日本全国から分離された淋菌の抗菌薬感受性に関する調査
1）
福岡大学医学部泌尿器科学，
2）（株）ビー・エム・エル細菌検査部，
3）三菱化学メディエンス化学療法研究室，
4）
東邦大学医学部看護学科感染制御学
田中 正利
１）霜島 正浩
２）雑賀 威
３）伊与田貴子
３）池田 文昭
３）金山 明子
４）小林 寅喆
４）（平成 22 年 4 月 15 日受付）
（平成 23 年 5 月 12 日受理）
Key words : Neisseria gonorrhoeae, antimicrobial agent, susceptibility, survey
要 旨
2008 年 2 月から 2009 年 12 月までの約 2 年間に日本全国から収集された 494 株の Neisseria gonorrhoeae （淋 菌）の各種抗菌薬感受性を測定し，耐性淋菌の分離頻度とその地域差を検討した．地域別分離株数は，西日 本が 112 株（22.7％），関東が 277 株（56.1％），関東を除く東日本が 105 株（21.2％）であった．シプロフ ロキサシン（CPFX），ペニシリン G（PCG），テトラサイクリン（TC）耐性株の頻度は，それぞれ 78.6％，
19.8％，18.2％ であった．また，CPFX，PCG，TC 低感受性株の頻度は，それぞれ 1.8％，73.7％，43.7％
とこれら 3 薬剤においては耐性または低感受性株の頻度が高かった．セフィキシム（CFIX），セフォジジム
（CDZM）低感受性株の頻度は，それぞれ 38.1％，13.4％ と高い値を示した．しかし，CFIX，CDZM に対 する耐性株の頻度は，それぞれ 0.4％，0％ と低かった．アジスロマイシン，セフトリアキソン，スペクチ ノマイシン感受性株の頻度は，それぞれ 96.6％，99.8％，100％ とこれら 3 薬剤に対する感受性は良好であっ た．各種抗菌薬に対する耐性株の頻度に地域差はみられなかった．しかし，西日本における CFIX 低感受性 株の頻度は関東に比べ有意に高い値を示した．
〔感染症誌 85：360〜365，2011〕
序 文
厚生労働省と国立感染症研究所が行っている感染症 発生動向調査によると，わが国における Neisseria gon- orrhoeae（淋菌）感染症は 2002 年をピークに年々減少 傾向にある
１）．しかしながら，口腔性交による淋菌性 咽頭感染の増加，およびキノロン系薬や経口セフェム 系薬に耐性を示す淋菌の蔓延など，その臨床医学的お よび細菌学的問題点は依然として少なくない．我々は これまで福岡市における各種抗菌薬耐性淋菌の分離状 況を報告してきた
２）３）．また，福岡以外の他の地域にお ける淋菌の薬剤耐性化についても数施設から報告され
ている
４）〜６）．しかしながら，日本全国から一定期間数
多くの淋菌株を収集し，同一施設で薬剤感受性測定を 行い，耐性淋菌の分離頻度とその地域差を検討した報 告は少ない
７）．今回我々は 2008 年から 2009 年に日本 全国から分離された淋菌の各種抗菌薬感受性を測定 し，耐性淋菌の分離状況とその地域差を検討した．
材料と方法
1．対象株
対象株は，2008 年 2 月から 2009 年 12 月までの約 2 年間に日本全国のビー・エム・エル（BML）営業所 に収集された 494 株の淋菌であった．収集された菌株 は BML にて同定され，抗菌薬感受性測定まで保存さ れた．また，淋菌が分離された背景として，患者の性，
年齢，検体採取部位，分離地域について検討した．
2．抗菌薬感受性測定
今回の研究期間内に BML で収集・保存された淋菌 株は，三菱化学メディエンス化学療法室に輸送され，
同施設で一括して抗菌薬感受性を測定した．各種抗菌 薬の最小発育阻止濃度（minimal inhibitory concentra- tion : MIC）の測定は，米国の臨床検査標準化委員会
（Clinical and Laboratory Standards Institute : CLSI）
の標準法に準拠した寒天平板希釈法で行った
８）．接種 菌量は 10
4cfu! spot とし，β-lactamase 産生能の測定，
す な わ ち penicillinase-producing N. gonorrhoeae
（PPNG）の検出は，β―チェック（日本生物材料セン
原 著別刷請求先：（〒814―0180）福岡市城南区七隈 7―45―1
福岡大学医学部泌尿器科学 田中 正利
Table 1 Antimicrobial agent breakpoints for N. gonorrhoeae referencing CLSI
aAgent Susceptibility
Susceptible Intermediate Resistant
Penicillin G ≦0.06 0.12―1 ≧2
Cefixime
b≦0.06 0.12―0.25 ≧0.5
Cefodizime
b≦0.06 0.12―0.25 ≧0.5
Ceftriaxone
b≦0.06 0.12―0.25 ≧0.5
Tetracycline ≦0.25 0.5―1 ≧2
Azithromycin
b≦0.25 0.5 ≧1
Ciprofloxacin ≦0.06 0.12―0.5 ≧1
Levofloxacin
b≦0.12 0.25―1 ≧2
Gatifloxacin ≦0.12 0.25 ≧0.5
Sitafloxacin
b≦0.06 0.12―0.5 ≧1
Spectinomycin ≦32 64 128
Gentamicin
b≦4 8―16 ≧32
a
CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute.
b
Breakpoints for similar antibiotics or previously reported in the literature were used for these antimicrobial agents.
Table 2 Subject summaries
(n＝494)
Parameters Number (%)
Gender Male 426 (86.2)
Female 68 (13.8)
Age (year) ≦9 1 (0.2)
10-19 38 (7.7)
20-29 201 (40.7)
30-39 122 (24.7)
40-49 88 (17.8)
50-59 18 (3.6)
60-69 7 (1.4)
unknown 19 (3.8)
Sample Urine 242 (49.0)
Urethral discharge 182 (36.8)
Vaginal discharge 64 (13.0)
Others 6 (1.2)
Region Western Japan
a112 (22.7)
Mid-eastern Japan 277 (56.1)
Eastern Japan
b
(excluding mid-eastern Japan)
105 (21.2)
a
Western Japan: Kinki, Chugoku, Shikoku, and Kyushu.
b
Eastern Japan: Tokai, Hokuriku, Koushinetsu, Tohoku, and Hokkaido.
ター）で行った．対象抗菌薬は，ペニシリン系の peni- cillin G（PCG），セフェム系の cefixime（CFIX），cefo- dizime（CDZM），ceftriaxone（CTRX），テトラサイ ク リ ン 系 の tetracycline（TC），ア ザ ラ イ ド 系 の azithromycin（AZM），キ ノ ロ ン 系 の ciprofloxacin
（CPFX），levofloxacin（LVFX），gatifloxacin（GFL X），sitafloxacin（STFX），およびアミノグリコシド 系 の spectinomycin（SPCM），gentamicin（GM）の 合計 12 薬剤であった．
3．ブレイクポント
感受性測定に使用した各種抗菌薬の淋菌に対するブ レイクポイントを Table 1に示した．PCG，TC，CPFX，
GFLX，および SPCM のブレイクポイントは CSLI の 基準に準じた．CFIX については CLSI の基準
８）では 0.25μg! mL 以下が感受性とされているが，低感受性 と耐性に関する明確な基準が示されていない．CFIX 耐性に関係する変異のない淋菌の同薬に対する MIC は 0.064μg! mL 以下とされ
９），また臨床的にも 0.06μg!
mL 以下の株は CFIX の標準量の投与で治療可能と報 告されている
９）１０）．従って，今回の検討では CFIX の MIC が 0.06 μ g ! mL 以 下 を 感 受 性，0.12〜0.25 μ g ! mL を低感受性，0.5μg! mL 以上を耐性とした．また，同 じ第三世代セフェム系の CTRX，CDZM も同様な基 準とした．AZM，LVFX，STFX，GM に関しては CLSI の基準が全く示されていない．そこで，LVFX，STFX のブレイクポイントは同じキノロン系の類似薬の値を 参考に設定した．AZM，GM のブレイクポイントは それぞれのブレイクポント，および MIC と臨床効果 に関する報告を参考に設定した
１１）１２）．
4．統計解析
各種抗菌薬に対する分離地域別耐性株の頻度におけ
る差の検定には χ
2検定を用い，p＜0.05 を有意水準と した．
成 績
1．背景
494 株の淋菌が分離された背景を Table 2に示す．性 別は男性が 426 名（86.2％），女性が 68 名（13.8％）と，
男性が圧倒的に多かった．年齢は 1 歳から 82 歳まで 幅広い分布を示したものの，性的活動期にある 20 歳 代 が 201 名（40.7％），30 歳 代 が 122 名（24.7％）と 両年代が多かった．採取された検体は，尿が 242 件
（49.0％）で 最 も 多 く，以 下，尿 道 分 泌 物 が 182 件
（36.8％），腟分泌物が 64 件（13.0％），その他が 6 件
（1.2％）であった．淋菌が分離された地域は関東が 277 株（56.1％）と 5 割以上を占め，以下，西日本（近畿，
中 国，四 国，九 州）が 112 株（22.7％），関 東 を 除 く 東日本（東海，北陸，甲信越，東北，北海道）が 105 株（21.2％）であった．このように今回の研究では，
関東の分離株数が全株の半数以上を占めたことより，
東日本は関東とそれを除く東日本の 2 地域に分け，耐 性株の頻度における地域差を検討した．
2．各種抗菌薬に対する感受性 1）ペニシリン系薬
a）全分離株の感受性
日 本 全 国 か ら 分 離 さ れ た 494 株 の 淋 菌 に 対 す る PCG の MIC
50，MIC
90，MIC range は，それぞれ 0.5μg
! mL，2 μ g ! mL，0.004〜16 μ g ! mL であった．また，同
薬に対し感受性，低感受性，耐性を示す株の頻度は，
Table 3 Susceptibility of clinical N. gonorrhoeae isolates to anti- microbial agents
(n＝494)
Agent MIC
a(μg/mL) Susceptibility profile
(%)
50% 90% Range S
bI R
Penicillin G 0.5 2 0.004―16 6.5 73.7 19.8
Cefixime 0.06 0.12 ≦0.001―0.5 61.5 38.1 0.4
Cefodizime 0.03 0.12 ≦0.001―0.25 86.6 13.4 0
Ceftriaxone 0.015 0.03 ≦0.001―0.12 99.8 0.2 0
Tetracycline 0.5 2 0.015―32 38.1 43.7 18.2
Azithromycin 0.12 0.25 0.002―4 96.6 2.8 0.6
Ciprofloxacin 4 16 0.002―32 19.6 1.8 78.6
Levofloxacin 4 8 0.002―16 20.4 8.1 71.5
Gatifloxacin 1 2 ≦0.001―4 22.7 3.2 74.1
Sitafloxacin 0.06 0.12 ≦0.001―0.25 60.3 39.7 0
Spectinomycin 8 16 1―16 100 0 0
Gentamicin 4 4 0.25―8 97.0 3.0 0
a
MIC: minimal inhibitory concentration.
b
S: susceptible, I: intermediate, R: resistant.
Fig. 1 Cefixime susceptibility of N. gonorrhoeae iso- lates from 3 regions in Japan
それぞれ 6.5％，73.7％，19.8％ と低感受性株の頻度 が特に高く，また耐性株の頻度も比較的高かった（Ta- ble 3）．なお，PPNG は 6 株分離され，その頻度は 1.2％
と低かった．
b）分離地域別感受性の比較
PCG に対する分離地域別耐性株の頻度は，東日本 が 24.8％（26! 105）と最も高く，以下，西日本が 19.6％
（22! 112），関東が 18.0％（50! 277）であったが，有意 差は認められなかった．
2）セフェム系薬 a）全分離株の感受性
CFIX の MIC
50，MIC
90，MIC range は，それぞれ 0.06 μg! mL，0.12μg! mL，≦0.001〜0.5μg! mL で あ っ た．
また，同薬に対し感受性，低感受性，耐性を示す株の 頻度は，それぞれ 61.5％，38.1％，0.4％ と耐 性 株 の 頻度は低いものの，低感受性株の頻度が高かった．
CDZM の MIC
50，MIC
90，MIC range は，それぞれ 0.03 μ g ! mL，0.12 μ g ! mL，≦0.001〜0.25 μ g ! mL であった．
また，同薬に対し感受性，低感受性，耐性を示す株の 頻度は，それぞれ 86.6％，13.4％，0％ と低感受性株 の頻度がやや高かった．CTRX の MIC
50，MIC
90，MIC range は，それぞれ 0.015 μ g ! mL，0.03 μ g ! mL，≦0.001〜
0.12 μ g ! mL であった．また，同薬に対し感受性，低 感受性，耐性を 示 す 株 の 頻 度 は，そ れ ぞ れ 99.8％，
0.2％，0％ と良好な感受性が認められた（Table 3）．
b）分離地域別感受性の比較
CFIX に対する耐性株の分離地域別頻度は 0〜1.0％
といずれも低かった．しかし，低感受性株の分離地域 別頻度は，西日本が 46.4％（52! 112）と最も高く，以 下，東日本が 37.1％（39! 105），関東が 35.0％（97! 277）
と 3 地域とも高い値を示した．なお，西日本の低感受 性 株 の 頻 度 は 関 東 に 比 べ 有 意 に 高 い 値 を 示 し た
（p＜0.05）（Fig. 1）．CDZM，CTRX に対する薬剤感 受性に地域差はみられなかった．
3）テトラサイクリン系薬 a）全分離株の感受性
TC の MIC
50，MIC
90，MIC range は，そ れ ぞ れ 0.5 μg! mL，2μg! mL，0.015〜32μg! mL であった．また，
同薬に対し感受性，低感受性，耐性を示す株の頻度は，
それぞれ 38.1％，43.7％，18.2％ と低感受性株の頻度 が高く，また耐性株の頻度も比較的高かった（Table 3）．なお，プラスミド性高度 TC 耐性淋菌（MIC≧16 μg! mL）は 5 株分離され，その頻度は 1.0％ であった．
b）分離地域別感受性の比較
TC に対する耐性株の分離地域別頻度は，東日本が
41.9％（44! 105），関 東 が 37.9％（105! 277），西 日 本
が 34.8％（39! 112）と 3 地域とも高い値を示し，有意 差は認められなかった．
4）アザライド系薬 a）全分離株の感受性
AZM の MIC
50，MIC
90，MIC range は，それぞれ 0.12 μ g ! mL，0.25 μ g ! mL，0.002〜4 μ g ! mL で あ っ た．ま た，同薬に対し感受性，低感受性，耐性を示す株の頻 度は，それぞれ 96.6％，2.8％，0.6％ と良好な感受性 が認められた（Table 3）．
b）分離地域別感受性の比較
AZM に対する耐性株の分離地域別頻度は 0〜1.8％
といずれも低い値を示し，有意差は認められなかった．
5）キノロン系薬 a）全分離株の感受性
CPFX の MIC
50，MIC
90，MIC range は，そ れ ぞ れ 4 μ g ! mL，16 μ g ! mL，0.002〜32 μ g ! mL で あ っ た．ま た，同薬に対し感受性，低感受性，耐性を示す株の頻 度は，それぞれ 19.6％，1.8％，78.6％ と耐性 株 の 頻 度が非常に高かった．LVFX と GFLX についてもほ ぼ同様の耐性化が認められた．一方，淋菌の STFX に対する感受性は他のキノロン系薬と比べて比較的良 好であった（Table 3）．
b）分離地域別感受性の比較
CPFX に対する耐性株の分離地域別頻度は，西日本 が 81.2％（91 ! 112），関 東 が 80.1％（222 ! 277），東 日 本が 71.4％（75! 105）と 3 地域とも非常に高く，有意 差は認められなかった．
6）アミノグリコシド系薬 a）全分離株の感受性
SPCM の MIC
50，MIC
90，MIC range は，それぞれ 8μg! mL，16μg! mL，1〜16μg! mL で あ っ た．ま た，
同薬に対する耐性株，または低感受性株は 1 株もなく，
全ての株が感受性を示した．GM は SPCM と比べや や強い抗菌力を示し，ほとんどの株が感受性を示した
（Table 3）．このようにアミノグリコシド系の 2 薬剤 に対する淋菌の感受性は良好であった．
b）分離地域別感受性の比較
SPCM に対しては全株が感受性を示し，地域差は 全く認められなかった．
考 察
1980 年代から次々に臨床の現場に登場した，いわ ゆるニューキノロン（キノロン）系薬は淋菌に強い抗 菌力を示すことより，淋菌感染症に対して第一選択薬 として幅広く使用されてきた．しかし，1990 年代初 期にわが国で分離された淋菌においては，既にキノロ ン系薬に対する耐性化がみられ
７），それ以降もキノロ ン耐性淋菌の分離頻度の増加と同系薬の淋菌に対する MIC の上昇がみられている
３）．また，キノロン系薬の
標的酵素である DNA ジャイレース（サブユニット GyrA），およびトポイソメラーゼ IV（サブユニット ParC）のキノロン耐性決定領域に特異的なアミノ酸 置換を有する耐性変異株による感染症に対しては同系 薬の有効率が極めて低く
１３），淋菌感染症に対するエン ピリック治療薬として同系薬はもはや使用できない状 況になっている．日本性感染症学会が 2 年毎に発刊し ている性感染症 診断・治療ガイドラインでも，1999 年度版以降キノロン系薬は淋菌感染症に対する推奨薬 から除外されている
１４）．それに代わり，経口または注 射用のセフェム系薬をはじめとする他系統の抗菌薬が 推奨されてきた．しかしながら，2000 年以降もキノ ロン耐性淋菌の分離頻度は増加傾向を示し，今回の検 討でもキノロン系薬に対する淋菌の耐性化は著しく，
全国から分離された淋菌における CPFX 耐性株の分 離頻度は 78.6％ と極めて高く，同薬の MIC
50および MIC
90も高値であった．なお，CPFX 耐性株の分離頻 度に地域差はなく，日本全国にキノロン耐性淋菌は拡 散していると考えられた．さらに，キノロン耐性淋菌 の増加はわが国ばかりでなく，近年世界各国でも大き な問題になっており，特に東南アジアでは 67〜83％
１５）， ヨ ー ロ ッ パ で は 42〜52％
１６），オ ー ス ト ラ リ ア で は 38％
１７）と高い分離頻度が報告されている．
このように近年，キノロン耐性淋菌が著しく増加し
たため，淋菌感染患者が受診することが多い第一線の
性感染症クリニックの外来では，注射薬より使用しや
すい CFIX をはじめとする経口セフェム系薬の使用頻
度が増加していると考えられる．その結果，淋菌の経
口セフェム系薬に対する耐性化が進行し，新たな問題
になっている
１０）１８）．今回の調査でも，経口セフェム系
薬の中で淋菌に最も抗菌力が強い CFIX に対する明ら
かな感受性の低下が認められた．すなわち，CFIX 耐
性株の頻度は 0.4％ と低かったものの，低感受性株の
頻度は 65.1％ と非常に高かった．低感受性株の分離
頻度における地域差をみると西日本の分離頻度は，関
東および東日本と比べて高く，特に関東との比較では
統計学的に有意差がみられ，西日本で最も低感受性化
が進行していた．CTRX は淋菌に対する抗菌力が既
存の抗菌薬の中で最も強い薬剤であるが，今回の検討
でもほとんどの株が感受性を示し，明らかな感受性の
低下は認められなかった．しかし，最近 CTRX が無
効であった淋菌の咽頭感染がオーストラリア
１９）やわが
国
２０）で報告されており，同薬に対する淋菌の耐性化に
も十分な注意が必要である．これらセフェム系薬に耐
性，または低感受性を示す淋菌の主な耐性機構は，そ
の標的酵素のペニシリン結合蛋白 2 をコードする遺伝
子 penA の大部分が，主に咽頭に常在菌叢として生息
し，セフェム系薬に感受性の低い Neisseria subflava，
Neisseria flavascens などのナイセリア属菌の遺伝子と キメラ化を起こしていることである
２１）２２）．このように 淋菌の咽頭感染は感染源としての問題のみではなく，
セフェム系薬に対する耐性獲得の場になっている可能 性もあり，その予防と治療における対策がますます重 要になっている．
わが国おいては淋菌感染症に対する AZM 2g 単回 投与の有効性を検討した報告はないが，2009 年に淋 菌感染症に対する AZM 2g 単回投与がわが国の健康 保険に収載された．海外からの報告では淋菌による性 器 感 染 症 に 対 す る AZM 2g 単 回 投 与 の 有 効 率 は 98.9〜100％ と高い
１１）．また，淋菌の咽頭感染でもそ の 有 効 率 は 95.2％ と 高 く，MIC が 0.5μg! mL の 1 株 のみが残存したと報告されている
２３）．従って，MIC が 0.5 μ g ! mL 以上を臨床的耐性と仮定すると，今回の 我々の検討では，AZM の MIC が 0.5 μ g ! mL 以上の淋 菌 は 17 株 み ら れ た の で，2g 単 回 投 与 の 除 菌 率 は 96.6％（477! 494）と高い値になることが推定される．
よって，現在淋菌感染症に対する AZM 2g 単回投与 は治療選択肢の 1 つになり得ると考えられる．しかし，
海外で AZM に対する高度耐性株の分離が報告されて おり
１１），同薬に対する淋菌の感受性に関しては今後も 注意深い観察が必要である．
今回の検討で SPCM に対しては全株が感受性を示 した．よって，SPCM は今後も淋菌感染症の第一選 択薬の 1 つとして推奨できると考えられる．SPCM 耐性株は東南アジアをはじめ世界各国でもほとんど問 題になっていない．ただし，SPCM は最近増加して いる淋菌の咽頭感染に対しは有効率が低いことに注意 が必要である．なお，アフリカの一部においては，わ が国では淋菌感染症に対して保険適用がない GM が 淋菌に良好な抗菌力を示すことより，推奨薬として使 用されている
１２）．今回のわれわれの検討でも GM には 耐性化はみられなかった．
ペニシリン系薬やテトラサイクリン系薬に対して は，依然として耐性または低感受性株が多く，単回投 与による治療効果は劣ると考えられるので，第一選択 薬としては推奨できない．薬剤感受性検査で感受性と 判定された淋菌の感染例に限って使用すべきと考えら れる．
文 献
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Nationwide Antimicrobial Susceptibility Survey of Neisseria gonorrhoeae Isolates in Japan
Masatoshi TANAKA
１）, Masahiro SHIMOJIMA
２）, Takeshi SAIKA
３）, Takako IYODA
３）, Fumiaki IKEDA
３）, Akiko KANAYAMA
４）& Intetsu KOBAYASHI
４）1)
Department of Urology, Faculty of Medicine, Fukuoka University,
2)Department of Bacteriology, BML, Inc.,
3)
Chemotherapy Division, Mitsubishi Chemical Medience, Corp.,
4)
