難治性高コレステロール血症に対するHMG-CoA還元酵素阻害剤とコレスチミドの併用効果

動 脈 硬 化29(3):51-56, 2002

難 治性 高 コ レス テ ロー ル血 症 に対 す るHMG-CoA

還 元 酵素 阻害 剤 とコ レス チ ミ ドの併 用効 果

藤 田 正 俊1宮 本 昌 一2丹 原 圭 一3 は じ め に 高 コ レス テ ロー ル 血症 は, 動脈 硬 化 の発 症 お よび進 展 に 関 与 す る重 要 な危 険 因子 の一 つ で あ り, 冠 動 脈疾 患 の一 次 予 防 ・二 次 予 防 にお け る高 コ レス テ ロ ール 血 症薬 物 治 療 の 有 用性 が, 複 数 の大 規 模 臨 床 成績 に よ り明 らか にな っ て き た1-3). 現 在, 高 コ レス テ ロ ー ル血 症 治療 薬 と して, HMG-CoA 還 元 酵素 阻 害 剤, フ ィブ ラー ト系薬 剤, 胆 汁 酸 排 泄促 進 剤 な どが使 用 され て い る. 特 に, 近 年 で は, 肝臓 にお け る コ レ ス テ ロー ル合 成 の律 速 酵 素 を 阻 害 す るHMG-CoA還 元 酵 素 阻害 剤 が 繁 用 され る よ う にな り, 血 清 コ レス テ ロ ール の コ ン トロ ール は比 較 的容 易 にな った もの の, 家族 性 高 コ レステ ロール 血 症 な ど, よ り一 層 の血 清 脂 質 値 の低 下 が必 要 な症 例 で は, 単 剤 に よ る治 療効 果 で は満 足 し得 な い症 例 が多 く, そ の よ うな場 合 に は, コ レス テ ロー ル の 異化 促 進 な どHMG-CoA還 元 酵 素 阻 害 剤 とは異 な る作 用機 序 を有 す る胆汁 酸 排 泄 促 進剤 の併 用 療 法 が行 わ れ て い る4,5). 今 回, 京 都 大 学 附 属病 院 に通 院 中 の 高 コレ ス テ ロー ル血 症 患 者 で, フル バ ス タ チ ン(商 品名:ロ ー コー ル(R))の常 用 量 投 与 で は治 療 目標 値 まで到 達 しな い症 例 に対 し, 胆 汁 酸 排 泄 促 進 剤 で あ る コ レス チ ミ ド(商 品 名:コ レバ イ ン(R)) を追 加併 用, もし くは フルバ ス タチ ン を倍 量 に増 量 す る ク ロス オ ーバ ー 試 験 を 実施 し, 興 味 あ る 成 績 が 得 られ た の で, そ の結 果 に つ いて 報 告 す る. I. 対 象 対 象患 者 は, 過 去6ヶ 月 以上 に わ た りフ ルバ ス タ チ ン常 用 量(20mg/day)を 投 与 し た に も か か わ らず, LDL-コ レ ス テ ロ ー ル 値(LDL-C)が140mg/dl以 上 も し く は 総 コ レ ス テ ロ ー ル 値(TC)が220mg/dl以 上 の 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 患 者 と した. な お, ト リ グ リセ リ ド値(TG)が400 mg/dlを 超 え る 患 者 に つ い て は 除 外 す る こ と と した. 各 対 象 患 者 か ら試 験 実 施 に つ い て の イ ン フ ォ ー ム ド コ ン セ ン ト を 取 得 し た. II. 方 法 試 験 プ ロ ト コ ー ル の 概 略 をFig. 1 に 示 す. 対 象 患 者 をA 群 お よ びB群 に 無 作 為 に 割 り付 け, 以 下 の ス ケ ジ ュ ー ル で 投 薬 を行 っ た. 1) 投 与 方 法 A群:最 初 の3ヶ 月 間(治 療I期)は フ ル バ ス タ チ ン を 倍 量(40mg/day・ 分1・ 夕 食 後)に 増 量 し, 次 の3ヶ 月 間 (治 療II期)は フ ル バ ス タ チ ン を 常 用 量(20mg/day・ 分1・ 夕 食 後)に 戻 し, コ レ ス チ ミ ド3g/day(分2・ 朝 夕 食30分 前)を 追 加 投 与 した. B群:治 療I期 は コ レ ス チ ミ ド3g/dayを 追 加 投 与 し, 治 療II期 は コ レ ス チ ミ ド の 投 与 を 中 止 し, フ ル バ ス タ チ ン を40mg/dayに 増 量 し た. 2) 併 用 薬 剤, 運 動 療 法, 食 事 療 法 試 験 前 後 を 通 じ て, 試 験 薬 剤 以 外 の 血 清 脂 質 に 影 響 を与 え る 薬 剤 は併 用 し な い こ と と し た. ま た, 他 の 目 的 で 使 用 す る 薬 剤 に つ い て も, 試 験 前 後 で の 用 法 ・用 量 は 変 更 し な い こ と と し た. 更 に, 運 動 療 法, 食 事 療 法 の 内 容 も変 更 し な い こ と と し た. 3) 観 察 項 目 フ ル バ ス タ チ ン 投 与 前, フ ル バ ス タ チ ン通 常 量 投 与 終 了 時, 治 療I期 終 了 時, 治 療II期 終 了 時 に 検 査 を 実 施 し, 血 清 脂 質(TC, TG, HDL-C), GOT, GPT, CK, 空 腹 時 血 糖, 体 重 を 測 定 し た. 尚, LDL-CはFriedewaldら6)の 方 法 に 準 じ算 出 した. 1 京 都大 学 医 療 技術 短 期 大 学 部 2 京 都大 学 大 学 院 医学 研 究 科 循環 病 態 学 3 京 都大 学 大 学 院 医学 研 究 科 心臓 血 管 外 科 学 キー ワー ド:高 コ レス テ ロ ー ル血 症, 併 用療 法, コ レス チ ミ ド, HMG-CoA還 元 酵 素 阻 害 薬, LDL-コ レス テ ロ ール 原稿 受 取 日:2001年9月7日 採 用決 定 日:2001年10月31日

52 動 脈 硬 化 Vol.29 No.3 2002

Fig. 1 Scheme of the clinical trial.

4) 統 計 処理 2群 間 の 患者 背 景 は, Studentの 対 応 の な いt検 定 で 比 較 した. ク ロス オー バ ー試 験 の結 果 につ い て は, 時期 効 果, 順 序 効 果, 処 置効 果 の検 討 を2剤2期 の ク ロス オ ーバ ー分 散 分 析 に よ り実施 した. 更 に, 被 験 者 と処 置(フ ルバ ス タチ ン投 与 前, フル バ ス タチ ン常用 量 投 与 時, フルバ ス タチ ン増 量 時, コ レスチ ミ ド併 用 時)を 要 因 とした8例 の二 元 配 置 分 散分 析 を行 い, 処 置 に 関 して はTukey-Kramerに よ る多 重 比 較 検 定 に よ り群 間 比較 を実 施 す る こ と と した. 最後 に, フルバ ス タチ ン増 量効 果 と コ レス チ ミ ド併 用効 果 を検 討 す るた め, フルバ ス タチ ン常 用量 投 与 時 と比 較 し た各 治 療 時 の変 化 量 を対 応 の あ るt検 定 で比 較 す る こ と と した. 各 検 定 は有 意 水 準 を両 側5%と した. 各 数 値 は平 均 値 ±標 準偏 差 とした. III. 結 果 1) 患 者背 景 対 象 としてA群4例, B群4例 の 計8例 が登 録 され た. 8 例 の平 均 年齢 は71.1±7.5歳 で あ り, 男 性 は2例, 女 性 は6 例 で あ った. 合 併症 と して高 血圧 症 が4例, 狭 心 症 が2例 に認 め られ た. 登録 時 の年 齢, 性, 体 重, 血 清 脂 質 に両 群 間 で有 意差 は認 め られ なか った(Table 1). 2) 血 清脂 質 に対 す る効 果 クロ スオ ー バ ー分 散 分 析 の結 果 をTable 2 に示 す. 処 置 効 果 に つ い て は, TCとLDL-Cに 有 意 差 が 認 め ら れ, HDL-CとTGに は有 意 差 が認 め られ なか った. 時 期 効 果 お よび順 序効 果 につ い て は, い ず れ の検 査 項 目 に も有 意 差 は認 め られ なか った. A群, B群 そ れ ぞれ の 時 系 列 に沿 っ た血 清脂 質 の変 化 をFig. 2 に示 した. 時 期 効 果 お よ び順 序効 果 に有 意 差 が 認 め られ な か っ た こ とか ら, フル バ ス タ チ ン投与 前(Baseline), フルバ ス タ チ ン常 用量 投 与 時(S20mg), フル バ ス タ チ ン増 量 時(=A群 の治 療I期 とB群 の 治 療II期:S40mg)お よ び コ レ ス チ Table 1 登 録 時 の 患者 背 景 Table 2 ク ロ ス オ ー バ ー 分 散 分 析 表

ミ ド 併 用 時(=A群 の 治 療II期 とB群 の 治 療I期:S20 mg+C)の 血 清 脂 質 値 の 全8例 の 個 人 変 動 をFig. 3 に 示 し た. TCの 推 移 は, Baseline, S20mg, S40mg, S20mg+Cで, そ れ ぞ れ287±29mg/dl, 246±14mg/dl, 239±25mg/dl, 217±27mg/dlで あ り, コ レ ス チ ミ ド併 用 に よ り, 平 均 値 は 治 療 目標 値 よ り低 値 を 示 し た. フ ル バ ス タ チ ン常 用 量 と比 較 し, フ ル バ ス タ チ ン増 量 で はTCの 有 意 な 低 下 が 認 め ら れ な か っ た が, コ レ ス チ ミ ド併 用 に よ りTCの 有 意 な低 下 が 認 め ら れ た. ま た, フ ル バ ス タ チ ン 増 量 と コ レ ス チ ミ ド 併 用 の 比 較 で は, コ レ ス チ ミ ド併 用 の ほ う が 有 意 に 低 値 を 示 し た. LDL-Cの 推 移 は, Baseline, S20mg, S40mg, S20mg+C で, そ れ ぞ れ178±29mg/dl, 154±14mg/dl, 141±23mg/dl, 118±18mg/dlで あ り, コ レ ス チ ミ ド併 用 に よ り, 平 均 値 は 治 療 目標 値 よ り低 値 を 示 し た. フ ル バ ス タ チ ン常 用 量 に対 し, フ ル バ ス タ チ ン 増 量 で はLDL-Cの 有 意 な 低 下 は 認 め ら れ な か っ た が, コ レ ス チ ミ ド併 用 に よ りLDL-Cの 有 意 な低 下 が 認 め られ た. ま た, フ ル バ ス タ チ ン増 量 と コ レ ス チ ミ ド併 用 の 比 較 で は, コ レ ス チ ミ ド併 用 の ほ うが 有 意 に 低 値 を示 した. HDL-Cの 推 移 は, Baseline, S20mg, S40mg, S20mg+C で, そ れ ぞ れ78±10mg/dl, 69±20mg/dl, 75±23mg/dl, 78±27mg/dlで あ り, フ ル バ ス タ チ ン 常 用 量 と比 較 し, フ ル バ ス タ チ ン 増 量 な ら び に コ レ ス チ ミ ド併 用 に よ

りHDL-Fig. 2 A:Changes in serum lipid levels. S20mg;fluvastatin 20mg/day, S40mg;fluvastatin 40mg/day, S20mg+C;fluvastatin 20mg/day and colestimide 3g/day in group A. Error bars indicate standard deviation, B:Changes in serum lipid levels. S20mg; fluvastatin 20mg/day, S20mg+C;fluvastatin 20mg/day and colestimide 3g/day. S40 mg;fluvastatin 40mg/day in group B. Error bars indicate standard deviation.

54 動 脈 硬 化 Vol.29 No.3 2002

Fig. 3 Individual changes in serum lipid levels. S20mg;fluvastatin 20mg/day, S40mg; fluvastatin 40mg/day, S20mg+C;fluvastatin 20mg/day and colestimide 3g/day. * =p<0.05. Cは や や 上 昇 し た が, 有 意 差 は 認 め ら れ か っ た. TGの 推 移 は, Baseline, S20mg, S40mg, S20mg+Cで, そ れ ぞ れ152±74mg/dl, 114±31mg/dl, 111±35mg/dl, 104±18mg/dlで あ り, 治 療 内 容 に よ る 有 意 差 は認 め ら れ か っ た. S20mgの 血 清 脂 質 値 に 対 す るS40mgの 血 清 脂 質 値 の 変 化 量 とS20mg+Cの 変 化 量 を比 較 し た と こ ろ, TCお よ び LDL-Cの 変 化 量 に つ い て は コ レ ス チ ミ ド併 用 の ほ う が 有 意 に 高 い 改 善 効 果 を示 した(Fig. 4). 3) そ の 他 の 観 察 項 目 に 対 す る 影 響 GOT, GPT, CK, 空 腹 時 血 糖, 体 重 に つ い て, 試 験 期 間 の 前 後 を 通 じ て 臨 床 的 に 問 題 と な る 変 動 は 認 め ら れ な か っ た. 4) 副 作 用 試 験 期 間 を 通 じ て, 副 作 用 の 発 現 は1例 も 認 め ら れ な か っ た. IV. 考 察 本 研 究 で は, フ ル バ ス タ チ ン 常 用 量 投 与 に て 治 療 目標 値 に達 し な い 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 患 者 を対 象 に, コ レ ス チ ミ ド併 用 投 与 と フ ル バ ス タ チ ン 増 量 投 与 を 行 う ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 を 実 施 した. 同 一 症 例 に対 し て, HMG-CoA還 元 酵 素 阻 害 剤 の 増 量 と コ レ ス チ ミ ドの 併 用 の い ず れ が よ り優 れ た 血 清 脂 質 改 善 効 果 を示 す か を 検 討 し た 報 告 と し て は 本 研 究 が 最 初 で あ る.

Fig. 4 Changes in serum lipid levels from values in conventional therapy. S40mg;fluvastatin 40 mg/day, S20mg+C;fluvastatin 20mg/day and colestimide 3g/day. Error bars indicate standard deviation, *=p<0.05. 近 年, HMG-CoA還 元 酵素 阻害 剤 が 高 コ レス テ ロー ル血 症 治 療 に広 く用 い られ, 血清 脂 質 値 の コ ン トロ ー ル は比較 的 容 易 とな っ た. しか し, 家 族 性 高 コ レス テ ロール 血 症 な ど, 単 剤 で は治 療 目標 値 まで 到達 しな い症 例 に は, 作 用機 序 の異 な る高 コレ ス テ ロー ル血 症 治 療 剤 の併 用 が行 わ れ て い る. コ レス チ ミ ドな どの胆 汁 酸 排 泄促 進 剤 は, 胆 汁 酸 の腸肝 循 環 の 阻 害 に よ り, 肝 にお け る コレ ス テ ロー ル か ら胆 汁 酸

へ の 異化 亢 進 を引 き起 こ し, 肝LDLレ セ プ ター の 増 加 に よ る血 中LDLの 取 り込 み を 促 進 させ る と考 え られ て い る7-9). コ レスチ ミ ドとHMG-CoA還 元 酵 素 阻 害 剤 の 併 用 は, コ レス テ ロー ル合 成 阻 害 と異 化 促 進 の 両 面 よ り肝 コ レ ステ ロール プー ル を減 少 させ る こ とか ら最 も有効 な併 用 方 法 の 一 つ と考 え られ, これ まで に も両 剤 の 併 用療 法 に よ る 有 用性 が報 告 され て い る10,11). 本 研 究 の結 果, フルバ ス タチ ン増 量 と比 較 し, コレ ス チ ミ ド併 用 に よ るTCお よびLDL-Cの よ り高 い 改 善 効 果 が 認 め られ, HMG-CoA還 元 酵 素 阻害 剤 の効 果 が不 十 分 な症 例 に対 して, 作 用機 序 の異 な る薬 剤 を併 用 す る こ との有 用 性 が認 め られ た. 本 研 究 で は フル バ ス タチ ンの20mgか ら 40mgへ の増 量効 果 は, LDL-Cで は, 20mg:13.5%, 40mg: 20.8%の 低 下 と少 なか っ たが, 以 前 の報 告12)に よる20mg: 24.3%, 40mg:26.9%の 低 下 と合 致 す る. す なわ ち 用量 に依 存 す る効 果 の増 加 は20mg以 上 で は, 少 な く とも フル バ ス タチ ンで は少 な くな る. この よ うな用 量 と効 果 の 関係 を示 す ス タ チ ンで は, HMG-CoA還 元 酵 素 阻 害 剤 の増 量 よ り も コ レス チ ミ ドを併 用 す る ほ うが よ り高 い効 果 が 得 られ る こ とが判 明 した. HDL-Cお よびTGの 改 善 効 果 につ い て は有 意 差 が 認 め られ な か った. 胆 汁 酸 排 泄促 進 剤 の投 与 に よ りTGの 上 昇 が 懸 念 された が, 本 試 験 にお い てTGの 上 昇 は認 め られ な か った. 安 全 性 に つ い て は, 両 剤 の 投与 に よる副 作 用 の発 現 は一 例 もな く, 胆 汁 酸排 泄 促 進 剤 特有 の便 秘 や 腹 部膨 満 感 な ど の消 化器 症 状 や, HMG-CoA還 元酵 素 阻 害 剤 で 認 め られ る 横 紋 筋 融 解 症 や 肝 機 能 異 常 な どの 副 作 用 は見 られ な か っ た. 作 用機 序 が 異 な る薬 剤 の 併 用療 法 の メ リッ トの一 つ と して, そ れ ぞれ比 較 的少 量 の 薬 剤 で脂 質 コ ン トロー ル が得 られ る こ とか ら, 単剤 の増 量 に よ りコ ン トロー ル を 目指 す 際 に懸 念 さ れ る副作 用 の発 現 を回避 で きる こ と も挙 げ られ る. また, 胆 汁 酸 排 泄 促進 剤 は, 併 用薬 剤 の吸 収 阻 害 を引 き 起 こす こ とが懸 念 され て い るが, 本 試験 に お いて, コ レス チ ミ ド投与 に よ る併 用薬 剤 の効 果 減 弱 を疑 わせ る事 象 は認 め られ な か っ た. 今 回 の結 果 よ り, HMG-CoA還 元 酵 素 阻害 剤 の常 用 量投 与 で は脂 質 コン トロー ル が不 十 分 な症 例 に対 して, 他 の よ り強 力 な効 果 の知 られ て い る ス タチ ンへ の変 更 も選 択肢 で あ るが, 作 用 機 序 の 異 な る コ レス チ ミ ドを併 用 す る こ と は, HMG-CoA還 元 酵 素 阻 害剤 の増 量 と比 較 して, 試 み る 価 値 の あ る有 効 かつ 安 全 な治 療 方 法 の 一 つ で あ る と考 え ら れ た. ま と め フル バ ス タ チ ン常 用 量 の 単 剤 投 与 で は治 療 目標 値 に達 しな い高 コ レ ス テ ロー ル血 症 患者 に, コ レス チ ミ ドの追 加 併 用投 与, も し くは フルバ ス タ チ ン の増 量 投与 をお こな う ク ロス オ ーバ ー 試 験 を実施 し, そ の有 効 性 お よび安 全 性 に つ い て検 討 した. 1) TCお よびLDL-Cに つ い て は, フル バ ス タ チ ンの増 量 よ り, コ レ スチ ミ ドの併 用 が よ り優 れ た 改善 効 果 を示 し た. 2) HDL-C, TGに つ い て は有 意 な変 動 は認 め られか っ た. 3) 安 全 性 に 関 し, 特 に問 題 とな る こ と は認 め られ な か った. 文 献

1) The Lipid Research Clinic Program:The lipid research clinics coronary primary prevention trial results I. Reduction in incidence of coronary heart disease. J Am Med Assoc, 251:351-364, 1984

2) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group:Ran-domized trial of cholesterol lowering in 4,444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvas-tatin Survival Study (4S). Lancet, 344:1383-1389, 1994

3) Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Ruther-ford JD, Cole TG, Brown L, Warnica JW, Arnold JM, Wun CC, Davis BR, and Braunwald E:The effect of Pravastatin on coronary events after myocardial infarc-tion in patients with average cholesterol levels. Cho-lesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med, 335:1001-1009, 1996

4) 寺 本 民 生:新 し い 高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 治 療 薬 胆 汁 酸 排 泄 促 進 剤. Progress in Medicine, 19:355-361, 1999

5) Executive Summary of the Third National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evalua-tion, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA, 2486-2497, 2001

6) Friedewald WT, Levy RI, and Fredrickson DS:Estima-tion of the concentraDS:Estima-tion of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem, 18:499-502, 1972 7) Shepherd J:Mechanism of action of bile acid

seques-trants and other lipid-lowering drugs. Cardiology, 76: 65-74, 1989 8) 三 津 家 正 之, 鈴 木 裕 子, 鈴 木 一 夫, 橋 本 宗 弘, 梅 津 浩 平:新 規 陰 イ オ ン 交 換 樹 脂MCI-196の ラ ッ トお よ び ハ ム ス タ ー に お け る コ レ ス テ ロ ー ル 代 謝 系 に 及 ぼ す 影 響;コ レ ス チ ラ ミ ン との 比 較. 薬 理 と治 療, 24:s577-584, 1996 9) 三 津 家 正 之, 橋 本 宗 弘, 滝 沢 寿 男, 島 田 浩 志, 鈴 木 裕 子, 梅 津 浩 平, 溝 上 進:新 規 陰 イ オ ン交 換 樹 脂MCI-196の 家 兎 に お け る脂 質 低 下 作 用 と そ の 機 序. 薬 理 と

56 動 脈 硬 化 Vol.29 No.3 2002 治 療, 24:s585-594, 1996 10) MCI-196北 陸 地 区 研 究 会:高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 に 対 す るMCI-196と プ ラバ ス タ チ ン との 併 用 効 果(I). 臨 床 医 薬, 12:1435-1462, 1996 11) MCI-196北 陸 地 区 研 究 会:高 コ レ ス テ ロ ー ル 血 症 に 対 す るMCI-196と プ ラ バ ス タ チ ン と の 併 用 効 果(II). 臨 床 医 薬, 12:1463-1489, 1996 12) 斎 藤 康, 五 島 雄 一 郎, 八 杉 忠 男, 秦 葭 哉, 中 谷 矩 章, 中 島 光 好:高 脂 血 症 に 対 す るFluvastatin(XU62-320) の 臨 床 効 果. 臨 床 医 薬, 11 Suppl. 1:153-180, 1995 Summary

Effects of combined therapy using HMG-CoA reductase inhibitor and

colestimide on refractory hypercholesterolemia

Masatoshi FUJITA1, Shoichi MIYAMOTO2, and Keiichi TAMBARA3

1 College of Medical Technology, 2Department of Cardiovascular Medicine _, 3Department of Cardiovascular Surgery

, Kyoto University, Japan

Practice guidelines on the prevention and management of high cholesterol in adults are now available in many countries. These guidelines are expected to have significant implications for both primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Although HMG-CoA reductase inhibitors are frequently prescribed for patients with hypercholesterolemia, a sufficient reduction in LDL-cholesterol levels can not always be achieved by its currently recommended dosage in Japan. Therefore, we compared the efficacy and safety of two three-month treatments;ie. doubling the dosage of the HMG-CoA reductase inhibitor, fluvastatin to 40mg/day, and com-bined therapy using the HMG-CoA reductase inhibitor, fluvastatin at 20mg/day and colestimide at 3g/day. A cross-over procedure of the two treatments was applied in 8 patients (men/women=2/6, mean age 71 years) with hypercholesterolemia whose total cholesterol levels were more than 220mg/dl or LDL-cholesterol levels were more than 140mg/dl, despite treatment with 20mg/day of fluvastatin.

Mean total cholesterol levels at enrollment were 246•}

14mg/dl (mean•}SD). The combined therapy de-creased them significantly to 217•}27mg/dl, whereas doubling the dosage regimen did not (239•}25mg/dl). The combined therapy also decreased the calculated LDL-cholesterol levels significantly from 154•}14mg/dl to 118•}18mg/dl. In contrast, doubling the dosage of fluvastatin did not have a significant effect (141•}23mg/ dl). The levels of HDL-cholesterol and triglyceride remained unchanged with both treatments. Through-out the whole study period, there were no adverse events including elevation of CK, fasting blood sugar, and liver enzymes. We conclude that a combined therapy using an HMG-CoA reductase inhibitor and colestimide is efficacious and safe to obtain a significant reduction in total and LDL-cholesterol levels in patients with hyper-cholesterolemia refractory to the conventional statin treatment.

Key words:Hypercholesterolemia, Combined ther-apy, Colestimide, HMG-CoA reductase inhibitor, LDL-cholesterol