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大腸がんの新しい治療戦略

－ゲノム情報の読み取りから大腸がんの

新規治療へ－

東京医科歯科大学

ゲノム応用医学部門遺伝生化学

北嶋 繁孝

平成２７年６月１９日

1

がんの統計‘１３

国立がんセンターがん対策情報センター

●2人に1人が「がん」になり、その3

人に1人が「がん」で死ぬ。

●2015年の

癌罹患数98万2100人

（男56万300例、女42万1800例）で、

昨年より約10万増加

大腸癌（13万5800例）、肺癌（13万3500

例）、胃癌（13万3000例）、前立腺癌（9万

8400例）、乳癌（女性、8万9400例）

●

死亡数37万900人

（男21万9200人、女15万1700人）

肺癌（

7万7200人）、大腸癌（5万600人）、

胃癌（

4万9400人）、膵臓癌（3万2800人）、

肝臓癌（2万8900人）

我が国のがんの現状

2

米国におけるがん死者数、ここ20年間で22％減少

（米国がん協会2015年のがん発症・死亡推計を発表）

何故減ったか？ 食事改善と禁煙！

●1971年、ニクソン米元大統領が「がんの撲滅」宣言。米厚生省は10年ごとに

具体的な目標を設けたレポート「ヘルシー・ピープル」作成。

禁煙や運動の必要性、食生活の改善を中心とした対策を国民に呼びかけた。

1975年、米国議会上院、1980年以降、厚生省（HHS）と農務省（USDA）で理想

的な食生活ガイドラインを提示。

1990年、国立ガン研究所が「5 A DAY(ファイブ・ア・デイ)」：野菜や果物を1日5

皿分以上摂るキャンペーン。

野菜・果物の摂取量は3．8皿から4．4皿へと増加、脂肪の過剰摂取、穀物や食

物繊維食品の摂取を推奨。

かたや、我が国は、

2015年 がん罹患数98万例、がん死亡数37万人

2014年の予測から罹患約10万例、死亡約4千人増加

3

1手術治療（内視鏡含む）

2化学療法（抗がん剤療法）

3 放射線療法

4 緩和医療

大腸がんの治療

4

●大腸がん

なぜ出来る？

大腸がんの治療

がんゲノムと分子標的薬

分子標的薬の問題点

●ゲノム情報の読み取り

●がん細胞のストレス応答を読み取り、

分子標的薬の落とし穴を埋める併用療法のはなし

さて、本日の話は、

5

ヒトの細胞は、正常な状態では分

裂・増殖しすぎないような制御機

構が働いているのに対して、がん

細胞では、生体の細胞の

遺伝子

に異常

がおきて、正常なコント

ロールから外れて自律的に増殖

するようになる。

•遺伝子異常

＝ 発がん遺伝子

＋ がん抑制遺伝子の遺伝子異

常

•遺伝子の異常

は、遺伝的にも、

生活習慣あるいは環境ストレスに

よる

がんとは？

6

正常

正常細胞から、がん化の過程では、

がん遺伝子、がん抑制遺伝子の変異が蓄積する

そして、がん細胞を取り巻く環境の中で、免疫、ストレス

応答によるがん細胞の選択と淘汰が行われている！

がん

7

大腸がんの遺伝子異常

●家族性大腸腺腫症（Familial Adenomatous Polyposis)

●遺伝性非ポリポーシス性大腸がん（hereditary nonpolyposis colorectal

cancer: HNPCC）

しかし

●多くの大腸がんは、正常粘膜が発癌刺激を受けて癌が発

生するde novoがんであり、遺伝子変異の種類と働きは一部し

かわかっていない！！

8

腺腫－癌連関

正常大腸上皮の分化

9

●吸収上皮細胞，杯細胞，腸管上皮

内分泌細胞，Paneth細胞と主に４種

●幹細胞から分化し1週間程度で入

れ替わり

●クリプトと呼ばれる窪みの下辺部

に存在

腺腫ーがん連関

●各分化段階の細胞からがん化

●悪性度、治療効果は分化度に依存

●主な変異は5つのパスウエイ

WNT, TGF-β, PI3K,

RTK-RAS, p53

大腸がんの治療

１）早期発見、早期治療が原則

２）根治治療を目指す

切除困難な転移などの時期では、手術に

加え放射線、化学療法（抗がん剤治療）

を行う。

10

分子標的薬

特定の分子を狙い撃ちし、より安全で有効に治療する目的で開発された薬剤

○「がん研究で最も大きな希望は、遺伝子のDNA

配列の解析で変異を同定し、標的薬で細胞増殖

阻害薬をデザインすること」スローン・ケタリング

Mark Ptashne

しかし、標的治療薬はがんを治癒できていない。

×「これらが効くのはほんの数ヶ月間、がん細胞は

多くの逃げ道をもっており、非小細胞性肺がんの

イレッサやタルセバでシグナルの一つを阻害しても、

がん細胞は別のルートを活性化させて増殖を維持

することができる」MITのRobert Weinberg

11

略語、商品名

薬品名

スペル

略語

商品名

作用

ベバシズマブ

Bevacizumab

（Bmab）

アバスチン

抗VEGF抗体

＝血管新生阻害

セツキシマブ

Cetuximab

（Cmab）

アービタックス

抗EGFR抗体

（キメラ）

＝成長抑制

パニツムマブ

Panitumumab

（Pmab）

ベクティビックス

抗EGFR抗体

（完全ヒト型）

＝成長抑制

東京医科歯科大学総合外科学 植竹 宏之教授

患者さんが増えています

補助化学療法

切除不能大腸癌

：新規開始患者数

東京医科歯科大学総合外科学 植竹 宏之教授

13

分子標的薬使用 → OS延長

全生存期間（か月）

累積生存率

0

.2

.4

.6

.8

1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

P < 0.001

使用あり

使用なし

18か月

33か月

(n=167)

(n=96)

東京医科歯科大学総合外科学 植竹 宏之教授

14

●どれくらい薬剤費がかかる？

治療法

１ヶ月の費用 （患者負担）

差額 （８ヶ月治療）

予後の延長

5FUのみ

１万８千円 （５千円）

−

−

FOLFOX６

３６万円 （１１万円）

２７０万円

１１ヶ月

FOLFOX6＋

６２万円（１９万円）

４８０万円

１３か月

アバスチン

FOLFOX6＋

９０万円（２７万円）

７００万円

１７か月

アービタックス

分子標的薬

ベバシズマブ（アバスチン）：抗VEGF抗体

バニツムマブ：抗EGFR抗体

セツキシマブ（アービタックス）：抗EGFR抗体

さらに、分子標的薬はコストが高い！

15

がんの

5年生存率は約６割、「死に直結す

る病い」から「長くつきあう慢性病」に。

働くことは私たちに収入と生き甲斐やアイ

デンティティを与えてくれます。平成２４年

度からの５か年がん対策推進基本計画に

も就労支援の必要性が明記され、働くがん

患者と家族を社会全体で支えるための取

り組みが求められています。

がん患者の就労

通院治療センター（国立がん研究センター中央病院）

16

17

ゲノム医学とその読み取り

基礎科学からヒトゲノム医学研究への進展

参考図書：

DNA JD. Watson 青木薫訳（講談社）2005

ヒトゲノムを解読した男

JC Ventor（化学同人）2008

やわらかな遺伝子

M.リドラー（紀井国屋）2004

遺伝子医療革命F.コリンズ(ＮＨＫ出版）2011

若年性ハンチントン病

鎌型赤血球

遺伝子改変マウス（FosB KO)

Watson & Crick, 1953

DNA配列決定

ヒトゲノム配列決定

2000

2013年、「私」のDNA配列が、10万円、1時間で

わかる

HiSeq 2500

Oxford Nanoporeが作っているシーケンサは、ざっく

り言えば基盤に固定された穴あきタンパクをDNAが

通ったときに発生する電流変化を読み取ることで、

DNA配列を読む ...

Life Technologies

Oxford Nanopore

参考：ヒトゲノム計画では

１０００億円、１３年

19

DNA sequencing has long

been viewed as a

research tool, not a

diagnostic method. Now

the field has its first big

success story, which could

lend credence to the idea

that DNA sequencing

shouldn’t just be a medical

tool of last resort, but is a

valuable asset for getting

to the root of otherwise

undiagnosable illness.

DNAシーケンスで初めて救われた子供

The First Child Saved By DNA Sequencing

20

●６歳男児 Nicholas Volker

原因不明の頑固な腸の炎症の

ため瀕死の状態

●Wisconsin大学はNicholasの

全ゲノムのDNA解読

●炎症応答に関わる遺伝子変

異を見出し骨髄移植

21

Francis Collins “神を信じる科学”

The language of God: A Scientist Presents Evidence for Belief

ゲノム研究とキリスト教は両立する

●未来はとっくに始まっている

●遺伝子のエラーがあなたに出る時

●あなたの秘密を知る時が来た

●がんはパーソナルな病気である

●あなたの遺伝子にふさわしい薬をふさわしい量で

●一人ひとりが主役の未来へ

糖尿病

アルツハイマー

(APOE）

遺伝子医療革命 F Collins NHK出版 2011

MR Stratton et al. Nature 458, 719-724

(2009) doi:10.1038/nature07943

点変異

染色体間再構成

染色体内再構成

コピー数変化

がんゲノムも高い解像力で読むことが出来る

しかし、

がんは複数のゲノム異常による疾患であり、しかもヘテロ

な集団．果たして、すべてに対応できる治療法があるか？

22

Controlling the double helix

Gary Felsenfeld and Mark Groudine

Nature 421, 448-453 (23 January 2003)

核

細胞核と

_DNA

23

DNA DNA

mRNA 蛋白質

太い道

狭い道

太い道

複製

転写

翻訳

ゲノム情報の読み取り

転写は、イバラの道を進むようなもの

・複製や翻訳と比べて速度が遅い

・途中で停止しやすい

・DNA傷害部位では、転写は停止する

・転写と同時にmRNAの加工や品質管理を行い成

熟したものだけを翻訳の場に送る

遺伝情報の流れのセントラルドグマ

24

●読み取り（転写）は遺伝子発現を調節する生物機

能の要で、総数～2000の転写因子が指令

●転写因子は、細胞の分化もリセットする

そして、iPSでは、４つの転写因子が、細胞の分化を

逆戻りさせた！！

25

大学院生小高さん自作

遺伝子ネットワーク

～「職場・社会における人間関係」のようなもの～

「働け」と命令する人（遺伝子）

仕事の進みを助けてくれる人（遺伝子）

仕事の進みをじゃまする人（遺伝子）

前線で仕事をする人（遺伝子）

ヒト遺伝子数はおよそ３万個で、

そのネットワークが細胞の働きを決める．

転写因子（総数およそ2,000個）が、

遺伝子ネットワークの司令塔の役目を

果たしている．いわば、転写因子は会社の

役員ないし管理職の役目を果たしている

26

1. 生体を遺伝子が統合された相互作用ネットワークとして捉える

2. タンパク質、生化学反応の集体としてとらえる．

“collective body of genes,

proteins and biochemical reactions

”

3. 個別の素反応を全体システムの部分として、あくまでも１つの大きなシステム

の中で捉える．遺伝子を個ではなく全体でとらえる

さて、この複雑でかつ大量のデータを、整理して、ヒントを

得る方法はあるのか

“21世紀のサイエンスとしてのシステムズバイオロジー”

生命科学＋計算科学を用いたアプローチ

27

ヘモグロビンの酸素

解離曲線

pHやDPG, 温度は、

赤血球の代謝と深く

関係しており、

酸性に傾くと酸素解

離曲線は右に、逆に

アルカリ性に傾くと左

へ移動する

肺：

酸素に富み、二酸化

炭素の少ない肺（酸

素分圧100mmHG、

二酸化炭素分圧

5mmHg程度)では

ヘモグロビンの酸素

飽和度はほぼ100％

になる。

全身抹消：

赤血球はそのまま酸

素の少ない組織（例

えば酸素分圧

30mmHg、図の赤

線）に行くが、全身組

織では、二酸化炭素

（40mmHg）が高い

ので、多くの酸素を

放出することが出来

る

例えば、赤血球は肺で取り入れた酸素

を、全身に運搬しているが、その運搬

の働きは計算科学（システムズ解析）で

説明できる

代謝亢進

右へ

代謝低下

左へ

28

遺伝子ネットワーク

を

コントロールするの

が

転写因子

遺伝子ネットワーク（＝転写因子の働き）が、がんの悪性

度、治療抵抗性、副作用などを決める

個人特有のがんゲノム異常

個人特有の遺伝子ネットワーク

29

p53 world

fodrin, tubulin, desmin VIM

ADRB1 adrenergic receptor

F-actin CD2AP RHOA ALNL lung cancer APAF1 Caspase 9 APC Adenomatosis Polyposis coli Wnt pathway b-catenin ARHGAP5 RHO GTPase GAP ARHGEF7 Rac1 CALD1 CASP10 DR5 defects in NHL

sensitizes breast carcinoma to TRAIL

CAV1 integrins FYN tumour suppressor cell cycle CCNG 2 CBLC EGFR CCN K CDK9 CDK2 (CAK)CDKAL1 type 2 DM CHMP4 C endosome DNA repair DDB2 UV-damage DDIT4 mTOR colorectal cancer multiple myeloma VDR vit D3 DNMT 1 E2F 1 PCNA DTWD 1 DUSP1 ERK1 ERK2 oxidative stress (p53) EEA1 translation EEF1A1 EIF2AK3 Nrf2 cell survival at ER stress glucose homeostasis UV-induced apoptosis FAS FAT1 adhesion FDXR oxidative stress 5-FU doxorubicin FOS JUN GADD45 A UV, MMS-induced G2 arrest GDF15 GNAI1 GPX 1 Caspase 3 ASK1 GSPT1 HSP90AB1 HSP8 protein folding IER5 KITL G HIF-1a cell proliferation migration adhesion p53 MDM4 MED18 transcription MET MDM2 HGF MLH1 MSH2 MutSa/b nonpolyposis colon cancer NCAPD 2 condensin complex DNA damage NDRG 1 N-myc NMU metastasis NOS3 ODC Bcl-2 OSBP1 PCCA PERP desmosome junction PLK3 NF-kB PPFIBP 1 disassembly of focal adhesion PPM2C _phosphataseprotein PRDM1 PSTPIP2 PI3K/AKT PTEN tumour suppressor PTK 2 focal adhesion RB1 RBL1 SUV420 RPS27 L RRM2B S100A 2 SCD1

unsaturated fatty acid synthesis SCN3B SERPINB5 SERPINE 1 Bax CDK4 SERTAD1 SESN 1 hypoxia radiation chemothrepeutics SFN/14-3-3s Bcl2l1/Bclx SIVA1 SLC38A2 STARD4 ER stress DR4 Caspase 8 NF-kB TRAIL-R3 UBP1 UBTD1 XRCC5/Ku8 6 DSDB repair telomere maintenance PUMA PI3K/AKT activated by ATF3 repressed by ATF3 ras src ARHGEF 4 miR-34a BCL2L14 BCAS3 GPR39 LGALS 3 BNIP3L overexpressed in cancer DKK1 SPAG9 BB1, HDAC1 EPHA2 DUSP 5

Tanaka Y et al. pLosONE, 2011

HSP90AB1 c-IAP1

p53-ATF3 axis

apoptosis

ANK1

fodrin, tubulin, desmin VIM

ADRB1 adrenergic receptor

F-actin CD2AP RHOA ALNL lung cancer APAF1 Caspase 9 APC Adenomatosis Polyposis coli Wnt pathway b-catenin ARHGAP5 RHO GTPase GAP ARHGEF7 Rac1 CALD1 CASP1 0 DR5 defects in NHL

sensitizes breast carcinoma to TRAIL

CAV1 integrins FYN tumour suppressor cell cycle CCNG2 CBLC EGFR CCNK CDK9 CDK2 (CAK)CDKAL1 type 2 DM CHMP4C endosome DNA repair DDB2 UV-damage DDIT4 mTOR colorectal cancer multiple myeloma VDR vit D3 DNMT1 E2F 1 PCNA DTWD1 DUSP1 ERK1 ERK2 oxidative stress (p53) EEA1 translation EEF1A1 EIF2AK3 Nrf2 cell survival at ER stress glucose homeostasis UV-induced apoptosis FAS FAT1 adhesion FDXR oxidative stress 5-FU doxorubicin FOS JUN GADD45 A UV, MMS-induced G2 arrest GDF15 GNAI1 GPX1 Caspase 3 ASK1 GSPT1 HSP8 protein folding IER5 KITLG HIF-1a cell proliferation migration adhesion p53 MDM4 MED18 transcriptio n MET MDM2 HGF MLH1 MSH2 MutSa/b nonpolyposis colon cancer NCAPD2 condensin complex DNA damage NDRG 1 N-myc NMU metastasis NOS3 ODC Bcl-2 OSBP 1 PCCA PERP desmosome junction PLK3 NF-kB PPFIBP 1 disassembly of focal adhesion PPM2C _phosphataseprotein PRDM1 PSTPIP2 PI3K/AKT PTEN tumour suppressor PTK2 focal adhesion RB1 RBL1 SUV420 RPS27L RRM2B S100A2 SCD1

unsaturated fatty acid synthesis SCN3B SERPINB5 SERPINE 1 Bax CDK4 SERTAD1 SESN1 hypoxia radiation chemothrepeutics SFN/14-3-3s Bcl2l1/Bclx SIVA1 SLC38A2 STARD4 ER stress DR4 Caspase 8 NF-kB TRAIL-R3 UBP1 UBTD1 XRCC5/Ku86 DSDB repair PUMA PI3K/AKT activated by ATF3 repressed by ATF3 angiogenesis ras src ARHGEF4 miR-34a BCL2L14 BCAS 3 GPR39 _LGALS3 BNIP3 L overexpressed in cancer DKK1 SPAG9 BB1, HDAC1 EPHA2 DUSP5

Tanaka Y et al. pLosONE, 2011

31

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

Douglas Hanahan, Robert Weinberg 144, 646-674, 2011

細胞が死ににくい

持続的な細胞増殖指令

増殖停止命令からの回避

血管を新しく作る

細胞の不死化

浸潤と転移

がんの特性＝治療の標的

バニツムマブ：抗EGFR抗体

セツキシマブ：抗EGFR抗体

ベバシズマブ：抗VEGF抗体

33

TRAILは、生体内の免疫

システムで作られ、悪性

腫瘍（癌）を攻撃する．

TRAILを治療に用いる利

点は、従来の化学療法

や放射線治療に比べて、

周囲の正常組織に影響

を与えずに、癌細胞を特

異的に攻撃できること．

Pavet et al. Oncogene (2011) 30, 1–20

TRAIL mimic/dr5 in vivo effects

on tumor cell growth（HCT116）

がん選択的TRAIL併用療法の臨床前研究

J Lemke et al.

Cell Death and Differentiation

(2014) 21, 1350–1364;

Camptothecin (CPT)＝IRI (Irinotecan)

cytosine

Topo I

●キャンサーツリー （喜树）

(Camptotheca acuminata)

●自然化合物（Natural compounds）

ゼロンボン(ZER)：ハナショウガ由来

セㇾコックス（CCB）：消炎鎮痛剤

●ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＳＡＨＡなど）

皮膚T細胞リンパ腫治療薬

（FDA認定）

35

DNA傷害

ROS/ERストレス

DR5

誘導剤

p53野生型悪性度が低いがん

p53変異型の悪性度が高い難治がん

すでに臨床で使われている抗がん剤

Camptothecin, Doxorubicin, Etoposide

未承認、別目的で使われているもの

Zerumbone, Celecoxib（消炎鎮痛剤）HDAC

阻害薬

ＴＲＡＩＬ併用でがん細胞死をさらに

増強

TRAIL/DR5

アゴニスト



単独の抗がん作用

＋細胞死受容体プレコンディショニング

がんのストレス応答と治療抵抗性のシステムズ解析

北嶋繁孝（東京医科歯科大学・難治疾患研究所）

がん細胞のストレス応答のシステム解析により、がんの治療抵抗性の新たな

治療戦略を見出す

stress response core network

細胞死

細胞増殖

代謝制御

DNA修復

細胞老化

細胞ホメ­オスターシス

細胞レベル、モデルマウス実験とスーパーコン

ピューターを駆使した大規模データ解析による

ネットワークの推定や、システムの動的モデリン

グ、および、その実験的検証

*

*

がん細胞のストレス応答実験

（正常vsがん、悪性度）

治療抵抗性がんの新規治療戦略と

副作用軽減バイオマーカーの創出

37

●進行がんに対する分子標的薬は、阻害された経路を

迂回する活性獲得のために、早期に耐性となる例が多い．

●化学療法剤（化学療法剤、自然産物、消炎鎮痛剤、

HDAC阻害剤など）は、がん細胞表面の細胞死受容体レ

ベルを誘導する機能があり、TRAILアゴニストとの併用療

法のいい標的となる．

●ゲノム情報（特にその動き）の読み取りは、システムズ

バイオロジーによって可能となり、新たなヒントを与えてく

れる．

38

大腸がんのリスクファクター

○食事

脂肪・肉類の摂取過剰

食物繊維と野菜・果物の摂取

コーヒー、緑茶、カルシウム，ビタミンＤは予防効果？

○運動

○喫煙，飲酒

○その他の要因

非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDS）の予防効果

家族歴

39

禁煙、節酒、肥満防止

40

ヒトゲノムセンター

宮野悟

井元誠也

⼭⼝瑠依

遺伝⽣化学

武⾕憲⼆

Liu Jia

井上允

新井菜⽉

平⽥学

藤沢晃久

宮城知⾹

⼤塚菜央

⼤屋沙織

酒井菜摘

宮本⼤貴

⻫藤翔太

三⽥村潤

⾼橋拓也

⼩⾼愛未

枝川真

五嶋⼤統

福本悟史

内⽥洋平

川内潤也

⽥中裕⼆郎

⼤阪成⼈病センター

三好純

岡本美紀

⽯崎弘義

九州⼤学医学部

前原喜彦

京都府⽴医科⼤学

酒井敏⾏

順天堂⼤学

⼋⽊⽥秀雄

41

42

ご清聴ありがとうございました