この記事はクリエイティブ・コモンズ［表示 - 非営利 - 継承 4.0 国際］ライセンスの下に提供されています。 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.ja © 2021 日本小児外科学会 I は じ め に 先天性高インスリン血症（congenital hyperinsulinism 以下，CHI）は，新生児・乳児の持続性低血糖のうち最 も多い原因疾患であり，約 35,400 出生に 1 人の割合で 発生する1)．インスリン過剰分泌に起因する低血糖によ り，意識障害や痙攣などの症状をきたし，約 25∼40％ と高頻度に中枢神経後遺症を残す1)2)．現在は，内科治療 抵抗性の症例に対して，ATP 依存性 K チャネル遺伝子 （以下，KATPチャネル遺伝子）の解析と [18F]fluoro-L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography（以 下，18F-DOPA PET）による病変の局在診断からびまん 型と限局型に分類し，治療方針を決定する1)．限局型に 分類された場合，核出術・膵部分切除術が標準術式とし て選択されるが1)，病変は視触診では同定しがたく3)4)， 核出術での断端陰性の確認も難しいため5)，数か所から の生検を必要とすることが多い．今回，腹腔鏡を用いた 観察と小開腹下での触診を併用することで病変を同定 し，膵尾部部分切除により症状改善が得られたため報告 する． II 症 例 患者：生後 7 か月，男児． 主訴：痙攣発作 周産期歴：生殖補助医療により妊娠．在胎 41 週 6 日， 体重 3,692 g で出生．出生直後に，低血糖の指摘があっ たが，短時間で改善したため，その後は無治療・経過観 察となった． 現病歴：生後 4 か月頃より，1∼2 分持続し自然頓挫 する四肢の間代性不随意運動が出現するようになったた 1 大阪市立総合医療センター小児外科 2 同 小児代謝・内分泌内科 3 木沢記念病院小児科 責任著者：米田光宏 〒534-0021 大阪府大阪市都島区都島本通 2-13-22 大阪市立総合医療センター小児外科
限局型先天性高インスリン血症に対し
腹腔鏡補助下膵尾部部分切除術を施行した 1 例
竹村理璃子
1，五味 卓
1，米田 光宏
1，中村 杏子
1，廣瀨 雄輝
1，
山田 弘人
1，神山 雅史
1，大矢知真希
2，依藤 亨
2，増江 道哉
3 要 旨 症例は 7 か月男児．生後 4 か月頃より低血糖と高インスリン血症を伴う痙攣発作があり，先 天性高インスリン血症の疑いで当院紹介となった．ATP 依存性 K チャネル遺伝子に父由来の片 アレル変異が存在し，PET の集積から膵尾部限局型と診断された．内科治療抵抗性のため，手 術目的に当科紹介となった．病変を鏡視下の観察と小開腹下の触診で同定し腹腔鏡補助下膵尾部 部分切除術を行い摘出した．摘出直後にオクトレオチド持続皮下注を中止したが低血糖には至ら ず，完全摘出し得たと判断した．病理組織検査では膵内分泌細胞の過形成を示した．術後は薬 物・糖負荷は不要となり，術後 9 日目に退院．術後 1 か月目の持続グルコースモニタリングでも 低血糖はなく，終診となった．限局型先天性高インスリン血症は，病変の摘出により後遺症なく 早期の症状軽快が見込める．本症例においては，腹腔鏡を併用したことで，より低侵襲に小開腹 下での完全切除を行うことができた． 索引用語：先天性高インスリン血症，限局型，膵切除，腹腔鏡，小児679 め，前医を受診した．軽度の低血糖も認め，頻回哺乳で 対処された．その後も，同様の痙攣様の動きと眼球偏位 の出現があり，生後 5 か月時に前医を再受診・精査入院 となった．頭部 CT・脳波検査では器質的異常は指摘さ れず，頻回哺乳で低血糖・痙攣がみられなかったため退 院となった．退院 1 週間後，再度痙攣発作が出現し，そ の際，血液検査で低血糖とインスリン分泌過多を認めて いた．前医に再入院となり，糖持続投与と頻回哺乳によ る血糖コントロールが行われたが，低血糖が頻回に出現 した．症状軽快が難しく，精査・加療目的に当院小児代 謝内分泌科に紹介となった． 入院時現症：身長 68.1 cm，体重 8.6 kg．外表奇形なし． 血液検査（痙攣時）：WBC 8.3×103/μl，RBC 4.4×106/μl， Ht 34.7％，Hb 11.9 g/dl，Plt 405×103/μl，AST 48 U/ l， ALT 31 U/ l，NH3 96 μg/dl，T-bill 0.4 mg/dl，D-bill ＜0.1 mg/dl，BUN 5.0 mg/dl，Cre 0.25 mg/dl，総蛋白 6.5 g/dl， Alb 4.7 g/dl，Na 138 mEq/ l，K 4.4 mEq/ l，Ca 11.0 mEq/ l， 血糖 40 mg/dl，インスリン 4.4 μU/ml，ケトン体（3-ヒドロ キシ酪酸）216 μmol/ l，乳酸 2.1 mmol/ l，FreeT4 0.91 ng/dl， TSH 0.72 μIU/ml，コルチゾール 24 μg/dl，ACTH 60.2 pg/ml． 低血糖時（＜50 mg/dl）にインスリン分泌（＞1 μU/ml） を認める．甲状腺・副腎機能には異常所見なし． 入院後経過：入院後 CHI として内科治療が開始と なった．入院 1 日目，ジアゾキシド 5 mg/kg/日の内服が 開始された．入院 7 日目に上限量の 15 mg/kg/日となっ たが，血糖値 60 mg/dl 以下の低血糖が出現したため， ジアゾキシド抵抗性と判断され，遺伝子解析・18F-DOPA PETを行う方針となった．入院 8 日目にジアゾキシド の副作用と考えられる嘔吐が出現し，入院 11 日目に内 服中止となった．入院 15 日目に，オクトレオチド持続 皮下注が 5 μg/kg/日から開始となった．投与量を漸増し， 入院 21 日目に 20 μg/kg/日で血糖値 60∼100 mg/dl に安 定したが，点滴による糖持続投与からは離脱できなかっ た（図 1）．後述する18F-DOPA PETと遺伝子解析の結果 から，膵尾部の限局型と診断され，内科治療抵抗性を認 めていたため，手術目的で当科紹介となった． 遺伝子検査：限局型に多く見られる KATPチャネル （ABCC8）に父由来の片アレル変異が存在することが判 明した． 18F-DOPA PET-CT：膵尾部に限局して，SUV4.2 の高 度集積を認めた．膵頭部にも SUV3.4 の集積を認めたが， 生理的集積と診断された（図 2）． 造影 CT：術前評価目的に撮影．PET の高度集積域に 一致して，早期相で濃染，平衡相で造影効果が減弱する 約 1 cm の結節像を認めた（図 3）． 術前血糖コントロール：術前 24 時間は絶飲食とし， 点滴からの糖持続投与 GIR（glucose infusion rate）4.8 mg/kg/分とオクトレオチド 20 μg/kg/日の皮下持続投与に より，血糖値 60 mg/dl 以上を維持できるように管理し た．オクトレオチドは手術開始後も病変摘出時まで継続 とした． 手術所見：入院 71 日目，生後 7 か月，身長 66.8 cm， 体重 8.9 kg で腹腔鏡補助下膵尾部部分切除術を施行し た．術中体位は右 30 度半側臥位で行った．臍を open methodで開腹，5 mm ポートを挿入し 8 mmHg で気腹 開始した．まず，上腹部を中心に腹腔内を観察した．続 図 1 術前内科治療の経過 ジアゾキシド内服中は低血糖が頻回に出現し，オクトレオチド持続投与に変更後も，点滴での糖持続投与を行わな ければ，60 mg/dl 以下に至り中止できなかった．
いて，腹腔鏡鉗子操作用に心窩部，左季肋部，左側腹部 にそれぞれ 5 mm ポートを挿入した（図 4）．PET-CT で 集積を認めていた膵尾部を観察するために，結腸脾弯曲 部を授動，大網を左側より切離して網囊を開放した．網 囊内は通常より脂肪組織が豊富にあり，この時点では病 変は明らかではなかった．膵臓および脾臓を外側から授 動して膵尾部の観察を進めることとした．まず，脾臓は 操作性を考慮して，頭側の一部は固定したままで剥離し た．続いて，膵臓の授動を行い観察すると，膵尾部外側 の表層に結節性病変を認めた（図 5）．さらに病変を確 実に同定するため，小開腹下での触診・病変切離を行う こととした．脾門部を血管テープで確保し，左季肋部の ポート挿入部に誘導した．同ポート創部を約 2.5 cm 延 長し，開腹操作に移った．鏡視下に視認した結節性病変 は，触診で硬く触れ，脾動静脈及び脾門部からも十分に 距離を持って位置していたため，脾臓および脾動静脈は 温存し病変部のみを摘出する方針とした．約 1 cm の病 変を眼科用剪刀で摘出し，切離断端は内反させるように して 4-0PDS®で単結節縫合，閉鎖した．摘出標本は術 中迅速病理検査に提出し，組織内部に内分泌細胞の過形 成が含まれることを確認した．病変部の摘出後，オクト レオチド持続皮下注を中止し，血糖値の推移を観察した． 摘出直後，GIR 5.5 mg/kg/分に対して血糖 138 mg/dl で あったが，徐々に血糖値は上昇し，摘出 1 時間後には 166 mg/dlと高値であったため，病変は完全摘出し得た と判断した（図 6）．膵切除断端にドレーンを留置し， 手術時間 3 時間 15 分，出血量 8 ml で手術終了とした． 術後経過：手術終了後，血糖値は 3 時間ごとに測定 し，高血糖が続くため，GIR は 2.4 mg/kg/分に減量した． 図 2 18F-DOPA 投与後 45∼50 分に撮影された PET 画像 膵尾部に限局して SUV4.2 の高度集積域を認めた（矢印）． 図 3 造影 CT 画像 早期相で造影効果のある約 1 cm の結節像を認める （矢印）．同部位は，PET の高度集積域に一致している． 図 4 術者の位置とポートレイアウト カメラ用に臍に 5 mm ポートを挿入．腹腔鏡鉗子操作 用に心窩部，左季肋部，左側腹部にそれぞれ 5 mm ポー トを挿入．左季肋部創を 2.5 cm に延長した． 図 5 膵尾部の結節性病変 腹腔鏡下に後腹膜より膵臓を剥離後に同定された（矢印）．
681 術後 1 日目より経口摂取を再開し，術後 4 日目に点滴を 終了した．術後 7 日目から 8 日目にかけて，9 時間の絶 食試験を施行した結果，最低血糖値は 78 mg/dl と低血 糖には至らず，インスリン過剰分泌状態は改善されたと 判断し，術後 9 日目に退院とした．手術 1 か月後に持続 グルコースモニタリングを 2 週間施行した結果，血糖値 は安定化し，平均血糖値が 60 mg/dl 以下となる日はな かった．フォロー継続は不要と判断され，小児代謝内分 泌科終診となった． 病理組織学的検査所見（図 7）：小型円形核と淡い好 酸性顆粒の細胞質を有する細胞が胞巣状・リボン状に増 生し，結節上の病変を形成．免疫染色では synaptophysin 染色陽性，インスリン染色陽性を示した．また，インス リノーマと異なり正常な腺房細胞と膵管構造が混在する ことから，congenital hyperinsulinism, focal form の診断 であった． III 考 察 CHIに対する治療は薬物・栄養療法を軸とする内科 治療から開始し，血糖維持が難しい場合に神経学的後 遺症を回避する目的で手術を考慮する（先天性高イン スリン血症診療ガイドライン推奨度 1，エビデンスレベ ル A）1)．かつてはびまん性の膵インスリン分泌細胞過形 成症として認識されていたため，膵亜全摘術が行われ5)， 術後遠隔期にインスリン依存性糖尿病を高確率に発症 することが大きな問題となっていた5)6)．しかし近年に なって，膵 β 細胞膜上の KATPチャネル遺伝子（ABCC8, KCNJ11）に父由来の片アレル変異をもつものでは，約 40∼70％が限局性の結節性過形成病変であることが明 らかとなり1)2)，さらに，18F-DOPA PETを用いることで， 高い正診率で画像による病変同定が可能となった7)．こ れらの診断における進歩を受け，遺伝子解析と PET 検 査から限局型に分類された場合に膵部分切除術または 核出術を行うようになり（推奨度 1，エビデンスレベル A）1)，現在は，病変の完全切除による早期の症状改善だ けでなく，術後遠隔期の医原性糖尿病の発症を防ぐこと が可能となった5)． ただし，部分切除術・核出術を行う際には，18F-DOPA PETで高信号を示す範囲の大きさが実際の病変の広が りとは一致せず，CHI の病勢の高さを反映していること に注意する必要がある5)8)．そのため，最終的な切離ライ ンの決定は術中の病変同定に依るが，Adzick らは，CHI の病変部はわずかに発赤・大理石様のやや硬い組織で， 視触診で同定し切除範囲を決定できる症例は約 2/3 と報 告している3)．また，小さな標本からの診断は容易では なく，実際には術中迅速病理検査のために複数箇所から の生検を要するが，断端陰性の診断に至らないケースも ある5)． 本症例では，腹腔鏡による観察で病変を捉え，小開腹 下の触診で病変範囲を同定・切除することができた．こ れは，病変部が比較的観察しやすい膵尾部の表層に位置 し，境界明瞭かつ微小な病変であったためと思われる． また，その他に病変と捉えられる部分がないことを可及 的に観察でき，切除前後の血糖値変化の観察を併せるこ とで，繰り返しの生検は行わず，残存病変はないと判断 できた． 今回の経験から，腹腔鏡手術を行うことは近接視によ り，詳細に正常膵組織との差異を観察できるため，病変 同定に有効であると思われた．さらに，病変のサイズが 小さい場合には，ポート創を延長した小開腹創で膵部分 切除・核出術を行え，術後入院日数や整容面においても メリットとなる．適応に関しては，より高度な技術を必 要とする膵頭部病変は避け，総胆管損傷のリスクが低い とされる下腸間膜静脈より尾側の病変が相応しい3)．た だし，予想外にサイズが大きな病変や，タコ足状に足を 図 6 手術開始時から術翌朝までの血糖値変化 左軸は血糖値，右軸は GIR を示す．病変摘出時にオ クトレオチド持続皮下注を中止した後に，血糖値の上昇 を認めた． 図 7 摘出した病変部の病理組織像 左）Trypsin 染色陽性の腺房細胞が混在している．右） Insulin染色陽性を示す内分泌細胞の過形成から成る．
延ばす病変が存在することもあり2)3)，腹腔鏡鉗子の触覚 のみで切除範囲を決定するのは難しく，正確な病変の同 定と完全切除を行うためには，腹腔鏡による観察だけで なく直接の触診を行ったうえでの決定が望ましい．切除 にあたっては，より詳細に周囲組織との関係性を捉える ために，術中超音波検査の併用を推奨する文献もある3)． 今回，術前検査から膵尾部限局型と診断された例に対 して，腹腔鏡を用いることで手術侵襲を低減することが できた．しかし，本疾患に対する外科治療の重要な点 は，完全切除による症状改善と正常膵の可及的な温存に よる術後糖尿病の防止の両立にある．したがって，病変 の位置によっては，腹腔鏡手術による近接視が有効であ るが，切除にあたっては，直接触診による病変範囲の確 認を行うことが重要である． 本報告に関して開示すべき利益相反はありません． （本稿の要旨は第 57 回日本小児外科学会全国集会（2020 年 9 月，東京）で報告した．） 文 献 １）日本小児内分泌学会，日本小児外科学会：先天性 高インスリン血症診療ガイドライン version 1，2016． URL：http://jspe.umin.jp/medical/files/guide161004.pdf ２）渡辺稔彦，大野通暢，朝長高太郎，他：膵体尾部 病変に対する術中診断と体尾部切除．小児外科， 51: 574-578, 2019.
３）Adzick NS, De Leon DD, States LJ, et al: Surgical treatment of congenital hyperinsulinism: Results from 500 pancreatectomies in neonates and children. J Pediatr Surg, 54: 27-32, 2019.
４）Barthlen W, Varol E, Empting S, et al: Surgery in focal congenital hyperinsulinism(CHI)—The “Hyperinsulinism Germany International” experience in 30 children. Pediatr Endocrinol Rev, 14: 129-137, 2016.
５）金森 豊，渡辺稔彦，依藤 亨，他：日本の先天 性高インスリン血症に対する外科治療の現状：全国 調査の結果から．小児外科，51: 559-563, 2019. ６）Arya VB, Senniappan S, Demirbilek H, et al:
Pancreatic endocrine and exocrine function in children following near-total pancreatectomy for diffuse congenital hyperinsulinism. PLoS One, 19: e98054, 2014. ７）Hardy OT, Hernandez-Pampaloni M, Saffer JR,
et al: Accuracy of [18F]fluorodopa positron emission tomography for diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab, 92: 4706-4711, 2007. ８）平田義弘，大浜用克，新開真人，他：18F-fluoro-L-DOPA PETによる先天性高インスリン血症の局在 診断．小児外科，42: 622-626, 2010. （2020年10月20日受付） （2021年 1 月15日採用）
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Laparoscopically Assisted Partial Distal Pancreatectomy
for Focal Congenital Hyperinsulinism of Infancy: A Case Report
Ririko Takemura1, Suguru Gomi1, Akihiro Yoneda1, Kyoko Nakamura1, Yuki Hirose1,
Hiroto Yamada1, Masafumi Kamiyama1, Maki Oyachi2, Toru Yorifuji2, and Michiya Masue3
1 Department of Pediatric Surgery, Osaka City General Hospital
2 Department of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Osaka City General Hospital 3 Department of Pediatrics, Kizawa Memorial Hospital
A 7-month-old boy had repeated convulsions with hypoglycemia and hyperinsulinemia since 4 months of age, and he was referred to our hospital on the suspicion of congenital hyperinsulinism (CHI). We diagnosed him as having focal CHI in the tail of the pancreas, on the basis of the accumulation of PET and the presence of a paternal single allele mutation in the ATP-dependent K-channel gene. Owing to his resistance to medical treatment, a laparoscopically assisted partial distal pancreatectomy was performed. The lesion was identified by laparoscopic observation and palpation through a small laparotomy. As continuous octreotide subcutaneous injection was not required immediately after resection without hypoglycemia, we judged
that a complete resection was achieved. Histopathological analysis showed hyperplasia of pancreatic endocrine cells. Postoperatively, medication and carbohydrate load were no longer required to maintain blood glucose, and he was discharged from the hospital on postoperative day 9. Continuous glucose monitoring in the first month postoperatively showed no hypoglycemia, and the patient’s follow-up was terminated. Focal-type CHI can be treated by surgery with early relief of symptoms without sequelae. In this patient, we effectively used laparoscopy to identify a small and superficial lesion and performed a complete resection through a small laparotomy less invasively.
Key words: congenital hyperinsulinism, focal form, pancreatectomy, laparoscopy, infant
Correspondence to: Akihiro Yoneda, Department of Pediatric Surgery, Osaka City General Hospital, 2-13-22 Miyakojima-ku Osaka City, Osaka, 534-0021 JAPAN
