老年医学会雑誌第51巻1号

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〈原著〉

メマンチン塩酸塩（メマリー

Ⓡ

）の中等度および高度アルツハイマー型認知症に

対する長期投与時の忍容性ならびに有効性の検討

北村

伸

１）

中村

祐

２）

本間

昭

３）

木村紀幸

４）

浅見由美子

４） 要約目的：メマンチン塩酸塩（メマリーⓇ ）は本邦では 2011 年 6 月に発売され，中等度および高度アルツハイマー型認知症に対して使用されている．今回，2002 年から 2011 年までに本邦で実施したメマンチン塩酸塩の種々の臨床試験の結果を集計して，メマンチン塩酸塩 20 mg!日投与の長期忍容性と有効性を検討 した．方法：2002 年から 2011 年までに実施したメマンチン塩酸塩の臨床試験のうち，メマンチン塩酸塩を 投与した 702 名の被験者を対象に，安全性および MMSE の推移を検討した．結果：メマンチン塩酸塩の平 均投与期間は 798.1 日，最長は 3,373 日（約 9 年 3 カ月）であり，52 週ごとの投与期間別に集計した有害事象発現率は 71.0∼88.9％，副作用発現率は 5.6∼32.1％であった．有害事象，副作用ともに発現率と投与期間との間に関連性は認められなかった．また，長期投与に特有と考えられる副作用の発現は認められなかった．試験の途中で中止した主な理由は「有害事象」であったが，長期に及ぶ投与期間中では，加齢や原疾患の進行に随伴する有害事象の発現，および在宅介護環境の変化や原疾患進行に伴う施設入所による投与中止等，被験者の背景的な要因による有害事象や投与中止例が多く集積された．メマンチン塩酸塩を投与した被験者の MMSE スコアの推移は，過去に報告されたメマンチン塩酸塩未投与時の MMSE スコアの推移と比較し て緩やかな低下であった．結論：メマンチン塩酸塩 20 mg!日の長期投与時の忍容性に問題は認められなかっ た．また，MMSE スコアの推移を検討した結果では，メマンチン塩酸塩が長期に亘って認知機能の悪化を抑制する可能性が示唆された．

Key words：メマンチン塩酸塩，NMDA 受容体拮抗剤，アルツハイマー型認知症，長期忍容性，MMSE

（日老医誌 2014；51：74―84）

序

言

アルツハイマー型認知症は，その多くが老年期に発症し，認知機能障害（失見当識，記憶障害，実行機能障害，失語など）を中核症状とする進行性の神経変性疾患である．本疾患は，周辺症状として不安，焦燥，うつ状態，暴言，幻覚・妄想，徘徊，攻撃的行動などを伴うこともあり１），患者本人のみならず家族の身体的および精神的負担がきわめて大きい疾患である．本邦におけるアルツハイマー型認知症の治療薬は，コリンエステラーゼ阻害薬として 1999 年にドネペジル塩酸塩，2011 年にガランタミン臭化水素酸塩とリバスチグミンが発売され，N-メチル-D-アスパラギン酸（N-methyl-D-aspartate:NMDA）受容体拮抗剤としてメマンチン塩酸塩が 2011 年 6 月に発売された．しかし，いずれの薬剤も本邦での長期忍容性について多数例による検討を行った試験成績の報告は多くない．今回筆者は，中等度および高度のアルツハイマー型認知症患者にメマンチン塩酸塩 20 mg!日を長期投与した時の忍容性と有効性を，メマンチン塩酸塩の本邦における臨床試験の結果を統合的に集計することにより検討した．

対象および方法

1．対象本邦で 2002 年から 2011 年までに実施したメマンチン塩酸塩の臨床試験のうち，Diagnostic and Statistical manual of Mental disorders，4th edition（DSM-IV）診断基準２）_{のアルツハイマー型認知症および National}

Insti-tute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer s Disease and Related Disorders Asso-ciation（NINCDS-ADRDA）診断基準３）_{の probable}

Al-zheimer s disease を満たした中等度および高度のアルツ 1）S. Kitamura：日本医科大学武蔵小杉病院内科学 2）Y. Nakamura：香川大学医学部精神神経医学講座 3）A. Homma：認知症介護研究・研修東京センター 4）N. Kimura, Y. Asami：第一三共株式会社受付日：2013. 7. 11，採用日：2013. 10. 4

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図 1 各試験の経緯と関係 表 1 各試験デザインの概要 試験区分治験識別番号実施施設数試験デザイン投与期間投与量被験者数試験期間後期第 II 相試験（二重盲検期） IE2101 53 プラセボ対照多施設二重盲検 24 週間プラセボ 10 mg/日 20 mg/日 315 名 2002 年 1 月∼ 2004 年 4 月後期第 II 相試験（非盲検拡張期） IE2101 47 多施設非盲検 28 週間 20 mg/日 245 名 2002 年 8 月∼ 2004 年 11 月臨床薬理試験 IE2201 7 プラセボ対照多施設二重盲検 24 週間プラセボ 10 mg/日 20 mg/日 35 名 2002 年 9 月∼ 2004 年 5 月第 III 相試験 IE3501 74 プラセボ対照多施設二重盲検 24 週間プラセボ 20 mg/日 432 名 2005 年 8 月∼ 2008 年 9 月服薬状況検討試験 IE3604 10 多施設非盲検 12 週間 20 mg/日（20 mg 製剤） 21 名 2007 年 4 月∼ 2008 年 2 月長期継続投与試験 IE2301 42 多施設非盲検最長 902 日 20 mg/日 188 名 2003 年 3 月∼ 2005 年 9 月長期継続投与試験 IE3503 81 多施設非盲検最長 2,170 日 20 mg/日 433 名 2005 年 8 月∼ 2011 年 10 月ハイマー型認知症患者を対象とした臨床試験（後期第 II 相試験（二重盲検期，非盲検拡張期）（治験識別番号： IE2101（以下，同）），臨床薬理試験（IE2201）および第 III 相試験（IE3501）），IE3501 試験に参加した被験者に対して実施した服薬状況検討試験（IE3604），並びにこれらの試験終了後に引き続き実施した長期継続投与試験（IE2301 および IE3503）を本検討の対象とした．検討対象の各試験の関係を図 1 に示す． 2．試験デザイン各試験の試験デザインの概要を表 1 に示す．IE2101 試験，IE2201 試験および IE3501 試験はプラセボ対照，多施設二重盲検試験として実施した．メマンチン塩酸塩の用量は 1 日 5 mg から開始して，1 週間に 5 mg ずつ増量し，維持用量を 1 日 10 mg または 20 mg とした．また，IE3501 試験から継続して実施した IE3604 試験および各試験から継続して実施した 2 つの長期継続投与試験の IE2301 試験と IE3503 試験では，非盲検下で原則として 20 mg!日を投与した． IE3503 試験に移行した被験者の試験終了の判断は，被験者本人又は家族が試験中止を申し出た場合や試験担当医師が中止の必要を認めた場合の他，発売されたメマンチン塩酸塩（メマリーⓇ 錠）の処方が各医療機関で可能となった場合は，試験を終了して市販薬に切り替えることとした．そのため，IE3503 試験は，2011 年 1 月の製造販売承認後から本試験の最終症例最終来院日（2011 年 10 月）までは製造販売後臨床試験として実施した． IE2101 試験（二重盲検期，非盲検拡張期）および IE3501 試験においては，本試験薬剤以外のすべての治験薬，ドネペジル塩酸塩，NMDA 受容体阻害作用を有する薬剤（麻酔薬のケタミン塩酸塩など），抗てんかん

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薬，抗パーキンソン病薬，睡眠!鎮静!精神安定薬，抗精神病薬，チアジド系利尿薬，および中枢性筋弛緩薬は併用を禁止とした．睡眠!鎮静!精神安定薬については原則併用を禁止としたが，ブロチゾラム，リルマザホン塩酸塩水和物およびロルメタゼパムに限り一時的な使用を可とした．また，抗精神病薬についても原則併用は禁止としたが，チアプリド塩酸塩は一時的な使用または用法・用量を変更しなければ使用を可とした．上記試験と異なる設定として，IE2201 試験については，ドネペジル塩酸塩，睡眠!鎮静!精神安定薬，抗精神病薬については試験期間中に用法・用量を変更しなければ使用を可とした．IE3604 試験については，睡眠!鎮静!精神安定薬および非定型以外の抗精神病薬は併用を可とし，ドネペジル塩酸塩についても用法・用量を変更しなければ併用を可とした．なお，長期継続試験である IE2301 および IE3503 試験については，本試験薬剤以外の治験薬およびアマンタジン塩酸塩（IE2301 試験のみ）の併用を禁止とし，その他の薬剤は慎重投与等の条件を付し併用可能とした． IE2301 試験および IE3503 試験では，デイケア・デイサービスやショートステイなどの利用に特に規定を設けなかった．これら 2 試験以外の試験では，デイケア・デイサービスは試験期間を通じて内容を変更せず同じ頻度で実施することとし，ショートステイは一時的な利用のみ可とした． 3．評価項目安全性評価項目は各試験で認められた有害事象および副作用とした．なお，試験薬との因果関係が否定できない有害事象を副作用とした．各試験では，試験期間中に認められたすべての有害事象について，その内容，程度，重篤度，発現時期，処置および経過，試験薬との関連性等について調査した．また，有害事象名は表記を統一するため ICH 国際医薬用語集日本語版（Medical Diction-ary for Regulatory Activities!J）version 11.1 を用いて読み替え，基本語（Preferred Term:PT）で表記した．

有効性評価項目は各試験で共通に測定された認知機能を評価する Mini-Mental State Examination（MMSE）とした．その他，一般理学的診察，心電図，血圧・脈拍数，眼科学的検査および一般臨床検査を実施した． 4．統計解析各試験においてメマンチン塩酸塩を投与した全ての被験者を解析対象集団とした．また，複数の試験に参加した被験者の投与期間は，複数の試験を合わせた期間とし，それら全体を解析対象とした．ただし，二重盲検試験でプラセボを投与された期間は解析対象から除外した．有害事象および副作用は，投与期間と有害事象の関係を調べる目的で 52 週（1 年）ごとの発現率を集計した．一部の試験では維持用量 10 mg!日群（最大で 24 週間投与）が含まれているが，24 週間までの 10 mg!日群と 20 mg! 日群の安全性プロファイルは同様であることが報告されているため４），本検討では 10 mg!日投与時に発現した有害事象および副作用も全体に含めて集計した．MMSE については，各試験の検査時期に測定したスコアの基本統計量を 6 カ月ごとに算出し，その推移を検討した． 5．倫理的配慮各試験はヘルシンキ宣言に基づいた倫理原則および医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）に関する省令を， 2011 年の製造販売承認以降の IE3503 試験ではさらに医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準（GPSP）に関する省令を遵守して実施した．また，試験開始前には試験依頼者および試験実施医療機関の治験審査委員会において審議され，承認を得た．

結

果

1．被験者背景メマンチン塩酸塩の投与が開始された時点（複数の試験に参加した被験者の場合は，初めてメマンチン塩酸塩が投与された時点）の被験者背景を表 2 に示す．対象となった被験者数 702 名のうち，IE2101 試験（288 名）および IE3501 試験（221 名）の順で被験者が多く，次いで IE3503 試験（148 名）であった．IE3503 試験の被験者が多い理由は，前試験ではプラセボ群であった被験者の多くが引き続き IE3503 試験に参加して，メマンチン塩酸塩が投与されたためである．全体の男女比は男性が 33.6％，女性が 66.4％であり，平均年齢は 74.1 歳であった．試験期間を通してドネペジル塩酸塩を併用しなかった被験者は 82.8％であり，IE3501 試験および IE2101 試験以外の試験ではドネペジル塩酸塩の併用を可としていたものの，ほとんどの被験者はアルツハイマー型認知症治療薬としてはメマンチン塩酸塩単独での投与を継続していた．また，メマンチン塩酸塩の最初の投与開始日からの総投与期間（試験移行時に休薬期間がある場合はその期間を除く）の平均は 798.1 日，最長は 3,373 日（約 9 年 3 カ月）であった． 2．有害事象および副作用 52 週ごとの投与期間別の有害事象発現率を表 3 に，副作用発現率を表 4 に示す．有害事象は試験期間を通して 71.0∼88.9％の発現率であり，発現率と投与期間との間に関連性は認められなかった．副作用発現率は 5.6∼ 32.1％であり，「52 週未満」で最も高頻度（32.1％）を示

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表 2 メマンチン塩酸塩投与開始時の被験者背景 被験者数 702 治験識別番号 IE2101 288（41.0%） IE2201 23（3.3%） IE3501 221（31.5%） IE3604 10（1.4%） IE2301 12（1.7%） IE3503 148（21.1%）性別男性 236（33.6%）女性 466（66.4%）年齢（歳）被験者数 702 平均値±標準偏差 74.1±8.9 中央値 75.0 最小値，最大値（50，99）ドネペジル塩酸塩併用なし 581（82.8%）あり 121（17.2%） MMSE スコア被験者数 702 平均値±標準偏差 9.72±3.85 中央値 10.00 最小値，最大値（0，23）投与期間被験者数 702 平均値±標準偏差 798.1±650.8 中央値 692.5 最小値，最大値 1，3373 52 週未満 221（31.5%） 52 週以上 104 週未満 146（20.8%） 104 週以上 156 週未満 128（18.2%） 156 週以上 208 週未満 117（16.7%） 208 週以上 260 週未満 44（6.3%） 260 週以上 312 週未満 19（2.7%） 312 週以上 364 週未満 9（1.3%） 364 週以上 18（2.6%） 表 3 52 週ごとの有害事象発現率 52 週未満 _{104 週未満}52 週以上 104 週以上_{156 週未満} 156 週以上_{208 週未満} 208 週以上_{260 週未満} 260 週以上_{312 週未満} 312 週以上_{364 週未満} 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 有害事象発現被験者数 618 385 255 147 74 35 23 16 有害事象発現率（%） 88.0 80.0 76.1 71.0 82.2 76.1 85.2 88.9 表 4 52 週ごとの副作用発現率 52 週未満 52 週以上 104 週未満 104 週以上 156 週未満 156 週以上 208 週未満 208 週以上 260 週未満 260 週以上 312 週未満 312 週以上 364 週未満 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 副作用発現被験者数 225 56 41 18 11 4 7 1 副作用発現率（%） 32.1 11.6 12.2 8.7 12.2 8.7 25.9 5.6

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した．52 週未満で発現率が 1％以上であった副作用は便秘（3.7％），浮動性めまい（1.9％），体重減少（1.6％），高血圧（1.6％），血圧上昇（1.4％），転倒・転落（1.3％），末梢性浮腫（1.3％），不眠症（1.3％），肝機能異常（1.0％），血中アルカリホスファターゼ増加（1.0％），頭痛（1.0％），易興奮性（1.0％）および徘徊（1.0％）であった．52 週以降では，「312 週以上 364 週未満」の発現率が 25.9％（7! 27 名）と次いで高い値を示したが，認められた副作用は尿路感染，ピロリン酸カルシウム結晶性軟骨石灰化症，意識変容状態，てんかん，ラクナ梗塞，嚥下性肺炎，拡張期高血圧および深部静脈血栓症（計 8 事象）の各 1 件のみであった．また，「364 週以上」で認められた副作用は「体温調節障害」の 1 件のみであり，312 週以降に複数認められた副作用はなかった．全体での発現率が 5％以上の有害事象および 1％以上の副作用について，52 週ごとの発現率を表 5 および表 6 に示す．有害事象および副作用はともに，試験薬の投与期間が長くなるに伴って発現率が上昇する傾向は認められなかった． 52 週ごとの中止に至った有害事象の発現率を表 7 に，中止に至った副作用発現率を表 8 に示す．有害事象および副作用いずれも，発現率と投与期間との間に関連性は認められなかった．メマンチン塩酸塩を長期投与した時の有害事象および副作用の特徴を調査するため，52 週以上の各期間での中止に至った有害事象または副作用の発現率のいずれかがそれぞれ 5％以上または 1％以上を示し，かつその発現率が 52 週未満の発現率の 2 倍以上であった有害事象および副作用を抽出した（表 9，10）．有害事象および副作用いずれも，長期の投与期間と発現率に特有の関係は認められなかった． 3．中止理由 52 週ごとの各投与期間内で中止した被験者における中止理由の割合を表 11 に示す．主な中止理由は「有害事象」であった．また，投与期間が長くなるにつれて割合が増加した中止理由は「服薬不良」（260 週未満まで）および「施設入所」（208 週未満まで）であった． 4．MMSE スコアの推移メマンチン塩酸塩の投与開始からの MMSE スコアの推移を図 2 に示す．また，本集計での MMSE スコアの推移と比較する目的で，Mendiondo らが The Consor-tium to Establish a Registry for Alzheimer s Disease （CERAD）試験データから分析した MMSE スコアの変化５）_{をメマンチン塩酸塩未投与時の参照データとして図} 2 に示した．メマンチン塩酸塩を投与した本集計では時間の経過とともにスコアは低下しているものの試験期間を通して緩やかな低下であり，Mendiondo らのデータと比較しても緩やかな推移を示した．

考

察

過去に本邦で実施された IE2101 試験および IE3501 試験では，メマンチン塩酸塩を 24 週間投与した場合の安全性および有効性は報告されているが４）６），長期忍容性については報告されていない．そこで今回，複数の試験を統合的に集計して 702 名の被験者を対象にメマンチン塩酸塩の長期投与時の安全性および有効性を検討した．各試験において同一の安全性および有効性評価の指標（有害事象，副作用，および MMSE）を設定したことにより，統一した集計が可能であった．また，長期忍容性を検討する上では中止に至った有害事象および副作用発現率が重要な指標であると考え，これらを本検討に加えた．全体での発現率が 5％以上の有害事象を 52 週ごとに集計した結果，各期間の多くで 10％以上と高い発現率であった鼻咽頭炎，便秘，および転倒・転落は，IE3501 試験のプラセボ群の 24 週間投与においてもそれぞれ 19.9％，10.9％および 11.8％と高い発現率６）であった．このことに加え，被験者の平均投与期間が 2 年以上と長かったことや被験者の平均年齢が 74.1 歳と高齢であったことを考慮すると，有害事象の多くは偶発的に発現した可能性が高いと考えられる．また，何れの試験も中等度および高度アルツハイマー型認知症患者を対象とした試験であったことから，認められた有害事象の多くは原疾患の進行に随伴した事象といったように被験者の背景的な要因に関連している可能性も考えられる． 52 週ごとの副作用発現率は「52 週未満」で最も高い値を示した．ただし，「52 週未満」で認められた副作用のうち，便秘（3.7％）以外は全て 2％以下の発現率であり，長期投与期間中は，これら各事象の発現率は時間とともに低下する傾向がみられた．また，メマンチン塩酸塩の特徴的な副作用として特に投与初期に発現しやすい浮動性めまいおよび頭痛６）や添付文書に注意喚起されている傾眠およびめまい等による転倒は長期投与時には認められず，長期投与に関連すると考えられる新たな副作用も認められなかった．本邦の過去の試験結果から約 24 週間投与でのメマンチン塩酸塩の安全性は確認されていたが，以上のことから長期投与時においても安全性の高い治療薬であると考えられる．試験の途中で中止した主な理由は「有害事象」であったが，中止率は投与期間の長さに比例した増加は認めら

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表5 全体で発現率が 5% 以上に認められた有害事象の 52 週ごとの発現率 52 週未満 52 週以上 104 週未満 104 週以上 156 週未満 156 週以上 208 週未満 208 週以上 260 週未満 260 週以上 312 週未満 312 週以上 364 週未満 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 有害事象（PT）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）便秘 106 15.1 58 12.1 39 11.6 19 9.2 10 11.1 4 8.7 2 7.4 0 0.0 下痢 51 7.3 24 5.0 15 4.5 9 4.3 4 4.4 2 4.3 0 0.0 0 0.0 嘔吐 40 5.7 16 3.3 15 4.5 9 4.3 1 1.1 1 2.2 2 7.4 2 11.1 末梢性浮腫 34 4.8 15 3.1 13 3.9 2 1.0 4 4.4 0 0.0 1 3.7 0 0.0 発熱 27 3.8 14 2.9 18 5.4 13 6.3 6 6.7 4 8.7 0 0.0 3 16.7 鼻咽頭炎 146 20.8 99 20.6 74 22.1 28 13.5 14 15.6 10 21.7 2 7.4 4 22.2 肺炎 18 2.6 14 2.9 9 2.7 4 1.9 3 3.3 1 2.2 2 7.4 0 0.0 尿路感染 18 2.6 15 3.1 12 3.6 4 1.9 3 3.3 2 4.3 1 3.7 0 0.0 転倒・転落 92 13.1 43 8.9 54 16.1 24 11.6 13 14.4 6 13.0 1 3.7 2 11.1 挫傷 51 7.3 30 6.2 26 7.8 14 6.8 7 7.8 4 8.7 0 0.0 2 11.1 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 20 2.8 14 2.9 8 2.4 3 1.4 2 2.2 0 0.0 2 7.4 0 0.0 血圧上昇 29 4.1 9 1.9 4 1.2 3 1.4 0 0.0 0 0.0 1 3.7 0 0.0 食欲不振 16 2.3 8 1.7 6 1.8 4 1.9 5 5.6 2 4.3 2 7.4 0 0.0 脱水 24 3.4 15 3.1 12 3.6 3 1.4 3 3.3 2 4.3 0 0.0 0 0.0 食欲減退 10 1.4 12 2.5 6 1.8 7 3.4 2 2.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 背部痛 31 4.4 13 2.7 7 2.1 5 2.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 アルツハイマー型認知症 ※ 48 6.8 30 6.2 22 6.6 5 2.4 4 4.4 1 2.2 1 3.7 0 0.0 不眠症 48 6.8 14 2.9 13 3.9 6 2.9 2 2.2 1 2.2 1 3.7 0 0.0 落ち着きのなさ 16 2.3 12 2.5 6 1.8 2 1.0 1 1.1 2 4.3 0 0.0 0 0.0 嚥下性肺炎 8 1.1 6 1.2 12 3.6 6 2.9 4 4.4 1 2.2 2 7.4 2 11.1 上気道の炎症 47 6.7 20 4.2 7 2.1 8 3.9 5 5.6 5 10.9 2 7.4 1 5.6 褥瘡性潰瘍 15 2.1 12 2.5 16 4.8 11 5.3 5 5.6 1 2.2 1 3.7 2 11.1 湿疹 18 2.6 7 1.5 5 1.5 3 1.4 3 3.3 2 4.3 1 3.7 1 5.6 ※原疾患の悪化

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表6 全体で発現率が 1% 以上に認められた副作用の 52 週ごとの発現率 52 週未満 52 週以上 104 週未満 104 週以上 156 週未満 156 週以上 208 週未満 208 週以上 260 週未満 260 週以上 312 週未満 312 週以上 364 週未満 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 副作用（PT）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）被験者数（%）便秘 26 3.7 3 0.6 2 0.6 1 0.5 1 1.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 末梢性浮腫 9 1.3 1 0.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 肝機能異常 7 1.0 2 0.4 1 0.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 転倒・転落 9 1.3 1 0.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 3 0.4 1 0.2 3 0.9 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 4 0.6 1 0.2 2 0.6 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 血圧上昇 10 1.4 0 0.0 1 0.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 γ−グルタミルトランスフェラーゼ増加 5 0.7 2 0.4 3 0.9 3 1.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 体重減少 11 1.6 3 0.6 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 血中アルカリホスファターゼ増加 7 1.0 3 0.6 1 0.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 食欲不振 6 0.9 1 0.2 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 脳梗塞 3 0.4 3 0.6 3 0.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 浮動性めまい 13 1.9 1 0.2 1 0.3 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 頭痛 7 1.0 1 0.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 攻撃性 6 0.9 1 0.2 1 0.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 易興奮性 7 1.0 1 0.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 不眠症 9 1.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 徘徊 7 1.0 0 0.0 1 0.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 高血圧 11 1.6 0 0.0 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

(8)

表 7 52 週ごとの中止に至った有害事象発現率 52 週未満 _{104 週未満}52 週以上 104 週以上_{156 週未満} 156 週以上_{208 週未満} 208 週以上_{260 週未満} 260 週以上_{312 週未満} 312 週以上_{364 週未満} 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 中止に至った有害事象発現被験者数 85 31 39 19 6 2 3 2 中止に至った有害事象発現率（%） 12.1 6.4 11.6 9.2 6.7 4.3 11.1 11.1 表 8 52 週ごとの中止に至った副作用発現率 52 週未満 52 週以上 104 週未満 104 週以上 156 週未満 156 週以上 208 週未満 208 週以上 260 週未満 260 週以上 312 週未満 312 週以上 364 週未満 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 中止に至った副作用発現被験者数 45 9 11 2 2 1 1 0 中止に至った副作用発現率（%） 6.4 1.9 3.3 1.0 2.2 2.2 3.7 0.0 表 9 52 週以上の各期間における発現率のいずれかが 5% 以上かつ 52 週未満の 2 倍以上の中止に至った有害事象 有害事象（PT） 52 週未満 _{104 週未満}52 週以上 104 週以上_{156 週未満} 156 週以上_{208 週未満} 208 週以上_{260 週未満} 260 週以上_{312 週未満} 312 週以上_{364 週未満} 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 急性呼吸不全 0.0 0.2 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5.6 （0）（1）（0）（0）（0）（0）（0）（1）嚥下性肺炎 0.1 0.0 1.2 1.9 1.1 0.0 7.4 5.6 （1）（0）（4）（4）（1）（0）（2）（1）（）内は例数 表 10 52 週以上の各期間における発現率のいずれかが 1% 以上かつ 52 週未満の 2 倍以上の中止に至った副作用 副作用（PT） 52 週未満 _{104 週未満}52 週以上 104 週以上_{156 週未満} 156 週以上_{208 週未満} 208 週以上_{260 週未満} 260 週以上_{312 週未満} 312 週以上_{364 週未満} 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 急性冠動脈症候群 0.0 0.0 0.0 0.0 1.1 0.0 0.0 0.0 （0）（0）（0）（0）（1）（0）（0）（0）胃癌 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 2.2 0.0 0.0 （0）（0）（0）（0）（0）（1）（0）（0）塞栓性脳梗塞 0.0 0.0 0.0 0.0 1.1 0.0 0.0 0.0 （0）（0）（0）（0）（1）（0）（0）（0）嚥下性肺炎 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 3.7 0.0 （0）（0）（0）（0）（0）（0）（1）（0）（）内は例数れなかった．また，中止に至った有害事象および副作用と投与期間の長さとの間にも関連性は認められなかった．一方，中止理由のうち，「服薬不良」および「施設入所」による中止の割合が，投与期間が長くなるに伴い増加したが，その理由として，被験者のアルツハイマー型認知症の進行に伴って，嚥下障害による服薬不良７）や在宅介護が困難となり施設へ入所した可能性などが考えられた．また，服薬管理をしている介護者が配偶者の場合，

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表 11 52 週ごとの各期間における中止理由 52 週未満 _{104 週未満}52 週以上 104 週以上_{156 週未満} 156 週以上_{208 週未満} 208 週以上_{260 週未満} 260 週以上_{312 週未満} 312 週以上_{364 週未満} 364 週以上被験者数 702 481 335 207 90 46 27 18 中止被験者数 164 112 101 60 22 8 9 3 （23.4）（23.3）（30.1）（29.0）（24.4）（17.4）（33.3）（16.7）有害事象 79 25 41 19 5 2 3 2 （11.3）（5.2）（12.2）（9.2）（5.6）（4.3）（11.1）（11.1）服薬不良 17 12 11 7 4 1 2 2 （2.4）（2.5）（3.3）（3.4）（4.4）（2.2）（7.4）（11.1）同意撤回 49 28 21 9 5 1 2 0 （7.0）（5.8）（6.3）（4.3）（5.6）（2.2）（7.4）（0.0）継続使用の必要性なし 5 10 2 3 2 1 0 0 （0.7）（2.1）（0.6）（1.4）（2.2）（2.2）（0.0）（0.0）十分な代替/監視がない 10 0 0 0 0 0 0 0 （1.4）（0.0）（0.0）（0.0）（0.0）（0.0）（0.0）（0.0）患者が来院しない 5 1 2 0 0 0 0 0 （0.7）（0.2）（0.6）（0.0）（0.0）（0.0）（0.0）（0.0）除外基準抵触 1 0 3 0 1 0 1 0 （0.1）（0.0）（0.9）（0.0）（1.1）（0.0）（3.7）（0.0）来院困難 6 12 5 6 5 2 1 0 （0.9）（2.5）（1.5）（2.9）（5.6）（4.3）（3.7）（0.0）施設入所 16 26 27 24 3 1 3 0 （2.3）（5.4）（8.1）（11.6）（3.3）（2.2）（11.1）（0.0）その他 10 15 12 5 2 3 1 0 （1.4）（3.1）（3.6）（2.4）（2.2）（6.5）（3.7）（0.0）（）内は被験者数に対する割合長期の試験のために介護者も高齢となり，服薬コンプライアンスへの影響や介護困難による被験者の施設入所が増えた可能性が考えられた．試験期間中のメマンチン塩酸塩投与患者の MMSE 平均スコアは時間経過とともに低下し，年間最大で約 2 点の低下がみられた．Mendiondo らが 1986 年から 1996 年（メマンチン塩酸塩およびドネペジル塩酸塩ともに発売前）に実施した CERAD 試験のデータを基にアルツハイマー型認知症患者の MMSE スコアの年間変化を検討した結果，MMSE スコアが低くなるにつれて低下の速度が増し，中等度および高度（MMSE3 点∼14 点）ではスコアの低下は年間約 2∼6 点であったと報告している５）．図 2 で参照した MMSE スコアの推移は，Mendi-ondo らの報告にある MMSE スコア 10 点の被験者の 12 カ月後のスコア変化量（5.56 点の低下）とさらに 12 カ月後のスコア変化量（MMSE スコア 4 点の被験者の 2.83 点の低下を参考とした）を基にプロットした推移である．これらの対比から，メマンチン塩酸塩を投与した本被験者の MMSE スコアの推移は，CERAD 試験データから分析したメマンチン塩酸塩未投与時の MMSE スコアの推移と比較して緩やかな傾向があり，メマンチン塩酸塩が長期に亘って認知機能の悪化を抑制する可能性が示唆された．

結

論

長期に及ぶ試験期間中で，これまで得られている知見と異なる臨床的に問題となる有害事象や長期投与に特有と考えられる副作用は認められなかったため，メマンチン塩酸塩 20 mg!日の長期投与時の忍容性に問題はないと判断した．また，MMSE スコアの推移を検討した結果，メマンチン塩酸塩が長期に亘って認知機能の悪化を抑制する可能性が示唆された．以上より，アルツハイマー型認知症患者にメマンチン塩酸塩を長期投与する意義は大きいと考える．利益相反（COI）本論文の記載内容は，第一三共株式会社が実施した臨床試験結果に基づくものであり，第一三共株式会社所属以外の執筆者は当該臨床試験にアドバイザーとして参加

(10)

図 2 MMSE スコアの推移 0カ月 6カ月後 12カ月後 18カ月後 24カ月後 30カ月後 36カ月後 42カ月後 48カ月後 54カ月後 60カ月後 66カ月後 72カ月後 78カ月後 84カ月後被験者数 702 593 506 407 351 295 232 172 110 77 52 38 27 22 19 平均スコア 9.72 9.11 8.23 7.32 6.32 5.41 4.82 4.42 4.40 4.17 3.37 3.76 3.30 3.18 2.89 標準偏差 3.85 4.55 4.93 5.16 5.13 5.18 4.97 5.08 5.37 4.88 5.06 5.25 5.28 5.15 5.41 ※）CERAD 試験結果報告より，MMSE スコアが 10 点のアルツハイマー型認知症患者の 12 カ月後のスコア変化量を−5.56 点，さらに 12 カ月後のスコア変化量を−2.83 点と推定してプロットした．した．北村伸：報酬・講演料（第一三共株式会社），中村祐：講演料・研究費（第一三共株式会社），本間昭：報酬・講演料（第一三共株式会社）文献 1）北端裕司，吉益文夫：臨床症状と経過．綜合臨床 2002; 51（1）:47―53. 2）高橋三郎，大野裕，染矢俊幸訳：痴呆 Dementia．DSM-IV 精神疾患の診断・統計マニュアル第 1 版，医学書院，東京，1996，p147―157.

3）McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D: Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of

Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s Disease. Neurology 1984; 34: 939―944. 4）北村伸，本間昭，中村祐，吉村功：新規 NMDA

受容体拮抗剤であるメマンチン塩酸塩の中等度から高度アルツハイマー型認知症に対する第 II 相試験．老年精神医学雑誌 2011; 22（4）:453―463.

5）Mendiondo M, Ashford W, Kryscio R, Schmitt F: Model-ling Mini Mental State Examination changes in Al-zheimer s disease. Statist Med 2000; 19: 1607―1616. 6）中村祐，本間昭，北村伸：新規 NMDA 受容体拮抗剤であるメマンチン塩酸塩の中等度から高度アルツハイマー型認知症に対する第 III 相試験．老年精神医学雑誌 2011; 22（4）:464―473. 7）横山通夫：嚥下障害と認知症．老年精神医学雑誌 2009; 20（7）:750―755.

(11)

Tolerability and efficacy of the long-term administration of memantine hydrochloride (MemaryⓇ

) in patients with moderate to severe Alzheimer s disease

Shin Kitamura１）_{, Yu Nakamura}２）_{, Akira Homma}３）_{, Noriyuki Kimura}４）_{and Yumiko Asami}４）

Abstract

Aim: Memantine hydrochloride (MemaryⓇ_{), launched in June 2011 in Japan, is used in patients with moderate to severe}

Al-zheimer s disease. We performed an integrated analysis of data obtained from different clinical studies of memantine hydro-chloride conducted between 2002 and 2011 in Japan in order to examine the long-term tolerability and efficacy of this drug at a dose of 20 mg!day.

Methods: Using clinical studies of memantine hydrochloride performed in Japan between 2002 and 2011, the therapeutic

safety and the time course of MMSE scores in 702 subjects who had received memantine hydrochloride were examined.

Results: The mean duration of memantine treatment was 798.1 days, with the longest duration of 3,373 days (approximately

nine years and two months). The incidence of adverse events every 52 weeks of treatment ranged from 71.0％ to 88.9％, and the incidence of adverse drug reactions ranged from 5.6％ to 32.1％, with no associations between the incidence of adverse events and the treatment duration. There were no adverse drug reactions specific to the long-term administration of this drug. The occurrence of adverse events was the primary reason for drug discontinuation. During the long-term study ob-servation period, there were many cases of adverse events and treatment discontinuation due to the background factors of the subjects, including adverse events associated with aging and progression of the underlying conditions. In addition, treat-ment discontinuation was also associated with admission to a nursing home or facility due to changes in home nursing care. The degree of MMSE score reduction over time was lower in the patients treated with memantine than the expected MMSE score reduction observed in the untreated patients.

Conclusions: Based on these findings, there are no issues regarding the tolerability of memantine hydrochloride

adminis-tered at a dose of 20 mg!day over the long term. Considering changes in the MMSE score, the results indicated that meman-tine hydrochloride may inhibit worsening of the cognitive function for long periods of time in patients with Alzheimer s dis-ease.

Key words: Memantine hydrochloride, NMDA receptor antagonist, Alzheimer’s disease, Long-term tolerability, MMSE

(Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2014; 51: 74―84)

1）Department of Internal Medicine, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital 2）Department of Psychiatry and Neurology, Faculty of Medicine, Kagawa University 3）Tokyo Dementia Care Research And Training Center