks
288 Controls
(10% Deficient)
0 5 10 15 20 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 0 10 20 30 40 50 60 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 F re q u e n c yLowest Log(2) tocoenoic acid:IS ratio
F re q u e n c y -1.3 cutoff ratio Normal Distribution CRC Distribution 0 5 10 15 20 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 0 10 20 30 40 50 60 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 F re q u e n c y
Lowest Log(2) tocoenoic acid:IS ratio
F re q u e n c y -1.3 cutoff ratio
Independent Scientific Validation 1
186 CRC
大腸癌存在診断
Blinded Sample Analysis CRC and Cross-Cancer Comparisons
Sensitivity:74% Specificity:97%
Using the -1.3 cutoff: 97% Specificity 74% Sensitivity 68% Sensitivity 35 Controls 46 CRC Pretreatment 37 CRC Post Surgery 0 2 4 6 8 10 12 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 -4 -3 .8 -3 .5 -3 .3 -3 -2 .8 -2 .5 -2 .3 -2 -1 .8 -1 .5 -1 .3 -1 -0 .8 -0 .5 -0 .3 0 0 .2 5 0 .5 0 .7 5 1 1 .2 5 1 .5 1 .7 5 2 F re q u e n c y
Lowest Log(2) tocoenoic acid:IS ratio
F re q u e n c y F re q u e n c y -1.3 cutoff ratio
X
Biomarker に対する手術の影響
48
