第
2
会場2
日目専門医として知っておきたい神経膠腫の診断と治療
7月16日（日） 10: 15∼11: 45 座長：渡邉嘉之 （大阪大） 「グリオーマの画像診断 ー専門医として知っておきたい知識とピットフォールー」 金柿光憲（兵庫県立尼崎総合医療センター） 「グリオーマに対する外科治療から化学療法：up to Date」 荒川芳輝（京都大 脳神経外科） 「悪性神経膠腫の放射線治療」 前林勝也（日本医大）2-5
脳腫瘍グリオーマの画像診断
- 専門医として知っておきたい知識とピットフォール -
2016/7/17 JCRミッドサマーセミナー金柿 光憲
兵庫県立尼崎総合医療センター 放射線診断科本日のテーマ
• WHO分類とgrading
• グリオーマの診断に必要な検査・撮像法
• 造影効果の意味
• 拡散強調画像の意義
• Advanced imagingの位置づけ
• Glioma術後の画像診断
2016 WHO classification of tumours of
the central nervous system
脳腫瘍の組織学的悪性度 (WHO grade)
腫瘍の悪性度を核異型、細胞分裂能、腫瘍血管増生、
壊死の有無や程度により分類
WHO grade 組織学的良悪性度 Grade I 良性 Grade II 悪性 (低悪性) Grade III 悪性 (中等度悪性) Grade IV 悪性 (高度悪性)WHO 2016 CNS tumoursにおける主な変更点
分子診断が病理組織診断に取り入れられた
• Glioblastoma, IDH-wildtype • Glioblastoma, IDH-mutant
新たな組織型の追加・変更
• Diffuse midline glioma, H3 K27M–mutant
• Embryonal tumour with multilayered rosettes, C19MC-altered など… 削除された脳腫瘍・限定的な脳腫瘍 • Gliomatosis cerebri • PNET • Oligoastrocytoma その他 • Atypical meningiomaの診断基準に脳浸潤が加わった。
• solitary fibrous tumorとhemangiopericytomaが同一疾患に。
Genetic pathways in glioma progression
Ricard D et al. Lancet. 2012
IDH-wildtype GBM (primary GBM) IDH-mutant GBM (Secondary GBM) Oligodendroglioma Diffuse astrocytoma, IDH-mutant
3つの分子マーカー
Mutations of isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2
• 星細胞系腫瘍および乏突起膠腫系腫瘍を⽰唆する分⼦マーカー • IDH遺伝⼦変異があるgliomaは予後がよい
1p/19q chromosomal codeletion
• 乏突起膠腫系腫瘍を⽰唆する分⼦マーカー
• 1p/19qの⽋失がみられる乏突起膠腫は予後がよい
O(6)-MGMT promoter methylation
1p/19q chromosomal codeletion
• 1p/19q deletionのあるanaplastic oligodendrogliomaで は平均予後8年に対し、deletionのないものでは平均予後2年
van den Bent MJ et al. J Clin Oncol 2006
• T1WI, T2WI, 不均一さ、境界、DWIでは有意差がみられなか った。画像から1p/19q欠失の有無を判断するのは困難。
Sherman JH. Acta Neurochir 2010
• 拡散強調画像や還流画像、MRSは1p/19q欠失の有無評価に は有用ではなかった。 Fellah S et a. AJNR. 2013
Algorithm for
Classification of the Diffuse Gliomas
0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Glioblastoma Anaplastic astrocytoma OLIGODENDROGLIOMAS EPENDYMOMAS Astrocytoma
REPORT OF BRAIN TUMOR REGISTRY OF JAPAN
膠芽腫
Glioblastoma
70歳代女性 • WHO分類 grade IV • 多くは、GBM IDH-wildtype • 大脳半球に好発 • 50-70代の高齢者に好発 • 2年平均生存率10%前後 • 不均一な信号 • リング状造影効果 • 著明な浮腫とmass effect • 出血、壊死や播種び漫性星細胞腫
Diffuse astrocytoma
20歳代 女性 てんかん発作 • WHO分類 grade II • 20-40代に好発 • 5年生存率 65%前後 • 浸潤性発育 • 造影効果 (-) 血液脳関門(BBB)が保たれる • 浮腫やmass effectに乏しい退形成性星細胞腫
Anaplastic astrocytoma
20歳代 女性 てんかん発作
• WHO分類 grade III • 40-50歳代に好発 • 平均生存期間は2-3年 • 病理学的にも画像的にも diffuse astrocytomaと glioblastomaとの中間 • 境界不明瞭で、内部も不均一 • 造影剤増強効果 ( ± )
退形成性星細胞腫
Anaplastic astrocytoma
follow up 3年後
神経膠芽腫
(secondary)
glioblastoma
IDH-mutant s/o 20歳代 女性 てんかん発作Glioblastoma
乏突起膠腫
Oligodendroglioma
40歳代男性 頭痛 • 乏突起膠細胞から発生 • 神経膠腫全体の約5％ • 30-40代に好発 • WHO分類 grade II • 退形成性乏突起膠腫anaplastic oligodendrogliomaはgrade III• 1p/19q染色体の欠失が特徴 (grade II の60～80%、grade IIIの40～60%) 画像所見 • 皮質や皮質下白質の脳表近くに局在 • 石灰化の頻度が高い(約90%) • 出血や嚢胞形成: 約20% • 随伴する浮腫は比較的弱い • 約半数に造影効果
毛様細胞性星細胞腫
Pilocytic astrocytoma
10歳代 男性 意識消失発作 • WHO分類 grade I 全摘が可能であった場合の5年生存率 はほぼ100% • 小児に好発 • 小脳半球、視神経・視交叉 に好発 視神経・視交叉では充実性 • 大きな嚢胞に一部よく造影 される結節血管芽腫
Hemangioblastoma
60歳代男性 ふらつき・嘔吐 • WHO grade I • ほとんどは小脳発生 • 中年成人(35歳から65歳)に 好発 • 充実性結節を持つ小脳半球 嚢胞性病変 • 約40%は完全に充実性 • 血管造影で濃染• von Hippel Lindau病では 多発する
原発性脳腫瘍の診断に必要なMR撮像法
Routine MR imaging
T2WI FLAIR T1WI CE-T1WI → 推奨グレードA 行うことを強く推奨 DWI → 推奨グレードB 行うことを推奨Advanced imaging
PWI → 推奨グレードC1 行うことを考慮してもよい MRS → 推奨グレードC1 行うことを考慮してもよい (DTI 拡散テンソル) (fMRI)画像診断ガイドライン
2013
造影効果
造影効果
= 悪性 ではない
限局性星細胞腫は悪性度が低くても
しばしば強い造影効果を伴う
Pilocytic astrocytoma, PXA (Hemangioblastoma)
(Gangliocytoma / ganglioglioma) (Choroid plexus papilloma etc.)
浸潤性星細胞腫は悪性度が高くなると
造影を示すようになる (BBBの破綻)
Grade II Diffuse astrocytoma Grade III Anaplastic astrocytoma
Grade IV Glioblastoma
Hemangioblastoma (Grade I)
Malignant transformation
拡散強調画像
ADC値
による組織型の鑑別→
細胞密度
を反映 ADC高値Malignant lymphoma, germinoma, medulloblastoma
ADC低値
Pilocytic astrocytoma, hemangioblastoma
Gliomaにおける悪性度の推定
浸潤性神経膠腫では悪性度が高いほどADC値が低
値を示す Sugahara T et al. JMRI 1999
特殊な脳占拠性病変の鑑別
脳膿瘍と壊死を伴う腫瘍性病変との鑑別 Desprechins B et al. AJNR 1999 Epidermoid cyst vs Arachnoid cyst
•
a
新しい検査と既存検査の検査適応の関係
Bossuyt PM et al. BMJ. 2006
Law M et al. Radiology 2008;247:490–98
rCBVが高い場合には、低悪性度(grade 2)・高悪性度(grade 3,4) にかかわらず、再発率が高い。
上衣腫
ependymoma
• 脳室壁を構成する上衣細胞に由来 • 乳幼児から若年成人の第四脳室 に好発 Magendie孔から大槽へLuschk a孔から小脳橋角部に連続性に 発育 • 30%前後は成人発生 側脳室や大脳半球に好発。 天幕上の上衣腫は悪性度が高く 予後不良 • T2強調像では不均一な高信号 • 石灰化の頻度は50%程度。 • 嚢胞変性や出血をしばしば伴う • 造影効果は不均一で、強くない ことが多い • 拡散強調画像では高信号にはな らない (髄芽種との違い)9歳女児 頭痛・複視
脳幹膠腫
Brain stem glioma
(Diffuse intrinsic pontine glioma)
• 小児に好発(平均7歳)
• 橋発生が大部分
• Grade 2のastrocytomaが多い
が、び漫性に浸潤し予後不良。
• Histone H3遺伝子などに変異 WHO 2016では、Diffuse midline glioma, H3 K27M- mutantと分類
• 造影効果に乏しい
50歳代 女性
右不全麻痺、左同名半盲
• 病理組織学的にはWHO
grade II- III相当だが、
臨床像は grade IV • WHO2016では病理組織診断 からなくなった • 20代から40代に好発 • 腫瘤を形成せず、白質に沿っ て複数の脳葉に浸潤 • Mass effectに乏しい • 造影効果に乏しい • 非腫瘍性の白質を侵す病変との鑑別
大脳膠腫症
Gliomatosis cerebri
60歳代男性 頭痛
中枢神経原発悪性リンパ腫
CNS malignant lymphoma
• 原発例のほぼ全例が実質病変 Secondaryでは1/3が実質病変、 2/3は髄膜病変 • 画像から生検を行い治療法を決定 典型的所見 • 均一な造影効果 • ADC低値(DWI高信号) • 単純CT 高吸収 • T2WI 皮質に比べ低信号 • 多発病変 (20-40%) • mass effectの弱い浮腫T1WI T2WI 30歳代男性 視野障害 • 腫瘍(glioblastoma)の様に見え る脱髄病変 • Glioblastomaよりmass effect に乏しい • リング状造影効果が途切れてい ることがある （open-ring sign) • 灌流画像が腫瘍との鑑別に有用 • 単純CTで高吸収域を呈さない • 拡散強調画像でADC上昇
Tumefactive MS
脳実質内占拠性病変の鑑別
腫瘍性病変
Glioma, metastasis or lymphoma? 腫瘍性病変か⾮腫瘍性病変か?
Metastasis Lymphoma
⼩児ではGerm cell tumor Infection (abscess)
Demyelination (MS)
Vascular lesion (infarction, AVF)
Pilocytic astrocytoma, PXA
(Ganglioglioma / gangliocytoma) (Hemangioblastoma) (DNT etc.) Glioblastoma Anaplastic astrocytoma Diffuse astrocytoma Oligodendroglioma etc. ⾮腫瘍性病変 Glioma Non-Glioma 浸潤性Gliomaか⾮浸潤性Gliomaか? 浸潤性Glioma ⾮浸潤性Glioma
本日のテーマ
•
WHO分類とgrading
•
グリオーマの診断に必要な検査・撮像法
•
造影効果の意味
•
拡散強調画像の意義
•
Advanced imagingの位置づけ
• Glioma術後の画像診断
Glioblastoma術後
外来でテモダール(TMZ)施行中
術前
術後
2
ヶ月
術後
4
ヶ月
手術で
necrosis
主体の組織
• TMZ使用例の20%前後 MGMTがメチル化しているglioblastomaでは90% • 半数以上は治療後3か月以内(数週間から6か月) 放射線壊死は通常治療後18-24か月後 • 臨床症状が乏しい • 腫瘍に対する活動性炎症性反応を反映 腫瘍内部でVEGF産生 組織浮腫と血管透過性の亢進 Conventional MRでの鑑別は困難 上衣下進展が見られた場合は腫瘍再発の可能性 Young RJ et al. Neurology. 2011
rCBV
値が鑑別に有用である可能性
Pseudoprogressionでは術前術後でrCBVが41%低下、
tumor progressionでは12%の増加
Mangla R et al. Radiology 2010
• 鑑別の唯一の方法はfollow up
• 治療後6か月以内の放射線照射野内に現れた造影 病変はpseudoprogressionの可能性を考慮。 • Pseudoprogressionが疑われる場合には、慎重
にTMZ治療を継続する
Brandsma D et al. Lancet Oncol. 2008
• 臨床症状の悪化が見られた場合には、治療の 中止や手術の適応を検討する • Pseudoprogressionが見られる方が予後がよい BBBが破綻している方が薬が腫瘍に到達しやすいから?
Pseudoprogression by Temozolomide (TMZ)
Time course of pseudoprogression and change in the reference or baseline MR imaging
Glioma recurrence
Chemo
+
BEV (ベバシズマブ)
Pseudoresponse by Bevacizumab
• 商品名 アバスチン Avastine 2013年6月に保険診療承認
初発、再発の悪性神経膠腫(grade 3, 4)に使用
VEGF(vascular endothelial growth factor) の働きを抑える単クローン抗体 • 腫瘍の増大速度を遅くする。腫瘍細胞自体 を殺す作用はない。 • 手術後にradiation, TMZと併用される • 臨床第3相試験では全生存期間中央値の延長 は見られないが、無増悪生存期間は延長。
Pseudoresponse by Bevacizumab
• Bevacizumab治療開始後2週間ほどで造影
効果の縮小が見られる。
Pope WB et al. Neurology. 2006
• 治療後数時間でBBB破綻が改善 • 効果持続期間も数日から数週間と短い • 治療後のreboundで造影効果や浮腫の増強 が見られる場合がある • 血管新生を抑制することで、血管新生に よらない腫瘍増殖が活性化する。 (vessel co-option) • Pseudoresponseが見られるほうが予後が良 い
本日のまとめ
• Gliomaの基本を理解する
疾患頻度・好発年齢・好発部位・画像所見・ 治療と予後 画像所見から病理所見を推測する 造影パターン、拡散強調画像による鑑別 Glioma以外の疾患との鑑別が大切 脱髄性疾患などの非腫瘍性病変との鑑別 転移・悪性リンパ腫との鑑別• 術後の画像診断の役割が変化
新しい治療にあわせた画像診断が必要 Gliomaのfollow up MRIは治療経過の確認が必須謝辞（敬称略）
兵庫県立尼崎総合医療センター 放射線診断科
木村 弘之、松原 菜穂子、大西 康之、尾谷 知亮、福本 元気
京都大学放射線医学講座（画像診断学・核医学）
グリオーマに対する外科治療から化学療法：up to Date
荒川芳輝
京都大学 脳神経外科
演者は日本脳神経外科学会へのCOI自己申告を完了しています。 本演題の発表に関して開示すべきCOIはありません。
神経膠腫・グリオーマ
【発生】神経上皮から分化する細胞で神経細胞以外の星状細胞、 乏突起膠細胞、上衣細胞、脈絡叢から発生する腫瘍 【頻度】原発性脳腫瘍の27.3% 男：女 1.4 : 1 【WHOグレード】 I, II, III, IV (←基本的には病理組織診断で決定) 細胞分裂像 微小血管新生 核の異型性 壊死WHO grade I 毛様細胞性星細胞腫 pilocytic astrocytoma grade II びまん性星細胞腫 diffuse astrocytoma
grade III 退形成性星細胞腫 anaplastic astrocytoma grade IV 膠芽腫 glioblastoma
Who Classification of Tumours of the Central
Nervous System2016
形態学から分子診断の導入
2016年 4th Edition Revisedの代表的な変更
① glioblastoma, IDH-wildtype and glioblastoma, IDH-mutant
② diffuse midline glioma, H3 K27M‒mutant
③ RELA fusion‒positive ependymoma
④ medulloblastoma, WNT-activated and medulloblastoma, SHH-activated
⑤ embryonal tumor with multilayered rosettes, C19MC-altered.
組織学的・分子診断のアルゴリズム
Glioblastomaの分類
Glioma biology：Heterogeneous
Heterogeneous 腫瘍間
腫瘍内
Clinical history of glioblastoma
Glioma biology：Invasive
Infiltrating
正常脳実質に浸潤 治療困難な要因
Strongly invasive character of glioma cells
Rat C6 glioma in rat brain
Strongly invasive character of glioma cells
HE ki-67 tenascin-C
Glioma cells have already invaded around the enhanced lesion.
Glioma biology：Stem cell
Cancer stem cell
放射線治療、化学療法が無効な主要成分
isocitrate dehydrogenase （IDH）
• 膠芽腫ゲノムワイド変異解析で確認 • 膠芽腫の一部でIDH1の体細胞変異 • 二次性膠芽腫で高頻度 • 変異がある膠芽腫は、変異がない患者より生存期間は長い Parsons, Science, 2008IDH変異による腫瘍化の仮説
• IDHは、IDH1,2,3が存在。 • 野生型のIDH１はα-ケトグルタン酸(α-KG)を産生 • 変異IDH１は2-ハイドロキシグルタル酸(D-2HG)が産生 • このD-2HGがgliomaの発生に関与 ①HIF-１α仮説 ②G-CIMP仮説 ③酸化ストレス仮説 ① ② ③ Ichimura, 2012グリオーマに対する治療
• Extensive resection
Improved outcome and functional status • Radiotherapy
Established more than 30 years ago • Chemotherapy
A survival benefit from the addition of mostly nitrosourea-based chemotherapy compared with radiotherapy alone
強度変調放射線治療
Intensity Modulated Radiation Therapy: IMRT
• 従来法で不可能であった照射野設定
• 腫瘍制御率の向上
IMRT improves target dose delivery
複雑な腫瘍形状に沿って均一な線量を投与 ex. Schwannoma,
Meningioma
腫瘍細胞存在確率、治療抵抗性に応じ線量を投与 Simultaneous integrated boost (SIB)
ex. High grade glioma
100% 90%
Carmustine-based regimen
BCNU and/or radiotherapy anaplastic gliomas
Temozolomide
• 1999年8月アメリカで承認、2006年7月日本で承認
• 初発膠芽腫 75 mg/m2 for 42 日間放射線治療（60Gy30分割）併用
維持療法150-200mg/m2 5日間/28日間
Temozolomide as standard chemotherapy
Temozolomide as standard chemotherapy
MGMT(O6-methylguanine‒DNA
methyltransferase)
MGMTはDNA損傷を修復し、治療効果の減弱
MGMTのプロモーターの部分にメチル化があると予後が良い
Promoter methylation of MGMT: prognostic factor
グリオーマに高発現するVEGF
Nature, 1992
星細胞腫 膠芽腫 膠芽腫
VEGFの発見から抗VEGF抗体治療の開発
Napoleone Ferrara
1993年 mouse anti-human VEGF monoclonal antibody (A.4.6.1) 効果を報告
再発性膠芽腫に対するbevacizumab
BRAIN study
l アバスチン ： 2週間隔に10mg/kgを点滴静脈内投与、病勢進行まで投与継続（最長104週）。 l イリノテカン* ： EIAEDs投与の有無により投与量が異なる。2週間隔に90分以上かけて投与。 EIAEDs投与例：340mg/m2、EIAEDs非投与例：125mg/m2 l 6週間（42日）を1サイクルとした アバスチン +イリノテカン 病勢進行 または 許容でき ない有害 事象の発 現 • 放射線療法とテモゾロミドによる 治療歴あり • 初回再発または二次再発の膠芽腫 • KPSが70％以上 n=167 アバスチン群 85例 アバスチン ＋イリノテカン 群 82例 投与方法Friedman HS, et al. J Clin Oncol. 2009; 27: 4733-40.
OS in BRAIN study
米国の実情は？
• 160医師からGBM503例を集計 • 初回治療 temozolomide単剤 (76.5%) • second-line治療 bevacizumab単剤 (58.1%) • second-line治療期間中央値 130日 • 再々発 113日 • 生存期間中央値153日 約5か月初発膠芽腫に対するbevacizumab
AVAglio Study
Progression-free Survival
Overall Survival
初発膠芽腫に対するbevacizumab
PFS 3.4カ月の延長 統計学的な有意水準には達せず 中央値：プラセボ群 7.3カ月、ベバシズマブ群 10.7カ月 OS 有意差なし 中央値：プラセボ群 16.1カ月、ベバシズマブ群 15.7カ月 クロスオーバー 85 人（40.7％） ベバシズマブ群 増悪65.2％は無治療 RTOG 0825 PFS 4.4カ月延長 中央値：プラセボ群 6.2カ月、ベバシズマブ群 10.6カ月 OS ハザード比0.88（p ＝ 0.0987）と有意差なし 中央値：プラセボ群 16.7カ月、ベバシズマブ群 16.8カ月 クロスオーバー 31％ AVAglio免疫チェックポイント阻害薬
PD-1抗体を用いたグリオーマ治療
再発膠芽腫
bevacizumab群とnivolumab群のランダム化比較試験 登録中
初発膠芽腫
摘出率が予後に相関
摘出率向上のために
A)
Preoperative functional study
B)
Neuro-fiber imaging
C)
Intraoperative navigation system
D)
Intraoperative electrophysiological monitoring
E)
Awake surgery
術中蛍光撮影
u 術中血管観察モジュール ICG u 術中腫瘍観察モジュール 5-ALA u 術中血流腫瘍接眼観察モジュール florescein u 術中画像解析機能 ICG 5-ALA florescein Zeiss、2013脳腫瘍手術の画像支援
•
MRI
（
tractography, fMRI, perfusion
）
•
ナビゲーション
•
術中
MRI, CT, DSA,
超音波
•
multi-detector CT, PET
•
3
次元構築画像解析∼
3D
コピー作成
Corticospinal tract: CST
Tractから7 mm以下 MEP陽性
Tractから13 mm以上は MEP陰性
corona radiata付近のTract 8 ∼12 mm MEP陽性 Tractから8mm以下でMEP陽性
Mikuni, JNS, 2007
言語機能温存を目指す次の手術戦略
言語関連線維の描出、機能同定、モニターの開発が重要
Seven fiber pathways① superior longitudinal fasciculus ② arcuate fasciculus
③ uncinate fasciculus ④ extreme capsule
⑤ middle longitudinal fasciculus ⑥ inferior longitudinal fasciculus ⑦ inferior fronto-occipital fasciculus
CCEP (cortico-cortical evoked potential)
単発刺激による電気的神経線維追跡法
• 1Hz 刺激、30回加算 • 皮質単発電気刺激による皮質誘発電位 • 周囲だけではなく、遠隔にも出現 • 皮質間の機能的結合を可視化Matsumoto et al. (2004) Brain
A28 1 sec 0.3ms 6 10mA A28 N1 N2 潜時 • N1が皮質間の直接連絡を反映する • Broca s area → Wernicke s area • Wernicke s area → Broca s area • 両方向にCCEPが観察される
Gliadel wafers
• ニトロソウレア系アルキル化剤のBCNU（カルムスチン）を含有する 脳内留置用の徐放性製剤 • 悪性グリオーマの外科治療の際に切除面に留置することで局所的に高濃 度BCNUを処方し局所制御効果を示す • 1987年に再発悪性グリオーマ、1996年に初発悪性グリオーマを対 象としたプラセボ対照二重盲検比較試験で有効性が示された • 国内では、2012年11月にBCNU wafersが薬価収載Photodynamic therapy
• 腫瘍組織や新生血管に集積性のある光感受性物質投与後にレーザ光を照 射することで、光感受性物質に光化学反応を引き起こし、細胞を変性・ 壊死させる治療法 • 膠芽腫12例（初発4例、再発8例）で光感受性物質Talaporfin sodium を用いてPDTが施行し、腫瘍縮小効果は、CR 2例、NC 2例、PD 4例、 NE 4例 • 2013年9月20日承認 Panasonic HealthcareよりCCEP・SCEPと術中３T-MRIによるグリオーマ手術
•
術中に言語関連白質線維の同定率が向上
•
言語機能を温存しながらの切除率向上
•
新たな言語線維同定が可能
内視鏡を用いた腫瘍摘出術
① Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery ② Endoscopic skull base surgery
③ Endoscopic port surgery
①
②
Fatemi, NEUROSURGERY, 2009 Wilson, World Neurosurgery, 2014
Kaam, Aurora Health Care
上衣腫 74歳女性
術後MRI 術前MRI
最先端グリオーマ手術
可能となったこと
•
摘出率向上
•
虚血・出血合併症の早期診断
•
より正確なマッピングが可能
•
ハイリスクな皮質・神経線維群の同定率向上
•
長時間覚醒下手術・術中覚醒下
MRI
グリオーマに対する外科治療から化学療法：up to Date
Take home messages
•
2016年病理診断に分子診断導入
•
IMRTの普及
•
Temozolomide、Bevacizumab、次は免疫治療
の時代に
•
覚醒下手術・術中MRI・機能イメージング支援手術
•
Gliadel留置、PDD/PDT
悪性神経膠腫の放射線治療
⽇本医科⼤学付属病院 放射線治療科
前林勝也
神経膠腫 ( glioma ) の分類
Grade1
⽑様細胞性星細胞腫
pilocytic astrocytoma ( PA )
Grade2
星細胞腫
diffuse astrocytoma ( DA )
乏突起膠腫
oligodendroglioma ( OD )
乏突起星細胞腫
oligoastrocytoma ( OA / MOA )
Grade3
退形成性星細胞腫
anaplastic astrocytoma ( AA )
退形成性乏突起膠腫
anaplastic OD ( AO )
退形成性乏突起星細胞腫 anaplastic OA ( AOA )
Grade4
膠芽腫
glioblastoma ( GBM )
分類的には上⾐腫系なども含まれますが
、
今回のセミナーでは省略させていただきます
。
神経膠腫 ( glioma ) の分類
Grade1
⽑様細胞性星細胞腫
pilocytic astrocytoma ( PA )
Grade2
星細胞腫
diffuse astrocytoma ( DA )
乏突起膠腫
oligodendroglioma ( OD )
Grade3
退形成性星細胞腫
anaplastic astrocytoma ( AA )
退形成性乏突起膠腫
anaplastic OD ( AO )
Grade4
膠芽腫
glioblastoma ( GBM )
神経膠腫での改訂点の要約－WHO脳腫瘍病理分類 2016 ・分⼦診断の追加
星細胞腫、膠芽腫－IDHの変異の有無
乏突起膠腫－IDHの変異の有無、1p/19q LOH co-deletionの有無 ・乏突起星細胞腫の存在を疑問視
神経膠腫 ( glioma ) の分類
Grade1
⽑様細胞性星細胞腫
pilocytic astrocytoma ( PA )
Grade2
星細胞腫
diffuse astrocytoma ( DA )
乏突起膠腫
oligodendroglioma ( OD )
乏突起星細胞腫
oligoastrocytoma ( OA / MOA )
Grade3
退形成性星細胞腫
anaplastic astrocytoma ( AA )
退形成性乏突起膠腫
anaplastic OD ( AO )
退形成性乏突起星細胞腫 anaplastic OA ( AOA )
Grade4
膠芽腫
glioblastoma ( GBM )
分類的には上⾐腫系なども含まれますが
、
神経膠腫 ( glioma ) の予後
PA OD OA DA AO/AOA AA GBM 全国脳腫瘍統計 患者数 ５年⽣存率 PA grade 1 300 92.1% DA grade 2 600 75.0% OD/OA grade 2 300 90.0% AA grade 3 800 41.1% AO/AOA grade 3 300 68.2% GBM 2,200 10.1% OS in JAPAN (diagnosed in 1998-2002) 脳腫瘍全国統計2009から改変神経膠腫 ( glioma ) の分類
Grade1
良性神経膠腫
－⽑様細胞性星細胞腫
pilocytic astrocytoma ( PA )
Grade2
低悪性度神経膠腫
－星細胞腫
diffuse astrocytoma ( DA )
－乏突起膠腫
oligodendroglioma ( OD )
－乏突起星細胞腫
oligoastrocytoma ( OA / MOA )
Grade3/4
悪性神経膠腫
－退形成性星細胞腫
anaplastic astrocytoma ( AA )
－退形成性乏突起膠腫
anaplastic OD ( AO )
－退形成性乏突起星細胞腫 anaplastic OA ( AOA )
－膠芽腫
glioblastoma ( GBM )
本⽇の講義は悪性神経膠腫となります!!悪性神経膠腫の成績の変遷
脳腫瘍全国統計2009から改変 OD/OA DA AO/AOA AA GBM悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
特徴：
・Grade間で異なる特徴
Grade
間で異なる特徴：
好発年齢
腫瘍の進展パターン（画像所⾒も含む）
予後
予後に関連するmolecular markers
治療⽅針
・放射線治療（照射範囲，投与線量）
・化学療法（施⾏の有無，薬剤の種類）
など
悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
脳腫瘍の種類と年齢別頻度
種類 全年齢 (%) 成⼈ (%) ⼩児 (%) ⾼齢者 (%) 神経膠腫 28.3 25.1 58.8 28.0 （星細胞腫ー膠芽腫系腫瘍） 髄膜腫 26.3 26.4 2.2 44.4 神経鞘腫 10.8 12.3 1.5 6.9 下垂体腺腫 17.4 20.2 1.4 9.0 胚細胞腫瘍 2.1 1.6 9.8 0.0 頭蓋咽頭腫 3.4 3.2 8.9 1.5 ⽪様嚢腫 1.7 1.8 1.3 0.6 奇形腫 0.4 0.5 0.2 0.3 脊索腫 0.4 0.5 0.2 0.3 ⾎管芽腫 1.8 2.0 0.4 1.0 ⾁腫 0.2 0.2 0.5 0.1 悪性リンパ腫 2.7 2.5 0.4 6.0 ほか 4.5 4.1 13.3 2.1脳腫瘍の種類と年齢別頻度
種類 全年齢(%) ⼩児 成⼈ ⾼齢者 星細胞腫 28.1 32.9 29.0 14.9 （Grade1/2） 退形成性星細胞腫 17.6 9.1 19.2 20.9 （Grade3） 膠芽腫 31.9 6.3 34.1 58.1 （Grade4）星細胞腫ー膠芽腫系腫瘍
Grade1
⽑様細胞性星細胞腫
Grade2
星細胞腫
乏突起膠腫
乏突起星細胞腫
Grade3
退形成性星細胞腫
退形成性乏突起膠腫
退形成性乏突起星細胞腫
Grade4
膠芽腫
浸潤度、悪性度アップ
⇒予後不良
悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
Grade 2 Grade 3 Grade 4 1p/19q co-deletion ？ + Rare MGMT promoter methylation ？ + + IDH1/2 mutations + + +
予後に関連するMolecular Markers
悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
⇒予後に関連するMolecular MarkersはGradeで異なる可能性あり悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
1p/19q co-deletion
第1染⾊体 第19染⾊体 p q 第1染⾊体 第19染⾊体 p q 短腕⽋失 ⻑腕⽋失悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
MGMT
（O6-methyguanine-DNA-methyltransferas）
・CHR10q26に位置する遺伝⼦
・DNA修復酵素の⼀つ
・アルキル化剤に対する抵抗性に関係している
MGMT
遺伝⼦
通称 “MGMTメチル化のあるGBM” 通称 “MGMTメチル化のないGBM” プロモーター領域 発現せず 損傷したDNAを修復できず⼤きなダメージ
損傷したDNAを修復する悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
John RP, et al. Nature Medicine 17, 291–293, 2011
IDH1/2 ( isocitrate dehydrogenase )
・IDH1/2の変異が起点
・αKGの活性化
・2-HGの増加
Grade
間で異なる特徴：
治療⽅針
・放射線治療（照射範囲，投与線量）
・化学療法（施⾏の有無，薬剤の種類）
各論で後述します
悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
Grade
間で似ている特徴：
予後因⼦
・年齢
・PS
・摘出率
治療⽅針
・solid tumorをきるだけ摘出
悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
Grade4 Grade3 Grade2 Grade1 GB AA AOA AO 1980-90年代 2000年代- GB ⾼ 悪 性 度 神 経 膠 腫 AA AO A O A MOA O 低 悪 性 度 神 経 膠 腫 GB AA AO A O PA PA PA 今後 同じGrade間でも⾼齢者の予後が悪い ・Gradeが不明瞭になりつつあること ・⾼齢者になるほど⾼いGradeになること、などが原因かもしれない悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
低悪性度神経膠腫 Grade2（ Shaw EG et al. J Neurosurg 109: 835-841, 2008 ）
脳外科医が全摘と判断した111例
術後MRでの残存が1cm⇒1-2cm⇒2cmの順に成績低下
⾼悪性度神経膠腫 Grade3/4 Glioblastoma 416例
( Lacroix et al. J Neurosurg 95: 190-198, 2001 ) 100⇒85％摘出で成績に低下傾向
Malignant Glioma 6395例
（ Japan tumor registry, 1990-1995 ） ⾁眼的全摘⇒95%摘出⇒他 （症例数 40% 22% 38%） 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 Year Su rv iv al R at e (% ) なし 0% 1-49％ 50-74% 75-94% 95-99% 100%
術中MRIによる腫瘍摘出
悪性神経膠腫Grade別：
治療⽅針
・放射線治療
・化学療法
予後因⼦
など
各論で後述します
悪性神経膠腫（星細胞腫－膠芽腫系）
神経膠腫（Grade2）の標準的治療は？
◎⼿術（出来るだけの腫瘍摘出）
・放射線治療は必要か否か
⇒必要なら照射法は？
・化学療法は必要か否か
⇒必要なら⽅法は？
Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults（EORTC 22845）
LGG 467例 R A N D O M I Z E 局所照射単独 54Gy/30fx Follow up 腫瘍再発時まで 経過観察 (含治療 ．照射)
van den Bent MJ et al. Lancet 366:985-990, 2005
再発例の65%が照射施⾏
Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults（EORTC 22845）
van den Bent MJ et al. Lancet 366:985-990, 2005
術後照射を施⾏すると、
・PFSは向上するが、OSの変化はない ・てんかんの発症は減少
・全⾝状態やてんかん以外の神経症状は変化なし
Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults（EORTC 22845）
van den Bent MJ et al. Lancet 366:985-990, 2005
Prospective randomized trial of lowversus high-dose radiation therapy in adults with
supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/ Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study.
神経膠腫（Grade2）の標準的治療は？
Karim ABMF, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36: 549-56, 1996.
A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) study 22844
45 Gy / 25 fr. vs. 59.4 Gy / 33 fr.
for Grade2 DA / OD/ MOA
有意差なし
Shaw E, et al. J Clin Oncol 20: 2267-76, 2002.
50.4 Gy / 28 fr. vs. 64.8 Gy / 36 fr.
Phase III study of radiation therapy with or without procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma: RTOG 9802 with Alliance, ECOG, and SWOG.
神経膠腫（Grade2）の標準的治療は？
Buckner J, et al: ASCO Annual Meeting, 2014(suppl)
LGG 251例 R A N D O M I Z E 局所照射単独 54Gy/30fx Follow up 局所照射 54Gy/30fx (PCV 6化学療法 ｺｰｽ) 125例 126例 ※40歳未満、4cm以下の腫瘍、⾁眼全摘例は経過観察 ⽣存期間中央値 5.9年 ⽣存期間中央値 10.8年
OS PFS
0-2点 Low Risk 3-5点 High Risk
神経膠腫（Grade2）の標準的治療は？
予後因⼦は？
EORTC (Pignatti F. et al. JCO 15: 2076-2084, 2002)
l 年令 （ 40 才以上で1点 ） l 最⼤径 ( 6cm 以上で1点 ) l 正中進展 （ ありで1点 ）
l 組織分類 （ 星細胞腫で1点 ） l 神経脱落症状 （ ありで1点 ）
UCSF (ChangEF, et al. J Neurosurg 109:817-824, 2008)
l 年令（50 才以上で1点） l KPS（80 以下で1点） l Eloquent 局在（ありで1点） l 最⼤径（4cm 以上で1点） 若年、⼩さな腫瘍、全⾝状態良好、乏突起膠腫系腫瘍、神経症状なし など
標準的治療法のまとめ：
⼿術： T2WI, FLAIR ⾼信号を可及的摘出するのが⽬標 放射線治療： 術後照射：症例に応じて必要．実施時期は不明 投与線量： 59.4Gy/33回や64.8Gy/36回はAEが多く不適 45-54 Gy / 25-30 fr.が無難（欧⽶の臨床試験は54 Gy / 30 fr.） 照射範囲（あまりはっきりした根拠なし）： CTV＝腫瘤塊 + 1cm、浮腫があれば浮腫 + 0.5cmの双⽅ 化学療法： 同時併⽤化学療法の根拠なし術後照射の後にPCV（ procarbazine, CCNU, vincristine ）6コース？
※注意：
良い予後因⼦を多数有する例には、術後照射および化学療法を施⾏しな いとする⽅針もありうるが、慎重な検討が必要である
標準的治療法のまとめ：
⼿術： T2WI, FLAIR ⾼信号を可及的摘出するのが⽬標 放射線治療： 術後照射：症例に応じて必要．実施時期は不明 投与線量： 59.4Gy/33回や64.8Gy/36回はAEが多く不適 45-54 Gy / 25-30 fr.が無難（欧⽶の臨床試験は54 Gy / 30 fr.） 照射範囲（あまりはっきりした根拠なし）： CTV＝腫瘤塊 + 1cm、浮腫があれば浮腫 + 0.5cmの双⽅ 化学療法： 同時併⽤化学療法の根拠なし術後照射の後にPCV（ procarbazine, CCNU, vincristine ）6コース？
※注意： 良い予後因⼦を多数有する例には、術後照射および化学療法を施⾏しな いとする⽅針もありうるが、慎重な検討が必要である
神経膠腫（Grade2）の標準的治療は？
予後良好因⼦： 若年者、⼩さな腫瘍、全⾝状態良好、神経症状なし、 ⾁眼的全摘例、乏突起膠腫系、molecular maker など ただし、乏突起膠腫系、molecular markerは、放射線治 療や化学療法の反応性因⼦の場合もあるので要注意標準的治療法のまとめ：
神経膠腫（Grade2）の標準的治療は？
照射法：
6〜10 MV X 線 4 ⾨以上の多⾨照射や原体照射 放射線治療計画ガイドライン2012神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
Glioblastoma 573例 無 作 為 化 拡⼤局所照射(60Gy) 化学療法 (TMZ同時＋維持) 拡⼤局所照射単独 60Gy/30fxStupp R et al. N Engl J Med 352:987-96, 2005
標準治療
可及的腫瘍摘出後
TMZ併⽤化学放射線治療
O ve ra ll S ur viv al R at e months神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
Stupp R, et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med: 352; 987-996, 2005
放射線治療： 照射範囲
CTV ＝ Gd-enhanced lesion / tumor cavity + 2〜2.5cm PTV ＝ CTV + 1〜0.5 cm
※OARの線量が問題になる場合は照射野縮⼩を許容
⇒⽇本で良く⾏われているshrinking field techniqueは施⾏せず 投与線量
60 Gy / 30 fr. / 6 週
※PDQ - National Cancer Institute :
Typically 2 to 3cm margins on the MRI-based volumes ( T1-weighted and FLAIR ) to create the planning target volume are used.
※本邦 :
40〜50 Gy / 20〜25 fr. ( CTV : FLAIR High Intensity + 1.5〜2 cm, PTV = CTV + 0.5 cm ) 〜60 Gy / 30 fr. ( CTV : Gd- enhanced / cavity ) + 1.5〜 2 cm, PTV = CTV + 0.5 cm )
神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
Short Delay in Initiation of Radiotherapy May Not Affect Outcome of Patients With Glioblastoma: A Secondary Analysis From the Radiation Therapy Oncology Group Database
Blumethal DT, et al. JCO 27(5); 733-739, 2009
対象： 1974－2003年 16のRTOG研究 テント上GBM 2855例 検討： ⼿術－照射開始期間と予後 有意差あり 4週以上群が2週以下群より良い よく読むと、 KPS不良、⽣検、有神経症状、精 神状態など予後不良例が、短期間 での照射開始群で多い印象
神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
標準的治療法のまとめ：
⼿術： Gd造影（MET-PET集積部）を可及的摘出するのが⽬標 放射線治療： 術後照射：原則として全例．実施時期は術後早期 投与線量： 60Gy/30回/6週 照射範囲（明確な根拠はない．全脳照射や定位照射はだめ）0〜40 Gy / 50 Gy CTV ＝ 浮腫（ T2WI / FLAIR High等）に1.5〜2 cm 〜60 Gy CTV ＝ 腫瘍(造影領域 / 摘出腔)に1.5〜2cm PTVは機器や症例に応じて3〜5 mm 化学療法： TMZによる同時併⽤化学療法 + TMZ維持化学療法 ※注意： 良い予後因⼦を多数有する例には、術後照射および化学療法を施⾏しな いとする⽅針もありうるが、慎重な検討が必要である
神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
3D-CRT IMRT照射法：
IMRTのメリット
・正常組織の線量制約 ・腫瘍への線量投与 のバランスが良い メリットの乏しい場合： 視神経/視交叉、脳幹、頸髄、 眼球から離れている腫瘍神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
Limited Margins Using Modern Radiotherapy Techniques Does Not Increase Marginal Failure Rate of Glioblastoma. 対象： GBM 161例 ( 2001 〜 2010年 ) 照射法 : CTV 1 ( 46 Gy / 23 fr ) : 浮腫 + 20 mm CTV 2 ( 14 Gy / 7 fr ) : 腫瘤塊 + マージン（サイズは医師判断） 5mm 29 例 10mm 78 例 >10mm 28 例
Chemotherapy : TMZ ( Stupp regimen ) 80%
Paulsson AK, et al. Am J Clin Oncol: 37; 177-181, 2014 縮⼩照射時のCTVマージン：
何らかの理由で放射線治療医が加減しても、 ⼤きな影響はないかもしれない？
神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
適応疾患に悪性神経膠腫の保険収載されている
アバスチン ( bevacizumab )はどうなっているのか？
⼤きな無作為化試験に、
“
RTOG
0825
” と “
AVAglio
” がある
初発 Glioblastoma 無 作 為 化 拡⼤局所照射( 60 Gy / 30 fr. ) 化学療法 TMZ同時＋維持 拡⼤局所照射 ( 60 Gy / 30 fr. ) 化学療法 TMZ同時＋維持 bevacizumab同時＋維持神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
・RTOG 0825、AVAglioの両試験ともに、OSは有意⽔準に達せず
・AVAglio試験では、
ステロイド減量/中⽌の率が⾼かった
KPS 70以上を維持する期間が長かった
予後不良因⼦が多いGBMには、 有⽤なのかもしれない？保険適応になったが、
標準治療にはならず
神経膠腫（Grade4）の予後因⼦は？
悪い予後因⼦とは？
年齢（⾼齢者）
治療前KPS（不良）
神経脱落症状や精神症状（あり、重篤なほど悪い）
摘出率（低い）
治療反応性（放射線治療や化学療法の反応性が悪い）
IDH1/2（変異なし）
MGMT（プロモーターのメチル化なし）
神経膠腫（Grade4）の予後因⼦は？
悪い予後因⼦とは？
年齢（⾼齢者）
治療前
KPS
（不良）
神経脱落症状や精神症状（あり
、
重篤なほど悪い）
摘出率（低い）
治療反応性（放射線治療や化学療法の反応性が悪い）
IDH1/2（変異なし）
MGMT（プロモーターのメチル化なし）
アバスチンの併⽤を検討しても良さそう
神経膠腫（Grade4）の予後因⼦は？
現段階では標準的治療を実施する⽅がよさそう
悪い予後因⼦とは？
年齢（⾼齢者）
治療前KPS（不良）
神経脱落症状や精神症状（あり、重篤なほど悪い）
摘出率（低い）
治療反応性（放射線治療や化学療法の反応性が悪い）
IDH1/2
（変異なし）
MGMT
（プロモーターのメチル化なし）
神経膠腫（Grade4）の予後因⼦は？
ただし、⾼齢者の場合には・・・・
Radiotherapy for Glioblastoma in the Elderly ( RCT )
Radiotherapy for Glioblastoma
n engl j med 356;15 www.nejm.org april 12, 2007 1531
14.9 weeks (95% CI, 10.9 to 22.1) with radiother-apy plus supportive care and 5.4 weeks (95% CI, 4.4 to 7.6) with supportive care alone (Fig. 3). The hazard ratio for disease progression in the radio-therapy group was 0.28 (95% CI, 0.17 to 0.47; P<0.001 by the log-rank test).
We used Cox proportional-hazard models to adjust the hazard ratio for death. In addition to the stratification factor (the treatment center to which the patient was assigned), other possible confound-ing factors — age, the extent of surgery, and per-formance status — were included. The adjusted hazard ratio for death in the radiotherapy group was 0.42 (95% CI, 0.25 to 0.68). The extent of surgery, according to the surgeon’s report (com-plete resection vs. partial resection or biopsy), was associated with survival (hazard ratio for death among patients who underwent complete resection, 0.49; 95% CI, 0.29 to 0.81; P = 0.005). The survival benefit of radiotherapy was indepen-dent of the extent of surgery.
Performance Status and Quality of Life
The Karnofsky performance status declined over time, but there were no significant differences be-tween the two groups (P = 0.22). The rate of com-pliance with the health-related quality-of-life as-sessment decreased over time in both the group that received supportive care alone and the group that received radiotherapy plus supportive care, from 93% and 90% at baseline to 60% and 67% at day 135, respectively (see Tables 1 and 2 of the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at www.nejm.org). Few patients were alive after the first four follow-up evaluations (up to day 135). For this reason, analyses of health-related quality of life were restricted to evaluations at days 1, 30, 60, 90, and 135. Table 3 shows chang-es in the mean health-related quality-of-life scorchang-es over time. In both groups, scores were significant-ly worse over time on the physical (P<0.001), cog-nitive (P = 0.01), social (P = 0.02), fatigue (P = 0.008), and motor dysfunction (P = 0.001) scales, whereas scores on the other scales, particularly the global score for health-related quality of life, did not change significantly (Fig. 1 of the Supplementary Appendix). Global assessments of deterioration over time also did not differ significantly between the two groups. Only the scale that assessed un-certainty about the future showed a different pat-tern of scores over time in the two groups, but no pattern exhibited a clear trend.
Neuropsychological Evaluation
The MMSE scores declined over time in both groups (P = 0.007), with no significant differences be-tween the two groups (P = 0.13). Analyses of the Neuropsychiatric Inventory and MDRS scores were
AUTHOR: FIGURE: JOB: ISSUE: 4-C H/T RETAKE SIZE ICM CASE EMail Line H/T Combo Revised
AUTHOR, PLEASE NOTE:
Figure has been redrawn and type has been reset. Please check carefully.
REG F Enon 1st 2nd 3rd Keime-Guibert (Delattre) 2 of 3 04-12-07 ARTIST: ts 35615 Supportive care alone
Radiotherapy plus supportive care
22p3 1.00 Probability of Survival 0.75 0.25 0.50 0.00 0 20 40 60 80 100 Weeks No. at Risk Supportive care alone Radiotherapy plus supportive care 0 1 0 3 3 8 17 24 42 39
Figure 2. Kaplan–Meier Estimates of Overall Survival According to Treatment
Group.
The hazard ratio for death among patients who received radiotherapy plus supportive care as compared with those who received supportive care alone was 0.47 (95% CI, 0.29 to 0.76; P = 0.002). AUTHOR: FIGURE: JOB: ISSUE: 4-C H/T RETAKE SIZE ICM CASE EMail Line H/T Combo Revised
AUTHOR, PLEASE NOTE:
Figure has been redrawn and type has been reset. Please check carefully.
REG F Enon 1st 2nd 3rd Keime-Guibert (Delattre) 3 of 3 04-12-07 ARTIST: ts 35615
Supportive care alone
Radiotherapy plus supportive care
22p3 1.00 Probability of Progression-free Survival 0.75 0.25 0.50 0.00 0 10 20 30 40 50 60 Weeks No. at Risk Supportive care alone Radiotherapy plus supportive care 0 4 2 15 42 39
Figure 3. Kaplan–Meier Estimates of Progression-free Survival According to
Treatment Group.
The hazard ratio for disease progression among patients who received radio-therapy plus supportive care as compared with those who received supportive care alone was 0.28 (95% CI, 0.17 to 0.47; P<0.001).
The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org at NATIONAL CANCER CENTER RSCH INSTITUTE on October 13, 2013. For personal use only. No other uses without permission. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Keime-Guibert F., et al. NEJM: 356; 1527- 35, 2007
対象： 70歳以上の⾼齢者GBM 80例 （ 2001〜2005年 ） 検討： Supportive Care ( 42例 ) v.s. Radiation alone ( 39例 )
放射線治療はすべき
神経膠腫（Grade4）の予後因⼦は？
Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic
randomised, phase 3 trial
Malmstrom A., et al. Lancet Oncol 13(9); 916-26, 2012
対象： 60歳以上の⾼齢者GBM 291例 （ 2000〜2009年 ） 検討： TMZ alone ( 93 例 ) 34Gy/10fr. ( 98例 ) 60 Gy / 30 fr. ( 100例 )
⾼齢者に有効なのは
・TMZ単独
・短期照射 かもしれない
神経膠腫（Grade4）の標準治療は？
予後不良なGBMの標準的放射線治療法のまとめ：
・神経症状で全⾝状態不良な場合： 初期治療にbevacizumab（アバスチン）を併⽤も検討した⽅がよい ・⾼齢者の場合： TMZ単独治療 34 Gy / 10 fr. や 40.05 Gy / 15 fr. などの短期照射 を検討した⽅がよい さらに、 TMZ効果の予測因⼦であるMGMT promotorのメチル化を確認し、メチ ル化を有する場合には、TMZ単独治療で良さそうである。神経膠腫（Grade3）の標準治療は？
以前はGrade3/4をまとめてHigh Grade Glioma ( HGG ) として治療いたため、 現状でもGrade4の標準治療をGrade3にも実施している施設が多い。 PA OD OA DA AO/AOA AA GBM OS in JAPAN (diagnosed in 1998-2002) G2
現段階では、
AA
はGBMの標準治療を外挿してもよさそう
組織分類により予後が明らかに違う Anaplastic Astrocytoma (AA)Anaplastic Oligoastrocytoma (AOA) Anaplastic Oligodendroglioma (AO)
