総説 全身麻酔薬と青斑核
著者
正木 英二
雑誌名
東北大学歯学雑誌
巻
28
号
1
ページ
1-8
発行年
2009-06
URL
http://hdl.handle.net/10097/44345
東 北 大 歯 誌28:1-8,2009 C「ohokuUniv.Dent.J。) 総 説
全身麻酔薬と青斑核
正 木 英 二 東 北 大 学 大 学 院 歯 学 研 究 科 口 腔 病 態 外 科 学 講 座 歯 科 口 腔 麻 酔 学 分 野 Generalanestheticsandlocuscoeruleus EijiMasaki DivisionofDentO-Ora'AnesthesiOIOgy,DepartmentofOra'Me〔liσineandSurgery, TohokuUniversityGraduateSchoo/ofDentistty,Sendai;Japan Abstract:Mechanismsandsitesofactionofgenerafanesthetics(GA)remainunknown despiteintenseresearchef†ortandwidespreadclinicaluseformorethan160years,Although, historically,GAarethoughttosuppresstheactivi†yofthecentralner>oussystem(CNS)inanon specificmanner,theseanestheticsGanbeselectiveintheiractions.Synaptictransmissionsin speci†icCNSregionsaremodulatedbytheGAbindingtohydrophobicpocketsexistinginthe membraneproteinofneuronssuchasreceptorsandionchanne[sandchangingitsfunction, Ontheotherhand,Iocuscoeruleus(LC),Iargestnoradrenergicnucleus,isinvolvedinthe expressionofanesthetjceffects,TheneuronsintheLCsendnoradrenergioprojectionsw[dθly tomanyGNSregionsincludingthecortex,hippocampus,thalamus,andthespinalcordallof whichareimportanttarget†orGA.Thisarticlere>iewsi)therecen†findingsofsitesand mechanismsofactionofGA,ii)thepropertiesofLGneurons,iii)theimplicationofLCjngeneraI anesthesia, Keywords:GeneralAnesthesia,LoousCoeruIeus,SiteAction は じ め に 全 身 麻 酔 薬 の 作 用 部 位 と 機 序 麻 酔 薬 の 歴 史 は1804年 に 本 邦 で 華 岡 青 洲 が 麻 酔 薬 「通 仙1・OrganLevel 散 」を 用 い 乳 癌 摘 出 術 に 対 し 全 身 麻 酔 を 行 っ た の が 世 界 初 め て 麻 酔 薬 の 定 義 か ら も 明 ら か な よ う に,神 経 系 に 作 用 を 及 ぼ し で あ る 。 そ の 後1846年 にWilliamTGMortonが 「エ ー テ ル 公 て 作 用 を 現 し て い る の は 言 う ま で も な い 。局 所 麻 酔 薬 が 局 所 に 開 実 験 」に て 下 顎 血 管 腫 切 除 を 成 功 さ せ て 以 来,一 般 的 に 全 身 投 与 さ れ た 末 梢 神 経 に 作 用 し て い る の に 対 し,全 身 麻 酔 薬 は 広 麻 酔 薬 が 臨 床 的 に 使 用 さ れ る よ う に な っ て160年 以 上 の 年 月 く 中 枢 神 経 系 に 作 用 し て い る と 考 え ら れ て い る 。強 力 な 全 身 麻 が 経 過 し て い る 。 そ の 間 日 常 的 な 使 用,さ ら に 集 中 的,膨 大 な 酔 作 用 を 示 す 物 質 に は 小 さ な 分 子 量 の 笑 気 か ら ア ル コ ー ル,ハ 研 究 に も か か わ ら ず,全 身 麻 酔 薬 の 作 用 機 序 は 依 然 不 明 の ま ま ロ ゲ ン化 工 一 テ ル,そ し て バ ル ビ ツ ー ル 酸,プ ロ ポ フ ォ ー ル な で あ る 。 こ れ は 麻 酔 と い う 作 用 が 単 一 の も の で は な く,様 々 な ど の 複 雑 な 構 造 を 持 っ た も の ま で あ り,こ の こ と は 全 身 麻 酔 薬 構 造 の 化 学 物 質 が 麻 酔 作 用 を 持 ち,ま た,麻 酔 の 作 用 はinvivoが そ の 作 用 を 現 す の に 多 様 な 作 用 様 式 を 必 要 と す る こ と を 示 で 見 ら れ る 行 動,現 象 で あ り,そ の モ デ ル がinvitroで は あ り し て い る 。全 身 麻 酔 薬 は 疎 水1生 で あ り,特 異 的 な 拮 抗 薬 が な い え な い か ら で あ る 。 さ ら に は,睡 眠,痛 み,健 忘 等 の 生 理 学 が た め,一 般 的 に,広 く 中 枢 神 経 系 に 非 特 異 的 に 作 用 し て い る と 解 明 さ れ て い な い の も そ の 一 因 で あ る と 考 え ら れ て い る 。 理 解 さ れ て い た 。 し か し な が ら,最 近 で は,各 々 の 麻 酔 薬 が そ 一 方 ,脳 幹 に 存 在 す る 青 斑 核 「Locuscoeruleus(LC)」 は 脳 れ そ れ 異 な っ た 様 々 な 中 枢 神 経 系 の 部 位 で 神 経 細 胞 の 抑 制,興 内 に 広 く ノ ル ア ド レ ナ リ ン 投 射 を 行 い,古 く か ら 覚 醒 の 中 枢 と 奮 作 用 を 調 節 し た 結 果,同 じ よ う な 麻 酔 作 用 を 現 し て い る と 考 し て 知 ら れ て い る 。 し た が っ て,作 用 機 序 の 不 明 な 麻 酔 薬 の え ら れ て い る 。 こ の 抑 制,興 奮 作 用 の 相 互 関 係 に よ り麻 酔 中 に 夕 一 ゲ ッ ト部 位 と し て 多 く の 研 究 が 行 わ れ て き た 。 見 ら れ る 行 動 的,生 理 的 な 変 化 が 決 定 さ れ る よ う で あ る 。 本 稿 で は 全 身 麻 酔 薬 の 作 用 機 序 に つ い て 現 在 ま で 知 ら れ て い る こ と,な ら び にLCの 役 割 を 解 説 し,さ ら に,全 身 麻 酔 薬2・CellularLevel の 作 用 機 序 とLCの 関 係 に つ い て 紹 介 す る 。 全 身 麻 酔 薬 の 力 価 と 脂 質 溶 解 度 が 直 線 関 係 的 な 関 係 に あ る こ と が 分 か っ て 以 来,麻 酔 薬 は 神 経 細 胞 の 細 胞 膜 に 非 特 異 的 に 作 用 し て い る と の 考 え が 広 く受 け 入 れ ら れ て き た 。 こ の 理 論 に よ る と 疎 水 性 の 麻 酔 薬 は 電 気 的 な 情 報 伝 達 を 行 う の に 必 要 な 12正 木 英二 東北 大学 歯学 雑 誌 た ん ぱ く質 を含 ん だ 脂 質膜 に 濃 縮 さ れ,こ の濃 縮 され た麻 酔 薬0.40!・ しか 細 胞 膜 を膨 張 せ ず,こ の 効 果 は ま っ た く麻 酔 作 用 を に よ り神 経 細 胞 の 脂 質 二 重 膜 の 配 列 や 流 動 性 が 変 化 す る。そ の 示 さ な い1℃ の体 温 上 昇 時 に見 られ る もの と同様 で あ る 。こ の 結 果,神 経 細 胞 膜 の レセ プ タ ー な どの た ん ぱ く質 に直 接 的 な,考 え はpressure-reversale†fectを 説 明 し う る がcutoffeffeGt も し くは,脂 質 た ん ぱ くの 接 触 面 に影 響 を及 し,神 経 細 胞 間 の の 説 明 に は あ た らな い 。 さ ら に は 麻 酔 薬 が 細 胞 膜 の配 列 を乱 シ ナ ップ ス情 報 伝 達 を シ ナ プ ス膜 前,後 の両 方 で 変 化 させ て い し,た ん ぱ く機 能 に影 響 を及 ぼ して い る と い う考 え もあ るが, る との 考 え が 主 流 で あ っ た 。現 在 の 考 えで は,シ ナ ップ ス活 動 い ず れ に して も脂 質 膜 の変 化 に よ りた ん ぱ く機 能 が 変 化 した に影 響 を及 ぼ し て い る の は 確 か で あ る が,そ の 作 用 部 位 と して とい う こ と は い まだ 証 明 され て い な い')。 は 脂 質 膜 で は な くた ん ぱ く そ の も の で あ る との 考 え が優 勢 でblProtein-basedhypothesis あ る1)。 近 年,多 くの 事 実 に よ り麻 酔 薬 は 直 接,神 経 細 胞 膜 の た ん ぱ 興 奮 を 伝 え る シナ プ ス に は,こ の興 奮 を 抑 制 し よ う と して い く質 に直 接 作 用 して い る と の考 えが 一 般 的 とな っ て きた 。この る シ ナ プ ス が 存 在 し,麻 酔 薬 は シ ナ プ ス の 興 奮 伝 達 を抑 え る の 考 え を 裏 付 け る も の と し て は 以 下 の事 実 が あ げ ら れ る 。 と同 時 に 抑 制 性 シ ナ プ ス を活 性 化 す る。この よ う に シ ナ プ ス 伝1)代 表 的 な全 身 麻 酔 薬 で あ るバ ル ビ ツ ー ル 酸,ケ タ ミ ン, 達 に 全 身 麻 酔 薬 は大 き な 作 用 を及 ぼ し そ の 作 用 を発 揮 し て い イ ソ フ ル レ ン に は 立 体 構 造 選 択 的 な 効 果 が 認 め ら れ る。S一 るが,局 所 麻 酔 薬 の よ う に軸 策 伝 導 に は 臨 床 濃 度 の全 身 麻 酔 薬isomerはR-isomerに 比 べ 力 価 が 高 い 。 は影 響 を与 え て い な い 。2)吸 入 麻 酔 薬 の 急 峻 なDose-responsecurveは レ セ プ ー 般 的 に 受 け止 め られ て い る ,い わ ゆる,シ ナプス前膜 より タ ー との結 合 を示 唆 し て い る。吸 入 麻 酔 薬 の力 価 を示 す 最 小 肺 神 経 伝 達 物 質 が 放 出 され シ ナ プ ス 後 膜 に情 報 が 伝 達 さ れ る 化 胞 濃 度(MAG)は1MACの 麻 酔 濃 度 は約50%の 人 に 有 効 で 学 的 シ ナ プ ス 以 外 に神 経 細 胞 は 電 気 的 シ ナ プ ス ギ ャ ップ ジ ュ あ るが,「.3MACで は95%の 人 に効 果 を示 す 。 ン ク シ ョ ン に よ り情 報 伝 達 を行 う こ とが で き る 。ギ ャ ッ プ ジ ャ3)FrankandLiebた ち に よ っ て,麻 酔 力 価 とた ん ぱ く機 ン ク シ ョ ン は 脊 髄 を含 ん だ 広 範 囲 な 中 枢 神 経 系 に存 在 す る こ 能 抑 制 の相 互 関係 が 示 され た(図1)3}。 とが 確 認 され て お り,全 身麻 酔 薬 は こ の電 気 的 シ ナ プ ス を抑 制4)そ し て 最 後 にた ん ぱ く中 に 疎 水 性 ポ ケ ッ トが 発 見 され して い る こ と も明 らか とな っ て い る2)。 た こ と に よ り,疎 水1生と麻 酔 力 価 の 関 係,cutoffeffectの 説 ま と め る と細 胞 レベ ル で は シ ナ プ ス の 活 動 を 調 節 して 麻 酔 明 が な さ れ た(図2)。 薬 は麻 酔 作 用 を現 して い る と考 え られ て い る。 現 在 の と こ ろ神 経 細 胞 膜 上 の 情 報 伝 達 を 行 う様 々 な レ セ プ タ ー が 麻 酔 薬 の タ ー ゲ ッ ト部 位 と して 注 目 され,多 くの研 究 が 3'Molecula「Level進 行 中 で あ る。この よ うに現在 で は麻酔 薬 はたん ぱ く中の疎水 a,Lipld-basedhypothesisポ ケ ッ トに 結 合 して 作 用 して い る とい う考 えが 主 流 で あ るが, 前 述 した よ う に 麻 酔 薬 の 力 価 と脂 質 に 対 す る溶 解 度 が 直 線 この ポ ケ ッ トの 中 で 麻 酔 薬 が 作 用 す る た め に は,あ る 程 度 の 水 関 係 を示 す こ とか ら,脂 質 に溶 け う るす べ て の 不 関性 物 質 は 麻 に対 す る 溶 解 度 が必 要 で あ る。 酔 薬 で あ る と結 論 付 け,十 分 な数 の分 子 が 神 経 細 胞 の 脂 質 膜 を 大 き く分 け て,麻 酔 薬 は そ の 優 先 的 に麻 酔 作 用 を 現 す レ セ プ 分 断 し た と き に麻 酔 とい う状 態 が 引 き起 こ さ れ る と推 測 した 。 ター な ど に よ り3つ の ク ラ ス に グ ル ー プ分 け さ れ て い る4)。 しか し な が ら時 代 が 進 む につ れ,こ の 理 論 で は説 明 の つ か な いClass1ほ とん ど限 定 的 にGABAAレ セ プ タ ー に 作 用 し, い くつ か の 事 実 が 明 らか と な っ た 。 そ の機 能 を促 進 す る もの 。エ ト ミデ イ ト,プ ロ ポ フ ォ ー ル,な 1)麻 酔 薬 に科 学 的 に 近 い 疎 水 性 分 子 に は予 想 さ れ る よ う どが こ の ク ラ ス の代 表 で あ る。 最 近 の 研 究 は 各 々 の 麻 酔 薬 が な 麻 酔 作 用 よ り は る か に低 い か,も し く は ま っ た く麻 酔 作 用 をGABAAレ セ プ タ ー の ど の サ ブ ユ ニ ッ トに 作 用 し て い る か が 持 た な い もの が 存 在 す る。 そ の 中 心 で あ る。こ の ク ラ ス の麻 酔 薬 は 神 経 細 胞 の 抑 制 性 を高 2)神 経 細 胞 膜 に圧 力 を加 え た と き,麻 酔 薬 の 溶 解 度 に変 化 め る もの で あ る。 が な い に も か か わ ら ず,麻 酔 作 用 が 拮 抗 さ れ る(pressure-Class2,GABAAレ セ プ タ ー に対 して は効 果 を持 た ず,グ reversaleffect)。 ル タ ミン酸 レ セ プ タ ー の1つ で あ るNMDAレ セ プ タ ー に作 用 3)n一 ア ル コー ル はnが 多 くな り,炭 素 鎖 が 増 加 す る に つ す る も の 。 ケ タ ミ ン,サ イ ク ロ プ ロパ ン,笑 気,キ セ ノ ン が こ れ て,麻 酔 力 価 と疎 水 性 が 増 え る に もか か わ らず,炭 素 数 が12の ク ラ ス に入 る。これ らの 麻 酔 薬 は どの サ ブ ユ ニ ッ トに対 し効 も し く は13以 上 に な る と 突 然 麻 酔 作 用 を 失 う(cuto†f果 が あ るか,ま た,そ の 他 の レセ プ ター に作 用 す るか,NMDA effeot)。 レ セ プ タ ー の 抑 制 が どの よ う に 様 々 な麻 酔 作 用 と結 び つ くの これ ら の矛 盾 に対 し,麻 酔 薬 は脂 質 膜 の 性 質 を 変 化 さ せ る こ か は ほ と ん ど知 られ て い な い 。 この ク ラ ス の 麻 酔 薬 はNMDA と に よ り麻 酔 作 用 を 現 して い る と説 明 し よ う とす る 試 み が と レ セ プ タ ー を遮 断 し,神 経 細 胞 の 興 奮 「生を 抑 制 す る もの で あ られ た 。す な わ ち,麻 酔 は 麻 酔 薬 が 神 経 細 胞 膜 の 膨 張 を起 こさ る。 せ,細 胞 膜 の た ん ぱ く質 の 機 能 が 失 わ れ る こ とで 起 こる の で はCIass3.GABAAレ セ プ タ ー を 促 進,グ ル タ ミン酸 レセ プ な い か と考 え た 。 しか しな が ら,臨 床 使 用 濃 度 で の 麻 酔 薬 は 約 タ ー を抑 制,タ ン デ ム ボ ア ドメ イ ンKチ ャ ン ネ ル を活 性 化 し,
28巻1号 全 身 麻酔 薬 と青 斑核3 肇
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図1.全 身 麻 酔 薬 力 価 とた ん ぱ く(ル シ フ ェ ラ ー ゼ)機 能 抑 制 の 相 互 関 係 (文献3)よ り引 用) Pestsynaptic③ ⑤:
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Axonterminal Me階b prote 図2,膜 た ん ぱ く(Membranepro†ein)中 の 疎 水 性 ポ ケ ッ トに 結 合 す る 麻 酔 薬 の 模 式 図 ●:麻 酔 薬 (文献6)よ り引 用)4正 木英 二 東 北 大学 歯学 雑誌 そ の他,α2レ セ プ タ ー,シ ナ プ ス 前Naチ ャ ン ネ ル,神 経 型 索側 枝 に よ る 自 己抑 制 で,α2レ セ プ タ ー を介 す る もの で あ る。 AChレ セ プ タ ー 等 に作 用 す る麻 酔 薬 で デ ク ス メ デ ト ミ ジ ン,2)興 奮 性 入 力 は延 髄 腹 外 側 野 の 募 巨大 細 胞 核 か ら入 り,そ バ ス ビツ ー ル 酸,揮 発 性 吸 入 麻 酔 薬 が これ に あ た る。神 経 細 胞 れ は興 奮 性 ア ミノ 酸(EAA)を 伝 達 物 質 と し,一 般 的 にnon一 の 抑 制 性 と興 奮 性 の両 方 を調 整 して い るNMDAレ セ プ タ ー を介 す る。 募 巨 大 細 胞 核 は 内外 環 境 か らの 感 覚 性 入 力 を受 容 す る と こ ろで あ り,そ こ か らの 投 射 は青 斑 核 誠 核rL。c。sC。e,。leus(LC}」 灘 の 中 核 と な る カ"一・eの 系 に よ る 特 殊 な 感 覚 性 入 力 は NMDAレ セ プ タ ー を介 す る もの も存 在 す る。 LCは 脳 幹 第4脳 室 近 傍,橋 の 背 外 側 部,橋 被 蓋 の 吻 側 に両3)主 要 な 抑 制1生入 力 は 舌 下 神 経 前 位 核 か ら入 り,GABAレ 側 性 に位 置 す る核 で あ り,ノ ル ア ドレ ナ リン を含 有 す る脳 内 で セ プ タ ー を介 し て 強 力,持 続 的 にLC細 胞 を 抑 制 す る。 こ の よ 最 も大 き な核 と し て知 られ て い る.中 枢 神 経 系 の ノ ル ア ド レナ うな 舌 下 神 経 前 位 核 か らの 抑 制 よ り,LC細 胞 の 感 覚 に対 す る リ ン神 経 細 胞 はAl-A7の 脳 幹 内7カ 所 に分 布 し,A6が 最 大 の 反 応 を強 く減 弱 す る。 青 斑 核 ノ ル ア ドレ ナ リ ン神 経 で あ る。こ こ に は ノ ル ア ドレ ナ リ4)青 斑 核 近 傍 の 前 内 側 領 域 に 分 布 す る5-HT細 胞 か らの ン神 経 が 交 感 神 経 節 の よ うに び っ し り詰 ま っ て お り,そ の細 胞 入 力 に よ り,LG細 胞 の 自発 発 射 自体 に影 響 を及 ぼ す こ との な 数 は ラ ッ トで は1,600個,ヒ トで は12,000-25,000個 程 度 で あ い,興 奮 性 ア ミノ 酸 を介 す る入 力 が 選 択 的 に抑 制 さ れ る。 る。 この わ ず か な細 胞 集 団 か ら大 脳 皮 質,辺 縁 系,視 床,小 脳, 脊 髄 な ど広 範 な 領 域 に投 射 し,数 十 億 の ニ ュ ー ロ ン に 影 響 を与2・LCか らの ノ ル ア ドレナ リ ン性 投 射 え る。わ ず か 一 握 りの細 胞 が 多 数 の 細 胞 に投 射 す る とい う こ と 青 斑 核 ノル ア ドレナ リ ン神 経 は背 側 被 蓋 束 を 上 行 し,内 側 前 は,個 々 の 特 異 的 な 情 報 伝 達 で は な く,全 体 的 な状 態 変 化 に影 脳 束 を通 っ て,視 床,視 床 下 部,中 隔,海 馬,扁 桃 体 な ど に軸 響 を与 え る とい え る 。一 方,古 くか らLCは 覚 醒 の 中枢 と して 索側 枝 を 出 しつ つ,大 脳 皮 質 の全 域 に終 末 を送 る 。 さ らに,別 注 目 さ れ て い る。覚 醒 状 態 の 維 持 に は,脳 幹 網 様 体 の 興 奮 が 視 の 経 路 を通 って 小 脳 お よ び 脊 髄 へ も投 射 す る。この投 射 先 の違 床 を 介 して 大 脳 全 体 を 興 奮 させ る こ とが 必 須 で あ る と さ れ て い に対 応 して,青 斑 核 ノ ル ア ド レ ナ リ ン神 経 の 細 胞 構 築 に も違 きた が,従 来 は網 様 体 と一 括 さ れ て い た 構 造 の 中 に脳 幹 に起 源 い が あ る こ とが 知 られ て い る。こ の よ う に 中枢 神 経 系 広 範 に ノ を持 ち脳 の 広 い 範 囲 に投 射 す る細 胞 群,汎 性 投 射 系 の 存 在 が 明 ル ア ドレ ナ リ ン投 射 を行 う こ とに よ り,以 下 に示 す よ う な(図 らか に な っ た 。そ の 主 な もの が,青 斑 核 か ら発 す る ノ ル ア ド レ3),投 射 先 神 経 細 胞 の 生 理 的 役 割 を制 御 し て い る6)。 ナ リ ン作 動 性 投 射 で あ る。1)大 脳 皮 質:ノ ル ア ド レナ リ ン に よ る β レセ プ タ ー の 活 性 化 に よ り皮 質 の錐 体 細 胞 の 興 奮 性 が 増 強 され,こ の効 果 は長 1・LCに 対 す る 求 心 性 の 入 力 く持 続 す る 。そ の 他 の 神 経 調 節 因 子 と と も に,こ の効 果 に よ り LCの ノ ル ア ド レ ナ リ ン作 動 性 神 経 細 胞 は下 記 に示 す よ うな 傾 眠,徐 波 睡 眠 時 に み ら れ る神 経 細 胞 の 状 態 か ら,覚 醒,注 視 代 表 的 な 求 心 性 入 力 を受 け て い る5}。 の状 態 に変 化 す る。 1)オ ー トレ セ プ タ ー に よ る 自己 抑 制 が あ る。青 斑 核 に ノ ル2)視 床,大 脳 皮 質 と同 様 に ノ ル ア ドレ ナ リン は覚 醒 時 に ア ド レ ナ リ ン あ る い は α2レ セ プ タ ー ア ゴ ニ ス トを投 与 す る み られ る神 経 細 胞 の 状 態 に 移 行 さ せ るが,こ の 効 果 は α,β 両 と,自 発 発 射 が 抑 制 され る 。 これ は ノ ル ア ド レナ リ ン神 経 の軸 レセ プ タ ー を介 し て い る。 この ほ か,視 床 体 性 感 覚 野 で は痺 痛 Amアgdala 図3.青 斑 核(Locuscoeruleus>か らの投 射
28巻1号 全身 麻 酔薬 と青 斑核5 制 御 に関 わ っ て い る とさ れ て い る。 受 性 に は影 響 を与 え な いGABAAレ セ プ タ ー β サ ブ ユ ニ ッ ト 3)海 馬:歯 状 回 に お い て,ノ ル ア ド レ ナ リン は β レ セ プ を変 異 させ た ラ ッ トを 用 いGABAレ セ プ タ ー に よ る 抑 制 性 シ タ ー を活 「生化 し,記 憶 の モ デ ル とい わ れ て い る長 期 増 強 を 引 き ナ プ ス 電 流 を測 定 し た 。こ の 結 果,こ の ラ ッ トを麻 酔 す るの に 起 こす 。 この 作 用 がLCの 記 憶 や 注 視 に果 た し て い る役 割 の メ 必 要 な プ ロ ポ フ ォー ル 量 は著 明 に増 加 す る に も 関 わ らず,LC カ ニ ズ ム で あ る と考 え られ て い る。 さ らに α,β レセ プ タ ー を で の プ ロ ポ フ ォ ー ル に 対 す る抑 制 性 シ ナ プ ス電 流 は 変 化 し な 介 し て海 馬 神 経 細 胞 に 伝 わ る 求 心 性 刺 激 に対 す る反 応 性 を 増 か っ た1。)。す な わ ち,LCのGABAレ セ プ ター に よ る抑 制 は プ 強 して い る こ とが 示 さ れ て い る 。 ロ ポ フ ォー ル 麻 酔 の 作 用機 序 に な り えな い と考 え られ る。 4)小 脳:ノ ル ア ド レ ナ リ ン は プ ル キ ン エ 細 胞 に み ら れ る2)NMDAレ セ プ タ ー 背 景 的 な 発 火 に対 し,神 経 細 胞 膜 の 透 過 性 を 過 分 極 の 方 向 にGABAレ セ プ タ ー と同様 に,グ ル タ ミ ン酸 な どの 興 奮 性 ア もっ て い くよ うに 抑 制 的 に作 用 し て い る。ま た,GABAレ セ プ ミノ酸 の 入 力 はLCへ の 代 表 的 な興 奮 性 入 力 に もか か わ らず, タ ー を活 性 化 しプ ル キ ンエ 細 胞 を抑 制 す る作 用 を持 っ て い る。 麻 酔 と興 奮 性 ア ミノ酸 レセ プ タ ー の代 表 で あ るNMDAレ セ プ 5)脊 髄:視 床 脊 髄 路 な ら び に下 向 性 抑 制 性 伝 導 路 に お い 夕 一 の研 究 は少 な い。LCの 電 気 的 な 活 動 を調 べ た 研 究 に お い て 痺 痛 制 御 に関 連 し て い る。局 所 的電 気 的 刺 激 に よ り抗 侵 害 作 て,エ タ ノ ー ル は 自発 的 なLCの 興 奮 性 に は な ん ら影 響 を 与 え 用 が 起 こ り,脊 髄 内 に ノル ア ドレ ナ リ ン代 謝 産 物 が 蓄 積 す る。 な か っ た が,NMDAに て 活 性 化 し たLCの 興 奮 性 を 抑 制 し これ ら の反 応 は α2レ セ プ タ ー を介 した もの で あ る。一 方,ノ た11)。この ほ か,NMDAア ン タ ゴ ニ ス トのMK80「 が ノ ル ア ド ル ア ド レ ナ リン は脊 髄 の運 動 神 経 に影 響 を与 え る こ とが 知 ら レ ナ リ ンの 放 出 を減 ら し睡 眠 に 影 響 を与 えた り,NMDAレ セ れ て い る。LGを 電 気 的 に刺 激 す る こ と に よ り α1を 介 し て 脊 プ タ ー を介 した 痺 痛 反 応 増 強 作 用 が 明 らか と され て い るが,麻 髄 運 動 神 経 出 力 を 高 め て い る こ とが 確 認 され て い る。 酔 薬 との 関 連 は 報 告 さ れ て い な い 。 こ の よ う にLCは 麻 酔 薬 の 重 要 な タ ー ゲ ッ ト部 位 に な り得3)α2レ セ プ タ ー る 中 枢 神 経 系 内 の 様 々 な 部 位 に 広 く ノル ア ド レ ナ リ ン 作 動 性LCに 存 在 す る 多 くの レセ プ タ ー の 中 で麻 酔 薬 な ら び に 鎮 静 の 投 射 を行 い,そ の 機 能 を調 節 し て い る。 効 果 との 関 連 性 が よ く知 られ て い る レセ プ タ ー で あ る 。前 述 し た よ う にLC細 胞 は ノ ル ア ド レ ナ リ ン神 経 の 軸 索 側 枝 に よ る 自己 抑 制 を α2レ セ プ タ ー を 介 して 受 け る。現 在 本 邦 で も広 く 全 身 麻 酔 薬 の タ ーゲ ッ トと して のLC 使 わ れ る よ うに な っ た,鱒 鞭 あ るデ ク ス メ デ ト ミジ ン は軸 1・ 麻 酔 薬 とLCの 抑 制 索 側 枝 末 端 に あ る α2レ セ プ タ_を 刺 激 しLC細 胞 か ら の ノ 様 々 な 点 で 性 質 の 異 な っ た 吸 入 麻 酔 薬 で あ る ハ ロ セ ン とサ ル ア ド レナ リ ン放 出 を抑 制 す る 。これ に よ り視 床 下 部 腹 側 外 側 イ ク ロ プ ロ パ ン を 用 い麻 酔 を行 った ラ ッ トに お い て,そ れ ぞ れ 視 索 前 野 か らの 結 節 乳 頭 核 へ のGABA放 出 が 促 進 さ れ,結 果, の 麻 酔 薬 はLCを 含 む い く つ か の 脳 内 核 で ノ ル ア ドレ ナ リ ン 結 節 乳 頭 核 が 非 賦 活 化 され,こ の核 か らの ヒス タ ミ ン遊 離 が 減 含 有量 を有 意 に増 加 させ た 。 この こ と は,両 麻 酔 薬 に よ りLC少 し鎮 静 状 態 を作 り出 す 。 この 鎮 静 は 単 にGABAレ セ プ タ ー な ど か ら の ノル ア ド レ ナ リ ン 投 射 を受 けて い る部 位 で そ の 神 を活 性 化 す る,他 の麻 酔 薬 の プ ロ ポ フ ォ ー ル や ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ 経 末 端 か らの ノ ル ア ドレ ナ リ ン放 出 が 抑 制 され た こ と を示 し ン と は 作 用 機 序 が 大 き く異 な り,自 然 睡 眠 に 近 い 鎮 静 で あ て い る7)。麻 酔 薬 は多 くの 脳 内 部 位 の 中 でLCの 機 能 を選 択 的 る'2)。 に 抑 制 した 。 一 方,LCの 抑 制 効 果 に よ り麻 酔 作 用 が 引 き起 こ4)細 胞 外ATPレ セ プ タ ー さ れ る。 電 気 的 にLCを 破 壊 した ラ ッ トに お い て,大 脳 皮 質 のLC細 胞 に は興 奮性 を伝 え る レ セ プ タ ー と し て 興 奮 「生ア ミノ ノ ル ア ドレ ナ リ ン レ ベ ル が800/・ 低 下 し,MACが ハ ロ セ ン に 酸 レ セ プ タ ー以 外 に細 胞 外ATPレ セ プ タ ー の1つ で あ るP2X お い て1.13か ら0.78%に サ イ ク ロ プ ロ パ ン で は20.5か ら 型 レ セ プ タ ー が 発 現 し て い る。P2Xレ セ プ タ ー は膜2回 貫 通 16,10/。に低 下 した8)。同様 に薬 物 を用 いLCを 破 壊 した 研 究 で,型 の リ ガ ン ドガ イ テ ィ ドイ オ ン チ ャ ンネ ル 型 の レセ プ タ ー で LC破 壊 薬 の6一 ハ イ ドロ キ シ ドパ ミ ン は チ オ ペ ン タ ー ル の 唾 あ る。ATPを 投 与 す る と,濃 度 依 存 的 に 内 向 き電 流 が 流 れ,す 眠 作 用 を増 強 した9)。 これ らす べ て の事 実 はLCの 活 動 調 整 が な わ ちLC細 胞 の 興 奮 が 起 こ る。現 在 本 邦 で 最 も使 用 頻 度 の 高 全 身 麻 酔 薬 の 作 用 機 序 と し て 関 わ っ て い る こ と を 強 く示 唆 す い 吸 入 麻 酔 薬 で あ るセ ポ フル レ ン は 臨 床 使 用 濃 度 で 濃 度 依 存 る も の で あ る。 的 に こ の電 流 を 抑 制 す る(図4)。P2Xレ セ プ ター の 生 理 的 な 機 能 は い ま だ 明 らか とな ら な い が,LC細 胞 に シ ナ ッ プ ス を作 2・LCに 発 現 す る レセ プ タ ー と麻 酔 る神 経 末 端 よ り そ の 他 の 神 経 伝 達 物 質 と と も に放 出 さ れ る 1)GABAレ セ プ タ ーATPに よ る興 奮 を抑 え る効 果 が セ ボ フ ル レ ン に あ る13)。さ ら に GABAレ セ プ タ ー を 介 し た 舌 下 神 経 前 位 核 か らの 入 力 は 脳 室 内 にA丁Pレ セ プ タ ー の 阻 害 薬 を投 与 す る とセ ボ フル レ ン LCの 主 要 な抑 制 性 入 力 に もか か わ らず,LCで のGABAレ セ のMACが 下 が り,麻 酔 必 要 量 が 減 少 す る こ とか ら14),セ ボ ブ プ タ ー と麻 酔 に 関 す る 報 告 は 少 な い 。 全 身 麻 酔 薬 の プ ロ ポ ル レ ン に よ るLCに お け るP2Xレ セ プ タ ー の 抑 制 は セ ボ フ ル フ ォ ー ル の 感 受 性 が 著 し く低 下 す る が,ア ル フ ァキ サ ロ ンの 感 レ ン の麻 酔 作 用 機 序 の一 部 で あ る と考 え られ る。
6正 木英 二 東 北大 学歯 学 雑誌 ce轟trol ATP3.1σ5燦 σ43・ 喋σ4壕 σ33.1σ3M ロ ロ ロ ロ
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十sev◎fluぽaBee.S殖 麟 ロ コ ロ ロ ロ∼噸 ∼紳∼〆I
washout(3◎min) 一 一 一1■ ■■ 一」5・pA
{翻 嚢 図4青 斑 核細 胞 で見 られ るATP内 向 き電 流 のセ ボ フル レ ンに よ る抑制 作 用 (文献13)よ り引 用) 5)ギ ャ ッ プ ジ ャ ン ク シ ョン ま と め LCで は 神 経 伝 達 物 質 に よ る情 報 伝 達 を行 う化 学 的 シ ナ プ ス ばか りで な く,細 胞 間 で直 接 イ オ ン を交 換 し細 胞 間 情 報 伝 達 を 全 身 麻 酔 薬 の作 用 機 序 は い ま だ不 明 の ま まで あ るが,こ れ は 行 う,電 気 的 シ ナ プ ス,ギ ャ ップ ジ ャ ン ク シ ョ ンが 存 在 す る こ 麻 酔 と い う現 象 が 生 体 内 で 見 ら れ る 現 象 で あ り,そ の モ デル を とが 知 られ て い る。ギ ャ ッ プ ジ ャ ン ク シ ョ ン チ ャ ン ネ ル は コ ネ 実 験 的 に作 り上 げ る こ とが で き な い か ら で あ り,さ ら に,睡 眠, キ シ ン とい う 蛋 白 か らな る ヘ ミチ ャ ンネ ル で あ る コ ネ ク ソ ン 記 憶,痺 痛 制 御 の 生 理 的 解 明 が な され て い な い の も原 因 の ひ と が2つ 合 わ さ り形 成 さ れ る。ギ ャ ッ プ ジ ャ ン ク シ ョ ン を通 る イ っ で あ る。 しか しな が ら,長 ら く支 持 さ れ て きた 考 え と は異 な オ ン の 流 れ に よ り細 胞 間 に 電 気 的 な 結 合 が 起 こ り,結 果 的 に り神 経 細 胞 膜 上 の レ セ プ タ ー な どの た ん ぱ く質 が 作 用 部 位 と 同 調 され た 活 性 化 が 細 胞 ネ ッ トワ ー ク全 体 に 引 き起 こ さ れ る。 な る こ とが 示 さ れ て きた 。 LCで 観 察 され る 自発 的 な 同 調 振1隔は ギ ャ ッ プ ジ ャ ンク シ ョ ン 脳 幹 に存 在 す るLC細 胞 は 脳 内 に 広 くノ ル ア ド レ ナ リ ン投 に よ る電 気 的 結 合 の 結 果,起 こさ れ た もの で あ り,こ の こ と に 射 を行 い 麻 酔 薬 の タ ー ゲ ッ トと な り う る様 々 な 部 位 の 活 動 を よ りLC核 全 体 が1つ の 臓 器 の よ う に働 き,ノ ル ア ド レ ナ リ ン 調 整 し て い る。LC核 は2万 前 後 の 細 胞 か ら 成 り立 っ て い る の放 出 に関 わ っ て い る と考 え ら れ て い る。セ ボ フ ル レ ン は濃 度 が,そ の 影 響 は 数億 単 位 の脳 内細 胞 に及 ぶ 。LCの 生 理 学 的役 依 存 的 に この 振 幅 を 抑 制 し(図5),ギ ャ ッ プ ジ ャ ン ク シ ョ ンブ 割 と し て は 古 くか ら覚 醒 の 中 枢 と して 知 られ,そ の ほ か 痺 痛 制 ロ ッカ ー で あ る カ ル ベ ノ ク ソ ロ ン の 脳 室 内投 与 に よ りセ ボ フ 御 な ど に も関 わ っ て い る こ とが 明 らか とな っ て い る。 ル レ ンのMACは 減 少 した 。 よ っ て,セ ボ フ ル レ ン の ギ ャ ップLCの 抑 制 が 麻 酔 作 用 と結 び つ き,ま た,麻 酔 薬 はLC細 胞 の ジ ャ ン ク シ ョン 抑 制 作 用 は い ま だ 明 らか と な っ て い な い 作 用 活 動 を抑 制 す る。こ の 作 用 は い まだ 明 らか とな っ て い な い麻 酔 機 序 の 一 部 で あ る こ とが 証 明 さ れ た2)。 薬 の 作 用 機 序 の一 部 で あ る と考 え られ る が,麻 酔 薬 の 作 用 機 序 を 解 明 す る に は更 な る研 究 が 必 要 で あ る 。28巻1号 全 身麻 酔 薬 と青斑 核7
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-e。 … 著 者 プ ロ フ ィ ー ル ー 一 ・L・e・vecxeubefoerD・e・ ・￡・DeXD・ 。
