ストレス性潰瘍予防の現在と未来

慈恵

ICU勉強会

2016.8.23

奥井 聖子

Crit Care Med. 2016 Jul;44(7):1395-405.

1．過去

ストレス性潰瘍予防の歴史

2．現在

頻度

PPI vs. H2RA

（

RCT、メタ解析、大規模観察研究）

有害作用（

C.D.感染、肺炎、血小板減少症）

危険因子

コスト

ガイドライン

3．未来

進行中の研究

4．まとめ、私見

目次

1842年 Thomas Blizard Curlingが小児の熱傷患者12例の消化管穿孔を報告

1841年 Carl Rokitanskyにより小児頭蓋内腫瘍患者の消化管穿孔を報告

1932年 Harvey Cushingが脳腫瘍手術後患者の消化管穿孔を報告

ストレス潰瘍予防の歴史

中枢神経系と消化性潰瘍との関係を病理学の観点からも考察

↓

ストレス潰瘍の概念を提唱

Neurosurgery 68:1695–1698, 2011

2011年7月12日勉強会「ストレス性潰瘍予防」改変

1969年

Stress ulcer, acute erosive gastritis and the gastric mucosal barrier

surgical ICUおける呼吸不全, 低血圧, sepsis, 黄疸に関連した胃潰瘍症例8例

を報告。生存者は

_{8例中1例のみ}

Am J Surg 1969; 117(4): 523-53

1978年

Antacid titration in the prevention of acute gastrointestinal bleeding: a

controlled, randomized trial in 100 critically ill patients

NEJM 1978

May 11;298(19):1041-5

同グループによる

RCT 制酸薬の有無と消化管出血との関係を検証

制酸薬

_{(+) vs. (-):： 2/51(4%) vs. 12/49 (25%) (p<0.005)}

→ 制酸薬により消化管出血が減少

1969～1989年

SUPに関するRCT44件

ストレス潰瘍予防の歴史

2011年7月12日勉強会「ストレス性潰瘍予防」参照

Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: A meta-analysis

D J Cook et al, Am J Med 1991 Dec;91(6): 670

SUPに関するRCT42件のメタ分析

重症患者における

SUPの効果(消化管出血，死亡率)を検証

明らかな消化管出血発生率

制酸薬

vs. no prophylaxis OR 0.40 (95%CI: 0.20-0.79),

H2RA vs. no prophylaxis

OR 0.29 (95% CI 0.17-0.45)

制酸薬

vs. 胃粘膜保護薬 OR 0.65 ( 95%CI 0.16-2.49)

H2RA vs.制酸薬

OR 0.56 (95% CI 0.33-0.97)

制酸薬，胃粘膜保護薬，

H2RAの使用により消化管出血の発生率低下

死亡率

明らかな減少は認められなかった

1980年代にはSUPが広く行われ，消化管出血を予防

2011年7月12日勉強会「ストレス性潰瘍予防」参照

Stress Ulcer Prophylaxis（SUP）

SUP

出血の頻度

危険因子

比較効果

有害作用

コスト

.

・重症患者での粘膜障害の頻度は

75−100%、顕性出血は

約

5-25%で起こる。

Alhazzani W et al：Pol Arch Med Wewn 2012; 122:107–114

・

1980年代のRCTではcritically important bleeding（CIB）は

全体の

1.5−8.5%、予防を行わない患者では15%に生じていた。

・

1999年以前の研究ではCIBの頻度は2−6％

Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 347–379.

・

2000年以降では、CIBの頻度は0.1−4%程度とされる。

Intensive Care Med 2003; 29: 1306–1313

消化管出血の頻度

ここ

20年ほどで、ICU管理などにより

ストレス性潰瘍の発生率は減少してきている。

危険因子

・大規模観察研究、

2252人のICU患者。

48時間以上の人工呼吸器管理、凝固異常がCIBの危険因子

Cook DJ : N Engl J Med 1994; 330:377–381

・

1077人、人工呼吸器患者を対象にしたRCT。

リスク因子は血清

Cr > 5.68 mg/dl。（RR:1.16; 95%CI, 1.02-1.32 ）

【

Design】多施設、前向きコホート研究

【

Patients】11カ国97ICUに入室した18歳以上の患者1034名

【

outcome】

・

primary outcome ：臨床的に重要な消化管出血

・

secondary outcome：顕性消化管出血、90日以内の死亡率

重症患者の消化管出血の頻度、危険因子について検討

臨床的に重要な消化管出血：

27/1034（2.6%)

顕性出血：

49/1034（4.7%）

73%が制酸剤の投与をうけていた PPI（55%）vsH2RA（17％）

調整オッズ比では臨床的消化管出血は

90日死亡率と有意な関係なし。

Adjusted OR1.70(0.64-4.28)

結果

CIBの発生日時

死亡率

CIBは27人/1037人（2.6%)

そのうち約半数（

13人）が

ICU入室48時間以内に発症

結果 危険因子

臓器不全スコア高値

：

OR 1.4（1.2−1.6）

肝疾患の既往

：

OR 7.6（3.3−17.5）

凝固障害の既往

：

OR 5.2（2.29−11.8）

3つ以上の共存疾患

：

OR 8.9（2.7−28.8）

RRT：OR 6.9（2.7−17.5）

急性凝固機能障害

：

OR 4.2（1.7−10.2）

その他、小規模な研究では・・・

・脊髄損傷、

・外傷性脳損傷（

GCS<10）

・熱傷（面積

>35%）

・敗血症

・肝部分切除、

・肝臓

or腎移植

・アルコール乱用

・

1週間以上のICU滞在、

・

6日以上の潜在性or明らかな出血

・高容量のコルチコステロイド

などを危険因子とする論文も

。

PPI

使用率

コホート研究

PPI

H2RA

1990-91年

0.3%

71.8%

NEJM 1994 ; 330 : 377-381

2004-07年

81%

29%

Arch Intern Med 2011; 171: 991-997

サーベイランス

PPI

H2RA

1998年

3%

77%

Crit Care 1999; 3: 145-49

2002年

26%

64%

Crit Care Med 2004; 32(10): 2008-13

2007年

20%

67%

Anesthesia 2007; 62: 412-23

2014年

59%

25%

J Crit Care 2014; 29:955–960

2011年7月12日勉強会「ストレス性潰瘍予防」改変

PPIの使用頻度

・

USAとカナダの報告ではICU患者の84%にSUPが行なわれてい

る。

J Crit Care 2014; 29:955–960

1990年頃から多くのPPI vs. H2RAのRCTが行なわれてきたが、CIBを

primary endpointにした論文は少ない。

・

67人のICU患者。CIBの頻度はH2RAと比較してPPIで有意に低い

（

6% vs. 31% p<0.05）。

Levy MJ, Seelig CB, Robinson NJ, et al: Dig Dis Sci 1997; 42:1255–1259

・外傷、術後の成人

ICU患者ではSUP群（PPIとH2RA）、非SUP群（スク

ラルファート、プラセボ）に有意差なし。（

1%,3%,4%,1% p>0.05）

Kantorova I, Svoboda P, Scheer P, et al: Hepatogastroenterology 2004; 51:757–761

・

129人ICU患者。PPIとH2RAでCIBの発生率に有意差なし。

（

1.6% vs 5.9%）

Solouki M, Marashian S, Kouchak M: Tanaffos 2009; 8:37–42

Randomized, double-blind comparison of immediate-release omeprazole oral

suspension versus intravenous cimetidine for the prevention of upper

gastrointestinal bleeding in critically ill patients

Crit Care Med 2005 ; 33 : 760-765

PPIとH2RAとで,上部消化管出血予防効果と胃内pHを比較検討

Design： prospective, randomized, double-blinded trial

Setting： アメリカのICU 47施設

Patients： 48時間以上の人工呼吸管理を必要とするICU患者 359人

Intervention： omeprazole; 初回40mgx2, 翌日40mg x1 (oral or N-G)

cimetidine; 300 mg bolus, 50 mg/hr

14日間治療

PPI vs. H2RA

2011年7月12日勉強会「ストレス性潰瘍予防」参照

2011年7月12日勉強会「ストレス性潰瘍予防」改変

PPI群で顕性出血は有意に減少するが

臨床的に重要な消化管出血では有意差なし。

臨床的に重要な消化管出血

PPI vs. H2RA: 7/178

(3.9%) vs. 10/81 ( 5.5%)

→有意差なし

顕性出血

PPI vs. H2RA: 34/178 (19.1%) vs.

58/181 ( 32.0%) (p=0.005)

→PPI群で有意に減少

結果

消化管出血

14RCT、1720名

PPIがCIBを有意に減少させる

RR0.36（0.19−0.68 p=0.002）

13RCT、1587名

PPIがCIBを有意に減少させる

OR0.30( 0.17-0.54）

7RCT、936名

PPI vs. H2RAでCIBに有意差なし

Pooled risk difference -0.04（-0.09-0.1）

3RCT、569名

PPIがCIBを有意に減少させる

OR 0.42（0.20−0.91）

メタ解析

PPI vs. H2RA

Proton Pump Inhibitors Versus Histamine2 Receptor Antagonists for

Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients: A Systematic Review

and Meta-Analysis

_{Crit Care Med 2013; 41:693–705}

ICU患者において上部消化管出血予防としてのPPIとH2RAを比較した

メタアナリシス

Methods : MEDLINE、EMBASEなどで検索した1200以上の文献から

14のRCTを選択

Patients : 成人のICU入室患者1720例

Outcome :

・

Primary outcome

clinically important upper gastrointestinal bleeding

overt upper gastrointestinal bleeding

・

Secondary outcome

院内肺炎、

CD感染、ICU死亡率、ICU滞在期間

2014年7月22日勉強会「H2ブロッカー vs PPI」参照

臨床的に重要な消化管出血

→

PPIがbetter (RR:0.36(95%CI:0.19–0.68), p =0.002, I

2

_{= 0%)}

顕性出血

→

PPIがbetter (RR:0.35(95%CI 0.21–0.59), p <0.0001, I

2

_=15%)

Proton Pump Inhibitors Versus Histamine2 Receptor Antagonists for

Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients: A Systematic Review

and Meta-Analysis

_{Crit Care Med 2013; 41:693–705}

Alhazzani et al

700 www.ccmjournal.org -ARCH

Sensitivity Analysis

Sensitivity analysis was conducted examining the effect of

using risk difference as an estimate of effect for clinically

im-portant bleeding (risk difference −0.03; 95% CI −0.05 to 0.00,

p = 0.06, I

_{= 52%) and overt bleeding (risk difference −0.06;}

95% CI −0.11 to −0.02, p = 0.009, I

_{= 80%), although}

signifi-cant heterogeneity was present. The second sensitivity analysis

excluded trials pub lished in abstract form (22–25). Clinically

important bleed ing (RR 0.42; 95% CI 0.21–0.84; p = 0.01;

I

_{= 0%) and overt bleeding (RR 0.40; 95% CI 0.25–0.67;}

p = 0.0004; I

_{= 12%) were significantly reduced, consistent}

with the main analysis.

DISCUSSION

In this meta-analysis, we found that PPIs were more effective than

H2RAs at preventing clinically important bleeding and overt

gastrointestinal bleeding. The main reservation about using PPIs

Figure 4. Forrest plot for clinically important gastrointestinal bleeding outcome. Data from 12 trials were included in the analysis using random effects

model. The use of proton pump inhibitor (PPI) was associated with a significantly lower risk of clinically important bleeding compared with histamine 2 receptor antagonist (H2RA) (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 0.36; 95% confidence interval [CI] 0.19–0.68). M-H = Mantel Haenszel.

TABLE 3. Evidence Profile Using GRADE Approach

Quality Assessment No. of Patients Effect

Quality Impor-tance No. of

Stud-ies Design Risk of Bias Inconsistency Indirectness Imprecision Proton Pump Inhibitor Receptor AntagonistHistamine 2 Confidence Interval)Relative (95% Absolute

Clinically important bleeding 12 Randomized

trials Serious

a _{No serious}

inconsistency indirectnessNo serious imprecisionSerious b 12/1019 (1.2%) 38/595 (6.4%) RR 0.36 (0.19–0.68) 46 fewer per 1000 (from _{23 fewer to 58 fewer)} Low Critical

Overt upper gastrointestinal bleeding 14 Randomized

trials Serious

a No serious

inconsistency indirectnessNo serious imprecisionNo serious 41/1077 (3.8%) 101/643 (15.7%) RR 0.35 (0.21–0.59) 113 fewer per 1000 (from 72 fewer to 138 fewer) Moderate Important Mortality

8 Randomized

trials Serious inconsistencyNo serious indirectnessNo serious imprecisionNo serious 127/726 (17.5%) 100/470 (21.2%) RR 1.01 (0.83–1.24) 0 fewer per 1000 (from 42 fewer to 51 more) Moderate Critical Nosocomial pneumonia

8 Randomized

trials Serious

a No serious

inconsistency indirectnessNo serious imprecisionNo serious 66/626 (10.5%) 50/474 (10.5%) RR 1.06 (0.73–1.52) 6 more per 1000 (from 28 fewer to 55 more) Moderate Critical

This table is generated using the GRADEprofiler software that summarizes the quality of evidence for individual outcomes based on five main domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias. For each outcome, the quality of evidence is presented along with the clinical importance of the outcome.

aDowngraded for risk of bias mainly due to lack of or incomplete blinding.

bDowngraded for low number of events rather than confidence interval. _{Feature Article}

Critical Care Medicine www.ccmjournal.org 701

in the critical care setting rather than H2RAs is the potential to increase the incidence of nosocomial pneumonia (38, 39); how-ever, trials do not suggest such a difference. Mortality and length of ICU stay were not affected. None of the trials reported C. dif-ficile infection, although a systematic review of 12 observational studies evaluating 2,948 patients with C. difficile found an asso-ciation with antisecretory therapy (OR 1.94; 95% CI 1.37–2.75).

The association was present for PPI use (OR 2.05; 95% CI 1.47–2.85) and for H2RA use (OR 1.47; 95% CI 1.06–2.05), with no difference between PPIs and H2RAs (p = 0.17) (40).

There was no heterogeneity of results in this meta-analysis. Subgroup analyses examining dosing and frequency of PPI administration, and specific populations (medical vs. surgical ICU patients, and Asian vs. non-Asian patients) showed no

sig-Figure 5. Forrest plot for overt upper gastrointestinal bleeding outcome. Data from 14 trials were included in the analysis using random effects model.

The use of proton pump inhibitor (PPI) was associated with a significantly lower risk of overt bleeding compared with histamine 2 receptor antagonist (H2RA) (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 0.35; 95% confidence interval [CI] 0.21–0.59). M-H = Mantel Haenszel.

TABLE 3. Evidence Profile Using GRADE Approach

Quality Assessment No. of Patients Effect

Quality Impor-tance No. of

Stud-ies Design Risk of Bias Inconsistency Indirectness Imprecision Proton Pump Inhibitor Receptor AntagonistHistamine 2 Confidence Interval)Relative (95% Absolute

Clinically important bleeding 12 Randomized

trials Serious

a No serious

inconsistency indirectnessNo serious imprecisionSerious b 12/1019 (1.2%) 38/595 (6.4%) RR 0.36 (0.19–0.68) 46 fewer per 1000 (from _{23 fewer to 58 fewer)} Low Critical

Overt upper gastrointestinal bleeding 14 Randomized

trials Serious

a No serious

inconsistency indirectnessNo serious imprecisionNo serious 41/1077 (3.8%) 101/643 (15.7%) RR 0.35 (0.21–0.59) 113 fewer per 1000 (from 72 fewer to 138 fewer) Moderate Important Mortality

8 Randomized

trials Serious inconsistencyNo serious indirectnessNo serious imprecisionNo serious 127/726 (17.5%) 100/470 (21.2%) RR 1.01 (0.83–1.24) 0 fewer per 1000 (from 42 fewer to 51 more) Moderate Critical Nosocomial pneumonia

8 Randomized

trials Serious

a _{No serious}

inconsistency indirectnessNo serious imprecisionNo serious 66/626 (10.5%) 50/474 (10.5%) RR 1.06 (0.73–1.52) 6 more per 1000 (from 28 fewer to 55 more) Moderate Critical

This table is generated using the GRADEprofiler software that summarizes the quality of evidence for individual outcomes based on five main domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias. For each outcome, the quality of evidence is presented along with the clinical importance of the outcome.

a_{Downgraded for risk of bias mainly due to lack of or incomplete blinding.} b_{Downgraded for low number of events rather than confidence interval.}

・出血の定義は様々

・

SUPの方法、期間等も様々

・

high qualityの研究では

治療効果が小さい。

Proton Pump Inhibitors Versus Histamine2 Receptor Antagonists for

Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients: A Systematic Review

and Meta-Analysis

_{Crit Care Med 2013; 41:693–705}

Alhazzani et al

702 www.ccmjournal.org -ARCH

Figure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of

nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] 0.73–1.52). H2RA = hista-mine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor.

Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death

dur-ing the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] 0.83–1.24). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor.

Figure 8. Forrest plot for ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no

statistically significant difference between groups (weighted mean difference −0.54; 95% confidence interval [CI] −2.20 to 1.13). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; PPI = proton pump inhibitor.

Alhazzani et al

702 www.ccmjournal.org -ARCH

Figure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of

nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] 0.73–1.52). H2RA = hista-mine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor.

Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death

dur-ing the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] 0.83–1.24). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor.

Figure 8. Forrest plot for ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no

statistically significant difference between groups (weighted mean difference −0.54; 95% confidence interval [CI] −2.20 to 1.13). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; PPI = proton pump inhibitor.

Alhazzani et al

702

www.ccmjournal.org

-ARCH

Figure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of

nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] 0.73–1.52). H2RA =

hista-mine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor.

Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death

dur-ing the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] 0.83–1.24). H2RA = histamine 2

receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor.

Figure 8. Forrest plot for ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no

statistically significant difference between groups (weighted mean difference −0.54; 95% confidence interval [CI] −2.20 to 1.13). H2RA = histamine

2 receptor antagonist; PPI = proton pump inhibitor.

院内肺炎、

_{ICU死亡率、ICU滞在}

期間に差は見られなかった

院内肺炎

相対リスク

_1.06;

95%信頼区間

0.73–1.52; p = 0.76; I

2

_{= 0%}

ICU

死亡率

相対リスク

_1.01;

95%信頼区間

0.83–1.24; p = 0.91; I

2

_{= 0%}

ICU

滞在期間

相対リスク

_-0.54;

95%信頼区間

-2.20–1.13; p = 0.53; I

2

_{= 0%}

2014年7月22日勉強会「H2ブロッカー vs PPI」改変

Stress ulcer prophylaxis versus placebo or no prophylaxis in

critically ill patients. A systematic review of randomised

clinical trials with meta-analysis and trial sequential

analysis.

Intensive Care Med 2014; 40:11–22

SUP（PPI or H2RA）と予防なしを比較した

RCT 20件、1971症例のメタ解析

【

Deta】MEDLINE、EMBASE、Cochorane Library

【

Efficiency outcome】ストレス関連上部消化管出血、肺炎、総死亡率

結果

死亡率

消化管出血

SUPとコントロール群で

有意差なし

（

_{RR1.00, 95% CI 0.84-1.20)}

サブグル－プ解析：

PPI vs. H2RA 有意差なし

SUPが有意に消化管出血を減少させる

（

RR0.41, 95% CI 0.31-0.53)

サブグループ解析：

_{PPI vs. H2RA 有意差なし}

しかし

・どの論文も

_{nが少ない、単施設の研究が多い}

・

_{high risk of biasの論文が多い}

ここ最近で

ICU患者を対象にした大規模研究が2件。

・

48時間以上の人工呼吸器管理をした重症敗血症、敗血症性

ショック患者

686名。

H2RAに比べてPPI群の方が出血の頻度が有意に高い

（

PPI 10% vs H2RA2.3%）

しかし多変量解析では有意差なし。

Barletta JF：Ann Pharmacother 2014; 48:1276–1281

【大規模観察研究】

【

_Design】

他施設、後ろ向き疫学コホート研究

期間：

2003年1月1日〜2008年12月31日

【

Setting, Patients】

アメリカコロラド州の

_71病院

18歳以上

24時間以上の人工呼吸管理を要し、ストレス潰瘍の予防としてPPI or H2RAを

投与された

ICU患者35,312名

Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.

Histamine-2 Receptor Antagonists vs Proton Pump Inhibitors

on Gastrointestinal Tract Hemorrhage and Infectious

Complications in the Intensive Care Unit

Robert MacLaren, PharmD, MPH; Paul M. Reynolds, PharmD; Richard R. Allen, PhD

IMPORTANCE

Histamine-2 receptor antagonists (H

₂

RAs) and proton pump inhibitors (PPIs)

are commonly used to prevent gastrointestinal tract (GI) hemorrhage in critically ill patients.

The stronger acid suppression of PPIs may reduce the rate of bleeding but enhance infectious

complications, specifically pneumonia and Clostridium difficile infection (CDI).

OBJECTIVE

To evaluate the occurrence and risk factors for GI hemorrhage, pneumonia, and

CDI in critically ill patients.

DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS

A pharmacoepidemiological cohort study was

conducted of adult patients requiring mechanical ventilation for 24 hours or more and

administered either an H

₂

RA or PPI for 48 hours or more while intubated across 71 hospitals

between January 1, 2003, and December 31, 2008. Propensity score–adjusted and

propensity-matched multivariate regression models were used to control for confounders.

MAIN OUTCOMES AND MEASURES

Primary outcomes were secondary diagnoses of

International Classification of Diseases, Ninth Revision (ICD-9)–coded GI hemorrhage,

pneumonia, and CDI occurring 48 hours or more after initiating invasive ventilation.

RESULTS

Of 35 312 patients, 13 439 (38.1%) received H

₂

RAs and 21 873 (61.9%) received

PPIs. Gastrointestinal hemorrhage (2.1% vs 5.9%; P < .001), pneumonia (27% vs 38.6%;

P < .001), and CDI (2.2% vs 3.8%; P < .001) occurred less frequently in the H

₂

RA group. After

adjusting for propensity score and covariates, odds ratios of GI hemorrhage (2.24; 95% CI,

1.81-2.76), pneumonia (1.2; 95% CI, 1.03-1.41), and CDI (1.29; 95% CI, 1.04-1.64) were greater

with PPIs. Similar results were obtained in the propensity-matched models of 8799 patients

in each cohort.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE

Proton pump inhibitors are associated with greater risks of GI

hemorrhage, pneumonia, and CDI than H

₂

RAs in mechanically ventilated patients. Numerous

other risk factors are apparent. These data warrant confirmation in comparative prospective

studies.

JAMA Intern Med. 2014;174(4):564-574. doi:10.1001/jamainternmed.2013.14673

Published online February 17, 2014.

Invited Commentary page 574

Supplemental content at

jamainternalmedicine.com

Author Affiliations: Department of

Clinical Pharmacy, University of

Colorado Skaggs School of Pharmacy

and Pharmaceutical Sciences, Aurora

(MacLaren); Department of

Pharmacy, University of Colorado

Hospital, Aurora (Reynolds); Peak

Statistical Services, Evergreen,

Colorado (Allen).

Corresponding Author: Robert

MacLaren, PharmD, MPH,

Department of Clinical Pharmacy,

University of Colorado Skaggs School

of Pharmacy and Pharmaceutical

Sciences, 12850 E Montview Blvd,

Campus Box C238, Pharmacy and

Pharmaceutical Sciences Bldg,

Aurora, CO 80045 (rob.maclaren

@ucdenver.edu).

Research

Original Investigation

564

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Copyright 2014 American Medical Association. All rights reserved.

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ストレス潰瘍による消化管出血の予防薬としての

H2RAとPPIを評価。

肺炎、

CD感染の発生率についても検討する。

JAMA Intern Med 2014; 174:564–574

Primary outcome、Secondary outcome

•単純比較

消化管出血：

2.1% vs. 5.9%

院内肺炎：

27% vs. 38.6%

CD感染症：2.2% vs. 3.8%

•プロペンシティスコアで修正→単純比較と同様の結果

消化管出血：

2.4% vs. 4.7% (P < 0.01)

院内肺炎：

30.7% vs. 34% (P < 0.01)

CD感染症： 2.6% vs. 3.4% (P=0.02)

2014.7.22勉強会 ｢H2B vs. PPI｣より改変

H2B or PPI の投与をうけた35312例

→H2B投与群13439人(38.1%) vs. PPI投与群21873人(61.9%)

いずれの発症率も

PPI群で有意に

高かった

(p<0.001)

PPIはH2Bと比べ、消化管出血、肺炎やCDIの増加と関連。

→ メタ解析とは異なる結果に。

しかし、

2件ともICD−9を用いてデータを算出している

→消化管出血の重症度（CIB or 顕性出血）は不明

PPI or H2RAの選択理由、診断治療基準の施設による違い

制酸剤の有害作用 機序

・胃酸分泌の抑制は胃内細菌の増殖、胃内容排出の遅延、胃粘膜

の粘度の低下等の変化をもたらす。

Dial MS. Am J Gastroenterol 2009; 104(Suppl 2):S10–S16

・健常なボランティアの研究で、

PPIの単回投与により好中球の機能

を障害し、殺菌作用を抑えてしまう

Zedtwitz-Liebenstein K et al: Crit Care Med 2002; 30:1118–1122

・

PPI投与は好中球の接着分子を減少させ、炎症部位への遊走、

細菌の貪食を減らす。

・多くの研究で特に

PPIが院内のCDIの危険であると提唱。

・しかし

ICU患者に焦点を当てた研究は数少ない。

・

ICU、人工呼吸器管理の患者35312名の大規模cohort研究。

H2RA＜PPIでCDIの頻度高い

（

adjusted OR 1.3 95%CI 1.04-1.64）

MacLaren Ret al: JAMA Intern Med 2014; 174:564–574

・後ろ向き

case control study。PPI投与期間とCDIリスクの検討。

投与期間が

2日以上ではCDIが増加する

（

OR 2.03 95%CI 1.11-8.74）

Barletta JF, Sclar DA： Crit Care 2014; 18:714

【

Design】

単施設、後ろ向き観察研究

【

Setting, Patients】

アメリカコロラド州の

71病院

1999年から2010年の間、ICUに48時間以上滞在した患者3286名

ICU患者におけるストレス性潰瘍予防の比率、

消化管出血の頻度、

CDADの発生率との関連を検討

J Crit Care 2014; 29:696.e11–696.e15

結果

ストレス潰瘍予防の内訳

PPI

55.6%

H2RA

5.8%

スクラルファート

10.1%

併用

19.8%

上部消化管出血を起こしたのは

29/3286人（0.9%）

ストレス性潰瘍予防の種類による消化管出血の頻度に有意差なし

結果

CD関連腸炎は110/3286人（3.3%）

独立危険因子は

・

PPI (OR3.1; 95%CI. 1.11-8.74）

・セファロスポリン （

OR1.8; 95%CI. 1-3.23）

・フルコナゾール （

OR1.9; 95%CI 1.1-3.14）

CD関連腸炎は入院日数を平均8日延長。

死亡率をあげる（

OR1.6; 95%CI. 1.06-2.41）

単施設、後ろ向き研究である。

ストレス潰瘍予防の選択がない

→ より重症患者にPPIが投与されていた可能性も

・大規模な

RCT。H2RAとスクラルファートでVAPの発生に違いなし。

Cook D et al: N Engl J Med 1998; 338:791–797

・

PPIとH2RAを比較したRCTは多くあるが有意差なし。

・

PPIとH2RAを比較したメタ解析でも有意差なし。

・明らかに

SUPが肺炎のリスクをあげるといったRCTはなし。

・後ろ向きコホート。人工呼吸器管理下で

PPI投与されている成人

ICU患者で肺炎のリスクが上がる。

MacLarenR et al: JAMA Intern Med 2014; 174:564–574

【肺炎】

JAMA. 2009;301(20):2120-2128

【Design】後ろ向きコホート研究

【Patients】

3日間以上入院した18歳以上の患者

_63878人

【Outcome】

Primary：院内肺炎全て

（誤嚥性肺炎＋非誤嚥性肺炎，ICD-9-CM codeに従って診断)

Secondary：誤嚥性肺炎，非誤嚥性肺炎

2015年10月20日「ICUにおける PPI・H2B の副作用」改変

非ICU患者での制酸剤と院内肺炎の関連を検討

制酸剤全体の結果

PPI, H2B

の比較

PPI

では、有意に院内肺炎が多く発症する

H2Bでは、調整済みオッズ比では有意差がなくなった

【

Design】

後ろ向きコホート研究

【

Setting, Patients】

アメリカの大規模データベースから抽出

2004年から2010年に冠動脈バイパス術をうけた患者2万1214人

冠動脈バイパス術施行患者における

ストレス潰瘍予防薬の種類と術後肺炎リスクを検討

Bateman BT et al: BMJ 2013; 347:f5416

結果

院内肺炎：

PPI vs. H2RAで492/9830(5.0%)vs. 487/11384(4.3%)

→ PPIで有意に高い（RR 1.19）（propensity scoreで調整しても有意差あり）

・メカニズムは骨髄抑制とハプテンの形成による。

Wade EE et al:Intensive Care Med 2002; 28:459–465

・ハプテンの形成には数日かかるため、

H2RA開始から短期間で

進行する血小板減少は関連性がうすい可能性がある。

MacLaren R et al: Expert Opin Drug Saf 2015; 14:269–280

・

PPIと血小板減少の関連性を示したケースレポートも報告され

ている。

29件のケースレポート。

血小板減少が報告されている。

約

90%の症例で

血小板減少のリスクファクター

（敗血症、消化管出血、高齢、腎

機能障害、肝機能障害等）

が存在している。

・

H2RAと血小板減少の関連性を示した文献は

ケースレポートと、小規模な後ろ向き研究に限られ

ている。

・大規模研究では関連性を示せていない。

・経腸栄養は制酸剤の投与と比較して消化管出血の発生率が

低い。

Crit Care Med 1983; 11: 13-16

・重症熱傷患者

526人。受傷後12時間以内のENの投与開始は、

SUP群よりも消化管出血の発生率を有意に減少させる。 (3.3%

vs. 8.3%, P<0.05)

Burns 1997; 23: 313-318

・

ENの成分自体が酸を緩衝し、粘膜保護として働く。

プロスタグランジンの分泌促進、粘膜血流を改善する

Crit Care Med 1990; 18: 621-624

・ストレスにより胃の迷走神経が刺激されるが、その経路を

EN

が鈍化させる。

J Surg Res 2000; 88: 1-7

経腸栄養

2011.1.18 勉強会 ｢新世紀のストレス潰瘍予防｣改変

Stress ulcer prophylaxis in the new millennium:

A systematic review and meta-analysis

Crit Care Med. 2010 Nov;38(11):2222-8.

H2RAとEnteral nutrition(EN)の有益性と危険性

について検討した

RCT17件のメタ解析

【

_{patients】1836人の成人患者}

【

Outcome】

Primary outcome

臨床的に重要な上部消化管出血の発生

Secondary outcome

Hospital-acquired pneumonia(HAP)の発生

2011.1.18 勉強会 ｢新世紀のストレス潰瘍予防｣改変

結果 消化管出血発生率

→

有意差

あり

EN非投与

EN投与

→

有意差

なし

経管栄養そのものが消化管出血を

予防する可能性あり。

サブグループ解析

2011.1.18 勉強会 ｢新世紀のストレス潰瘍予防｣改変

EN(-): 有意差なし

EN(+): H2B

投与群で高い

2011.1.18 勉強会 ｢新世紀のストレス潰瘍予防｣改変

結果

EN(-): 有意差なし,

EN(+): H2B

投与群で高い

経腸栄養と

H2RAの併用は肺炎、死亡率を増加させる。

→ENを実施している患者ではストレス潰瘍予防の

必要性は乏しいかもしれない。

ただし、結果はサブ解析にとどまり、

_{ENの研究はたったの3件のみ。}

死亡率

院内肺炎

PPIとH2RAの費用効果を検討する。

【

_{Design,Setting】 decision treeを用いて分析モデルを構築。}

費用は

_{2010年のアメリカドルを用いて算出。}

【

_{Patients】SUBの高リスクの成人ICU患者}

・外傷

・循環血漿減少性

ショック

・敗血症

・急性呼吸不全

・広範囲熱傷

・急性腎不全

・ショック

・重症膵炎

・

CABG後

など

（

ICD−9を用いて抽出）

危険因子

費用効果比は

PPI vs. H2RA：$58700 vs. $63920

→PPIの方が費用効果が優れる。

結果

出血の確率

PPI （1.3%）、H2RA（6.6%）

肺炎の確率

PPI（10.3%）H2RA（10.3%）

ガイドライン

1999年

American Society of Health-System

Pharmacists

2008年

Association for the Surgery of

Trauma

2012年

Surviving Sepsis Campaign

2014年

Danish Society of Intensive Care

Medicine and Danish Society of

Anesthesiology Care Medicine

ガイドライン

・出血リスクのある重症敗血症、敗血症性ショックの患者

に対して、ストレス潰瘍予防として

H2RAやPPIの投与を

推奨する（

_1B)

・ストレス性潰瘍の予防には、

_{H2RAよりもPPIの方が}

望ましい（

_2C）

・

危険因子のない患者には予防を行うべきではない（

2B）

ガイドライン

・

ICUの成人重症患者にSUPを日常的に使う

べきではない（

1C）

・

_{SUPと栄養に関しては十分なエビデンスはない。}

・

_{ICUでの外傷、熱傷、心臓胸部外科患者に関する}

十分なエビデンスはない。

・

ICUでの成人患者にストレス潰瘍予防をする場合、

PPIの投与を推奨する（2C）

Surviving Sepsis Campaign 2012

・出血リスクのある重症敗血症、敗血症性ショックの患者に対して、ストレス潰瘍予防と

して

_{H2RAやPPIの投与を推奨する（1B)}

・ストレス性潰瘍の予防には、

_{H2RAよりもPPIの方が望ましい（2C）}

・危険因子のない患者には予防を行うべきではない（

2B）

・

2008年からの変更点がいくつか。

・近年のメタ解析をうけて

「

PPIを推奨」

・

SUPの有害作用の報告が増えて

「危険因子のない患者には行うべきではない」

具体的な危険因子の項目に関しては明記されていない。

・経腸栄養に関してはエビデンスが乏しいとされており記され

ていない。

現在進行中の研究

Stress Ulcer Prophylaxis in the Intensive Care Unit

(SUP-ICU)

Verified July 2016 by Scandinavian Critical Care Trials Group

【目的】

ストレス性潰瘍予防は

ICUにおいて標準的な治療であるが、そ

のエビデンスは質、量ともに低く、有害作用も報告されている。

PPIの投与は肺炎、CD感染、急性心筋梗塞のリスクになるとさ

れている。

SUP−ICU trialの目的は、ICUの成人重症患者におけるPPIによ

る

SUPの利点と欠点を評価する。

【

Study design】Randomized、Double Blind

【

Estimated Enrollment:】 3350人

【対象】

Denmark, Finland, Netherlands, Norway, Switzerland

【期間】

2016年1月から

【

Outcome】

90日後の死亡率

【方法】

パントプラゾール群 （

40mg/日 iv ＩＣＵ入室から退室まで）

vs.

生理食塩水群 （

10mlの生理食塩水 iv 入室から退室まで）

【

INCLUSION CRITERIA】

・

ICUへの緊急入院

・

18歳以上

・以下に挙げる

1つ以上のリスクファクターがある

・ショック（昇圧剤の持続投与

or収縮期血圧<90mmHg、

MAP<70mmHg or lactate > 4 mmol/l)

・

IRRT or CRRT

・

24時間以上の人工呼吸器管理

・凝固異常

(platelets < 50 x 109/l or INR > 1.5 or PT > 20秒)

・抗凝固薬の投与（予防投与量は除外）

・

6ヶ月以内の凝固異常の既往

(platelets < 50 x 109/l or INR > 1.5 or PT > 20 秒)

・慢性肝障害の既往

（門脈圧亢進症

, 肝硬変,静脈瘤出血or肝性脳症の既往)

【

EXCLUSION CRITERIA】

・

PPIの禁忌がある

・日常的に

PPI and/or H2RAの投与を受けている

・入院中、消化管出血があった

・入院中、消化性潰瘍の診断を受けている

・入院中、臓器移植を受けた

・

withdraw or 脳死

・妊娠中

・同意が取得できていない

PEPTIC STUDY

ICUで患者における、ストレス潰瘍予防としての

PPIとH2RAに効果と安全性を比較検討する。

【

Study design】

A multi-center、cluster cross over、randomised registry trial

【対象】

New Zealand、Australiaなど

【

Outcome】

ストレス関連消化管出血（内視鏡を用いて評価）、

CDI、 10日間以上の人工呼吸器管理

現在進行中の研究

ANZICS CTG research

まとめ

・

ICU治療の変化、早期の経腸栄養によりストレス性潰瘍の

頻度は減少傾向にある。

・メタ解析では

PPIが優れているが、最近のRCT、大規模研究

では有意差がない。

・コホート研究では

SUPにより肺炎、CDIのリスクが上がると

されるがメタ解析では有意差なし。

・経腸栄養は

CIBの発生率を下げる可能性がある。

私見

・

PPIがH2RAより優れているかは疑問。日常的に行われている

SUPだがエビデンスレベルはあまり高くない。

・そもそも潰瘍予防自体必要なのか、現在進行中の論文の結

果に注目するところ。

・早期の発症が多い、経腸栄養が

CIBのリスクを下げるなら

H2RA + 早期の経腸栄養開始がいいかもしれない。

・今後は投与期間、治療をやめる時期などに対する研究や、

経腸栄養とストレス潰瘍予防の併用に関する研究も望まれる。