科学研究費助成事業 研究成果報告書
様 式 Ｃ−１９、Ｆ−１９−１、Ｚ−１９ （共通） 機関番号： 研究種目： 課題番号： 研究課題名（和文） 研究代表者 研究課題名（英文） 交付決定額（研究期間全体）：（直接経費） １３２０１ 基盤研究(C)（一般） 2016 ∼ 2014 構造解明と構造活性相関研究を指向したCJ-12,950の収束的合成法の開拓Synthetic studies toward (+)-CJ-12,950 for the stereochemical elucidation and structure activity relationship studies
６０４００２６４ 研究者番号： 杉本 健士（Sugimoto, Kenji） 富山大学・大学院医学薬学研究部（薬学）・准教授 研究期間： ２６４６０００３ 平成 ２９ 年 ６ 月 ２ 日現在 円 3,800,000 研究成果の概要（和文）： 収束的合成経路に基づきCJ-12,950の全合成研究を行い、絶対立体化学の確定には 至らなかったが、可能性のあるジアステレオマーの一つを全合成することに成功し、CJ-12,950の合成経路を開 拓することができた。合成の基盤となる不斉中心の構築は、Sharpless不斉エポキシ化、Keckの不斉アリル化に よって高立体選択性にて行った。また、大環状ラクトンの構築にはZhan-1b触媒を用いた閉環メタセシスが有効 であり、環外のアミド部分の連結については[Cp*RhCl2]2を用いたビニルボロン酸ピナコールエステルとピバロ イロキシアミドのカップリング反応が適用可能であることを見出した。
研究成果の概要（英文）：Based on the convergent synthetic strategy for CJ-12,950, we realized the total synthesis of a possible diastereomer of CJ-12,950. Sharpless asymmetric epoxidation and Keck asymmetric allylation were utilized for the construction of the key chiral centers on the
macrolactone. Furthermore, we found that the Zhan-1b catalyst works much better than the Grubbs or Hoveyda-Grubbs catalyst for the ring closing metathesis and [Cp*RhCl2]2-mediated coupling reaction of O-pivaloyl hydroxamic acid with pinacol vinylboronate was critical for the pendant amide formation.
研究分野： 有機合成化学
キーワード： CJ-12,950 不斉全合成 閉環メタセシス 大環状ラクトン
様 式 Ｃ－１９、Ｆ－１９－１、Ｚ－１９、ＣＫ－１９（共通）
１．研究開始当初の背景 CJ-12,950 は接合菌 Mortierella verticillata よ り 1998 年に単離された、抗高脂血症作用を 示すマクロライドである。メバロン酸経路を 経る低密度コレステロール生合成を阻害す る従来型の HMG-CoA リダクターゼ阻害剤 （ex.メバロチン）とは異なり、LDL レセプタ ー遺伝子発現を誘導して LDL コレステロー ルの血中濃度を低減する興味深い活性を有 することが in vitro 系で明らかとされている (Dekker, K. A. et al. J. Antibiot. 1998, 51, 14– 20)。しかし、1H-1H COSY や COLOC 等の二 次元NMR 解析により、マクロラクトン骨格 上に共役 O-メチルオキシムエナミド側鎖や cis-エポキシドを有することは明らかとされ たものの、五つの不斉炭素の相対及び絶対立 体化学は解明されていなかった（Figure 1）。 類似の天然マクロラクトン群には、oximidine、 salicylihalamide、lobatamide 等が知られ、既に それぞれ全合成による絶対立体化学の解明 と、合成品を用いた生物活性探索研究が進め られ、新たな作用機作による抗がん活性や V-ATPase 選択的阻害作用が見いだされてい た(oximidine III: Porco, J. A., Jr. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3601–3605; salicylihalamide A: De Brabander, J. K. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4308–4310; lobatamide C: Porco, J. A. Jr. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7889–7901)。 その一方、これらとは対照的に、マクロラ ク ト ン の 酸 化 度 が 高 く 、 不 斉 中 心 が 多 い CJ-12,950 の合成研究に関する報告例は皆無 であり、その部分構造の絶対立体化学に関す る情報すら報告されていなかった。また in vitro での生物活性評価に留まり、詳細な研究 はなされていなかった。 ２．研究の目的 本研究では、有機合成の手法を駆使して CJ-12,950 の考えうる立体異性体群を精密に 合成し、天然体と各種スペクトルデータを照 合することによって、これまで未解明のまま であった CJ-12,950 の真の三次元構造を明ら かとし、結果、世界初の全合成を達成するこ とを目的としている。その実現のためにはま ず、堅牢な収束的合成経路を確立し、その後、 各フラグメントの各種立体異性体を組み合 わせて CJ-12,950 各立体異性体群を獲得し、 CJ-12,950 の構造を確定する必要がある。その 後は、より効率的なフラグメント合成法を開 発して第二世代合成経路を開拓するととも に、収束的合成経路の利点を活用して、より 高活性な人工誘導体の探索へと展開するこ とを次なる目的と据えた。 ３．研究の方法 絶対立体化学が明らかな多様な立体異性 体へと速やかにアクセス可能な、収束的合成 経路を開拓することが第一の到達点となる と考えられた。そこで、これまで申請者が天 然物および人工類縁体の合成に効果的に用 いてきた閉環メタセシス(RCM)を取り入れ、 数有る不斉中心を適切に配した絶対立体化 学が既知であるフラグメントを適切に組み 合わせる以下の逆合成に従って、収束的合成 経路を確立することとした。 即ち、CJ-12,950 は、銅触媒によるヨウ化ビ
ニル1 とアミド 2 (Porco, J. A., Jr. et al. Angew.
Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3601–3605)のアミド化 によって得るものとし、ヨウ化ビニル側鎖は、 全ての不斉中心がセットアップされたエポ キシド3 の第一級ヒドロキシル基の酸化と続 く高井—内本オレフィン化によって導入する。 RCM によって構築される 4 の cis-オレフィン O HO O HO O OH H N O N MeO O HO O H N O N MeO O O HO O H N O OH Me oximidine III salicylihalamide A CJ-12,950 11 14 16 1614 11 * * * * * HO O O Me O O Me H N O N MeO OH lobatamide C Figure 1 O HO O HO O OH H N O N MeO NH2 O N MeO CJ-12,950 * * * * * Cu-catalyzed amidation O PO O PO O OP I * * * * * O PO O HO O OH OP * * * * * O PO O HO OH OP * * * Ring Closing Metathesis (RCM) Takai-Utimoto Olefination diastereoselective epoxidation 2 1 3 4 ! ! ! ! O PO O HO OH OP * * * 5 ! O O PO O * HO OP OP * * + 6 7 HO OP * 8 * O O R R 9 OTf O O O Pd(0) Scheme 1 P: Protective group
部のエポキシ化は、隣接するヒドロキシル基 の水素結合を足がかりに行うか、ヒドロキシ ル基上に立体障害となる保護基を導入した 後に行うかで、それぞれ相補的な立体化学を 持つエポキシドを立体選択的に構築可能で あると予想した。RCM 前駆体 5 は、それぞ れ光学活性なアルコール6 とラクトン 7 との エステル交換反応により調製する計画を立 案した。 アルコール6 及びラクトン 7 は、いずれも、 Scheme 2 に示す経路にて絶対立体化学が保 証された両鏡像異性体を容易に入手可能な ホモアリルアルコール 11、アセトナイド 13 より得られるため、全 16 種の異性体を網羅 的に合成可能な経路となると考え、研究に着 手した。 ４．研究成果 本計画では CJ-12,950 の候補化合物を網羅 的に合成可能であるが、より迅速に真の構造 に 迫 る べ く 、 実 際 の 研 究 開 始 に 先 立 ち 、 CJ-12,950 の構造について以下の仮説を立て た。即ち、すでに構造決定がなされている類 縁体の対応する位置に存在する14, 16 位ヒド ロキシル基及びエポキシドの絶対立体化学 に関する知見と、CJ-12,950 が cis-エポキシド を有することに着目し、「oximidine III のオレ フィン部がビスエポキシド 14 へと酸化され た後、水分子が14 位でエポキシドを開環し、 隣接するエポキシドをPayne 転位様に開環し てCJ-12,950 (15)を与えている(Scheme 3)」と いう可能性を考慮し、図に示す絶対立体構造 を仮定し、これの合成を達成した。 (1) フラグメント 6 の合成 1,3-プロパンジオールより合成を開始し、 当 初 、Smith ら の 報 告 に な ら っ て 、 (–)-(Ipc)2B-Allyl を用いたアルデヒド 10 の不 斉アリル化を行っていたが、より安価で大量 合成にも適した Keck の不斉アリル化を取り 入れた合成経路(Venkateswarlu, Y. et al. Helv. Chim. Acta 2009, 92, 1866.)に切り替え、検討を 進めた。14 位に関するジアステレオマーであ るアルコール19 および 20 を収率よく合成す ることができた(Scheme 4)。 (2) フラグメント 7 の合成 当 初 の 計 画 通 り 、 キ ラ ル プ ー ル よ り D-mannitol を原料として選択し、各種変換を 経て、フラグメント7 を合成することに成功 したが、10 段階・総収率 1%と、実用性の面 で問題を抱えた(Scheme 5)。 そこで新たに「ジビニルカルビノールの不 斉非対称化戦略」を立案し、検討を行った。 トリフレート21 との不斉 Heck 反応について 検討を行ったが良好な結果が得られなかっ た た め 、 段 階 的 な 不 斉 非 対 称 化 を 試 み た (Scheme 6)。ジビニルカルビノールに対して Sharpless 不斉エポキシ化を施し、一方のオレ フィンを立体選択的に酸化し、エポキシドと して保護した後、ヒドロキシル基を TBDPS 基にて保護して 25 とした。残ったオレフィ ンに対してトリフレート21 との Heck 反応を 行い、サリチル酸単位を導入し、エポキシド HO OH OH OH OH OH HO OPMB * D-mannitol * * * O O OH HO HO OH L-ascorbic acid O OPMB (–)-(Ipc)2B-allyl
Smith, A. B., III et al. J. Am. Chem. Soc. 2001.
O * O O R R 2 steps Bergmeier, S. C. et al. J. Org. Chem. 1999. * O O R R O * O O R R 3 steps Schmid, C. R. et al. Synthesis 1992. * O O R R Scheme 2 10 11 12 13 ent -12 ent -13 Ph3P=CH2 Ph3P=CH2 O HO O HO O OH H N O N MeO O HO O H N O N MeO O O HO O H N O OH Me O HO O H N O N MeO O O OH2 oximidine III supposed structure of CJ-12,950 (15) [O] H2O salicylihalamide A 11 14 16 16 16 16 14 14 14 11 11 11 Scheme 3 14 HO OEE OPMB * * HO OH 1,3-propanediol 1) PMBCl TBAI NaH 2) IBX O OPMB HO OPMB * TBSO OPMB * 1) PPTS 2) TBAF 10 ent -11 16 19 16 nBu3SnAllyl (R)-BINOL Ti(OiPr)4 O vinylMgBr TBSO OH OPMB * * 17 16 1) TBSCl imidazole 2) mCPBA + TBSO OH OPMB * * 18 16 dr = ca 1:1 O HO OEE OPMB * * 1) PPTS 2) TBAF 20 16 O Scheme 4 14 14 14 14 14 14 16 16 16 16 O O TBDPSO O * * O O Heck reaction OTf O O O O O O * O O O O TBDPSO O * OH 1) Martin 2) CH2I2 AlMe3 Zn D-mannitol Scheme 5 22 24 7 11 HO OH OH OH OH OH * * 3 steps 13 O O TBDPSO O * OTBS 23 1) HCl aq. MeOH 2) TBSCl NEt3 DMAP 3) TBDPSCl imidazole DMAP HCl aq. MeOH 10 steps, 1% yield, 99% ee 21
を除去して所望のフラグメント7 を得ること に成功した。この間、わずか4 工程、総収率 は38%と大幅に実用性を改善できた。 (3) CJ-12,950 候補化合物の合成 合成した7 及び 19 を用いて、以下のよう に CJ-12,950 の一つのジアステレオマーの合 成を達成した(Scheme 7)。 7 に対して、19 より発生させたアルコキシ ドを作用させてエステル交換反応を行った のち、フェノール性ヒドロキシル基をTBS 基 にて保護し、続いてエトキシエチル基の除去 を行ってジエン 28 を得た。これに対して RCM の条件を検討した結果、ルテニウム触 媒としてZhan-1B を用いると良好な収率及び cis-選択性で大環状ラクトン 29 を得ることに 成功した。ヒドロキシル基に近いオレフィン を選択的にエポキシ化して31（立体化学は未 決定）を単一の異性体として得た。保護基の 脱着を経たのち PDC 酸化を行ってアルデヒ ド33 とし、ヨウ化ビニル 1 へと導き、銅触 媒によるアミド化を試みたが、所望の成績体 を得ることができなかった。そこで 33 に対 して高井—内本オレフィン化を適用してビニ ルボロン酸ピナコールエステル34 に変換後、
Loh らの方法(Org. Lett. 2014, 16, 3444.)を参考 に、[Cp*RhCl2]2を用いてピバロイロキシアミ ド35 とのカップリング反応を行ったところ、 収率よく目的のビニルアミド 36 が得られる ことを見出した。最後にすべての保護基を除 去し、CJ-12,950 の想定されるジアステレオマ ーのうち、一つの全合成を達成したが、機器 データは一致しなかった。今後、エポキシド の立体化学を明らかとすると同時に、本合成 経路を基盤とした CJ-12,950 の可能なジアス テレオマー全てを全合成し、天然物の絶対立 体化学を明らかとする予定である。 (4) ジビニルカルビノールの不斉非対称化戦 略の応用 フラグメント7 の合成においては、エポキ シドの還元的除去が温和な条件下進行する こ と を 明 ら か と す る こ と が で き た た め 、 Sharpless 不斉エポキシ化は、「オレフィンの 保護」を伴った「不斉誘起」反応と見なすこ とできる。また本反応の立体選択性について は、既に詳細な研究がなされ、生成物の立体 化学は保証されている。そこで、これを利用 して、絶対立体化学が不明のままとされてい る擬対称性不斉第二級ヒドロキシル基を含 有する天然物の絶対立体化学を明らかにす ることができると考えた。最近単離され、 AChE 阻害作用を有するが、その絶対立体化 学が不明とされている40 について、実際に、 以下のような全合成によって、その立体化学 を(R)-と決定することができた(Scheme 8)。 O O TBDPSO O * OTf O O O Scheme 6 7 11 4 steps 38% yield 99% ee 21 O O TBDPSO O * 26 11 O tBuXPhos Pd(OAc)2 LiCl NEt3 MS4A OH divinylcarbinol 1) CHP Ti(OiPr)4 (+)-DIPT MS4A 2) TBDPSCl imidazole OTBDPS O PPh3 Zn Δ 25 reductive deoxygenation O O TBDPSO O * Scheme 7 7 11 HO OEE OPMB * * 19 16 14 NaH; HO TBDPSO * 27 11 O O OEE OPMB * * 16 14 2) 5% AcOH tBuOH TBSO TBDPSO * 28 11 O O OH OPMB *1614* Zhan-1B TBSO TBDPSO * 29 (cis only) 11 O O OH OPMB *1614* mCPBA TBSO TBDPSO * 31 11 O O OH OPMB * * 16 14 O sole isomer 1) TBSOTf NEt3 2) DDQ H2O TBSO TBDPSO * 32 11 O O OTBS OH *1614* O PDC TBSO TBDPSO * 33 11 O O OTBS O * * 16 14 O TBSO TBDPSO * 34 11 O O* *OTBS 16 14 O (pin)B (pin)BCHI2 CrCl2 O H N OPiv N MeO [Cp*RhCl2]2 NaOAc 1) TBSOTf NEt3 OTBS TBDPSO * 11 O O* *OTBS 16 14 O H N O N MeO 36 35 TBAF AcOH OH HO * 11 O O* *OH 16 14 O H N O N MeO 1
one of the isomer of CJ-12,950
Scheme 8 OTBDPS O ent-25 Hoveyda-Grubbs; evaporation; NaBH4 OTBDPS O 37 PPh3 Zn OTBDPS 38 O O O Grubbs 2nd O O O 39 OTBDPS KOH THF-MeOH CO2H OH OH [α]D17 +22.9 (c 0.97, CHCl3) lit. [α]D25 +23.2 (CHCl3) R 40 (AChE inhibitor) 40 Δ
５．主な発表論文等 （研究代表者、研究分担者及び連携研究者に は下線） 〔学会発表〕（計 10 件） ① 小熊義史、山岸匠、山本のぞみ、篠田翔、 杉本健士、高山亜紀、松谷裕二、平成28 年度有機合成化学北陸セミナー、2016 年 10 月 7−8 日、石川県金沢市 ② 小熊義史、山岸匠、山本のぞみ、篠田翔、 杉 本 健 士 、 松 谷 裕 二 、17th Tetrahedron Symposium、2016 年 6 月 28−7 月 1 日、ス ペイン、バルセロナ ③ 小熊義史、山岸匠、山本のぞみ、篠田翔、 杉本健士、湊大志郎、松谷裕二、日本薬 学会第136 年会、2016 年 3 月 26−29 日、 神奈川県横浜市 ④ 小熊義史、山岸匠、山本のぞみ、篠田翔、 杉本健士、豊岡尚樹、湊大志郎、松谷裕 二、2015 International Congress of Pacific Basin Societies、2015 年 12 月 15−20 日、 アメリカ合衆国ホノルル ⑤ 小熊義史、山岸匠、山本のぞみ、杉本健 士、湊大志郎、松谷裕二、平成27 年度有 機合成化学北陸セミナー、2015 年 10 月 2−3 日、富山県富山市 ⑥ 小熊義史、山岸匠、山本のぞみ、篠田翔、 杉本健士、湊大志郎、松谷裕二、The 3rd
International Symposium on Process Chemistry、2015 年 7 月 13−15 日、京都府 京都市 ⑦ 小熊義史、山岸匠、篠田翔、山本のぞみ、 杉本健士、湊大志郎、豊岡尚樹、松谷裕 二、日本薬学会第135 年会、2015 年 3 月 25−28 日、兵庫県神戸市 ⑧ 小熊義史、山岸匠、山本のぞみ、篠田翔、 豊岡尚樹、杉本健士、湊大志郎、松谷裕 二、日本薬学会北陸支部第126 回例会、 2014 年 11 月 16 日、石川県金沢市 ⑨ 山岸匠、小熊義史、山本のぞみ、篠田翔、 豊岡尚樹、杉本健士、湊大志郎、松谷裕 二、平成26 年度有機合成化学北陸セミナ ー、2014 年 10 月 3−4 日、福井県坂井市 ⑩ 小熊義史、山岸匠、山本のぞみ、篠田翔、 大木貴博、杉本健士、豊岡尚樹、湊大志 郎、松谷裕二、第 44 回複素環化学討論会、 2014 年 9 月 10−12 日、北海道札幌市 〔その他〕 所属研究室ホームページ http://www.pha.u-toyama.ac.jp/mediche2/seizou_ jp/Home.html ６．研究組織 (1)研究代表者 杉本 健士（SUGIMOTO, Kenji） 富山大学・大学院医学薬学研究部（薬学）・ 准教授 研究者番号：60400264
