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Vol. 27 No. 2 総説 GFR 要旨 / / 2 Cr Ccr Cin Cr Jaffe Cin Ccr Cr Cr GFR GFR GFR 6 Cr Cr 序言 glomerular filtration r

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Academic year: 2022

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(1)

誰でもわかる GFR

Key words:糸球体濾過量 / クレアチニンクリアランス / イヌリンクリアランス / 推算GFR / 分布容積 上村  治

(受付日:平成26年8月22日  採用日:平成26年8月26日)

●総 説●

要   旨

 1.腎機能が正常な人は,原尿量は体表面積×100 ℓ/日 程度,尿量は体表面積ℓ/日程度が目安となる。

 2.クレアチニン(Cr)排泄は,約70%が糸球体濾過,

約30%が尿細管分泌によって起こる。同時に測定したク

レアチニンクリアランス(Ccr)はイヌリンクリアランス

(Cin)の1.4倍程度になる。

 3.Cr測定がJaffe法であった時代にCinとCcrが近 かった理由は,血清Crは酵素法のそれよりかなり高値で あったが,尿Crはあまり違わなかったからである。

 4.急性腎不全時に腎機能マーカーが腎機能に見合った 値に安定するのにかかる日数は,その物質の分布容積で 決まる。

 5.日本人小児の3つの推算GFRを作成,簡易にGFR が判定できる。日本人小児のGFR基準値も作成した。

 6.同じ腎機能を持った低年齢児と高年齢児の尿Cr濃 度が大きく異なるのは尿濃縮力の違いではなく血清Cr濃 度の違いによる。

序   言

 糸球体濾過量(glomerular filtration rate; GFR)は,単位時 間当たりに腎臓のすべての糸球体により血液から濾過さ れる液(原尿)の量のことであり,単位はmℓ/分(または ℓ/日)で表される。体格の違いに関係なく比較するため に,健常成人の平均体表面積と考えられる1.73 m2に標 準化されて評価されることが多い。糸球体で濾過される 液は血漿から大きな分子の蛋白質を除いたもので,分子 量だけでいえば50,000程度まで濾過される。

 この総説は,クレアチニン(Cr)など糸球体濾過物質に 焦点を当てて,それらの動態を意識することによって,

我々が患者の血清中や尿中の値を見てどのように考えれ ばよいかを示すことに主眼を置く。そのため,示すデー タの正確性は大目に見ていただき,大雑把に理解するこ とを目的として読んでいただきたい。

解説的な考察

1.10 歳児をモデルとしてシミュレーションする  正常な小児の生理機能について10歳児をモデルとして シミュレーションすることは便利である。糸球体濾過と 尿細管での濃縮の様子のシミュレーションについても同 様である。

 正常な10歳児はおよそ,身長130 cm,体重30 kg,体 表面積1 m2である。この児のGFRが120 mℓ/min/1.73 m2 とすると,

 120×0.001×60×24÷1.73=99.9≒100 ℓ/日(原尿量)

 つまり,この児の原尿量は100 ℓ/日と考えられる。脱 水も溢水もないならば尿細管・集合管で99%再吸収・濃 縮されて尿量としては1 ℓ/日となる。体表面積1.73 m2 の成人ならば,原尿量173 ℓ/日,100倍濃縮されると尿 量1.73 ℓ/日と考えればよく,これがGFR:120 mℓ/min/

1.73 m2にあたる。腎機能が正常な人は,原尿量は体表面

積×100 ℓ/日程度,尿量は体表面積ℓ/日程度が目安とな

る。

2.イヌリンクリアランス(Cin)とクレアチニンクリアラ ンス(Ccr)の見ているものの違い

 CinとCcrの見ているものは異なる。イヌリン(In)は糸 球体で濾過され尿細管で再吸収も分泌もされないので,

尿濃縮の割合の逆数と尿量を乗ずればGFRそのものを知 ることができ,CinがGFRを知るためのgold standardで ある。それに対してクレアチニン(Cr)排泄は,約70%が あいち小児保健医療総合センター

(〒474-8710 愛知県大府市森岡町七丁目426番地)

(2)

糸球体濾過,約30%が尿細管分泌によって起こるので,

同時に測定したCcrはCinの1.4倍程度になる。

 様々な物質の腎クリアランスを比較してみると,Cin が120 mℓ/min/1.73 m2の と き に,Ccrは170 mℓ/min/

1.73 m2,尿素クリアランスは70 mℓ/min/1.73 m2,ブドウ 糖クリアランスは0 mℓ/min/1.73 m2であると考えられ る。もし,Cx < Cinであれば物質xは尿細管で再吸収さ れていると考えられ,Cx > Cinであれば物質xは尿細管 で分泌されていると考えられる。

 また,各物質の水に対する糸球体濾過率(篩係数)を 表 1に示した。ヘモグロビンよりもミオグロビンが急性 腎不全を起こしやすい理由もこれでわかる。おそらく,

分子量1万台の前半は,糸球体濾過率は1.0と考えられ る。また,健常な10歳児をモデルとして,腎臓での1日 あたりの水や溶質のおよその動態を表 2に示した。脱水 も溢水もなく通常の食事をとった状況をイメージしたも のである。Trimethoprim, CimetidineはCrの尿細管分泌を 抑えるので,Cin(GFR)は変わらないがCcrは低下して血 清Crが高くなるので,腎機能悪化と見誤らないようにし なくてはならない。

3.腎機能が異なり体格は同じ 10 歳児の,一日尿中 Cr 排泄量は等しい。だから,腎機能(GFR)と血清 Cr 濃 度は反比例関係となる

 例えば,腎機能は正常と50%(慢性腎不全)の2人を考 える。腎機能が良くても悪くても,両者とも短期間(例え ば数日単位)で考えると急性腎不全ではないので血清Cr 濃度は一定であり,一日に筋肉で作っただけ排泄しなけ ればいけないので,一日尿中Cr排泄量は等しい。通常の 体格の10歳児はだいたい1/1.73 g/日(約0.6 g/日)のCr 排泄をする。Cr排泄の2/3は糸球体濾過,1/3は尿細管 分泌と考えると,原尿からの排泄は約0.4 g/日というこ とになる。この2人の原尿量がそれぞれ100 ℓと50 ℓで あれば,原尿中のCr濃度は0.4 mg/dℓ,0.8 mg/dℓでなく てはならない。つまり腎機能が半分になると,血清Cr濃 度は倍になるという反比例関係を説明できることになる。

4.Jaffe 法と酵素法で測定した Cr によって計算される Ccr は異なる。Jaffe 法で測定した Ccr は Cin とほぼ 一致したのはそのためであり,それを利用して旧 Schwartz の式は作られた。

 旧Schwartz法の時代にCinとCcrがかなり近かった理 表 1 血漿中物質の水に対する糸球体濾過率

物質 分子量 濾過率(水に対する)

尿素  60  1.00 クレアチニン  113  1.00 ブドウ糖  180  1.00 イヌリン  5500  1.00

β2-MG  11800  1.00 ?

シスタチンC  13000  1.00 ? ミオグロビン  17000  0.75 ヘモグロビン  64000  0.03 アルブミン  69000  0.01

表 2 腎臓での水や溶質の動態(10歳児)

糸球体濾過 尿細管再吸収&分泌 排泄

水(ℓ/日) 100 −99(−99%) 1

食塩(g/日) 750 −745(−99.5%) 5 ブドウ糖(g/日) 100 −100(−100%) 0

Cr(g/日) 0.4 +0.2(+50%) 0.6

UN(g/日) 15 −6(−40%) 9

(3)

由は,Jaffe法でCrが測定されていたからである。つま り,Jaffe法の血清Crは酵素法のそれと大きく違った が,尿Crはあまり違わなかったからである。Horioらは

Jaffe法(X)と酵素法(Y)の関係を血清と尿について一次

回帰で求めた1)。その式は以下の通りである。

 Y = 0.977 X − 0.199 (血清)

 Y = 0.999 X − 1.872 (尿)

 ここで,図 1でJaffe法のCrによるCcrがCinに近い 値を取ることを示す。10歳の児(1 m2)をイメージし,

GFRは120 mℓ/min/1.73 m2,尿量は1 ℓ/日と仮定する。

前述の通り原尿量は100 ℓ/日である。血清イヌリン濃度

は20 mg/dℓで安定させることができたとすると尿イヌリ

ン濃度は100倍濃縮なので2000 mg/dℓとなる。血清Cr

が0.40 mg/dℓとすると尿細管分泌も合わせると尿Cr濃

度は60 mg/dℓとなると考えられる。それぞれ前述の式で

Jaffe法の血清Cr,尿Crを計算すると,0.60 mg/dℓと

62 mg/dℓであると考えられる,これらの値を使用して,

Cin,酵素法のCcr,およびJaffe法のCcrを計算する と,図 1の よ う に, そ れ ぞ れ120.1 mℓ/min/1.73 m2, 180.2 mℓ/min/1.73 m2,124.1 mℓ/min/1.73 m2となる。大雑 把には旧Schwartz法の時代にはCinとCcrがかなり近 かった理由は理解していただけたかと思う。

5.レニン・アンジオテンシン系阻害薬やカルシニュー リン・インヒビターで尿蛋白が減少する理由

 アンジオテンシン変換酵素阻害薬,アンジオテンシン 受容体拮抗薬などのレニン・アンジオテンシン系阻害薬 は,輸出細動脈を開いて糸球体内圧を下げ尿蛋白を減少 させる。またシクロスポリン,タクロリムスのカルシ ニューリン・インヒビターは輸入細動脈を締めて糸球体 内圧を下げ尿蛋白を減少させる。しかし,これらの薬剤 を腎炎の急性期に使用するときには注意しなくてはなら ない。炎症は治まっていないにもかかわらず尿蛋白が減

少するので,腎炎が改善しているのではないかと医師を 勘違いさせる可能性がある。

 糸球体は基本的にはフィルター機能を持つ物理的な臓 器であり,もちろんレニン・アンジオテンシン系阻害薬 は慢性期に使用すれば糸球体のbarotraumaを防止して糸 球体の寿命を長くできる薬剤である。

6.急性腎不全時に血清腎機能マーカーが腎機能に見 合った値に安定するのにかかる日数

 急に腎機能が悪化したとき,クレアチニンやシスタチ ンCが安定するのに要する日数はどのくらいであろう か。これは,持続点滴したときに,こちらの意図する安 定した血中濃度になるのに要する日数と全く同じ理屈で ある。腎排泄性の薬剤を考える。安定時の血中濃度を決 定するのは腎機能である。クレアチニン等と同様,腎機 能と安定時の薬物血中濃度は反比例する。では安定する までの日数はどうだろうか。それは,その薬物の分布容 積により決定する。表 3に各尿毒素の分布容積や理論上 安定までに要する日数を示した2)。安定とは平衡状態ま での98%までに到達する状況と考えた。Pediatric Modi- fied RIFLE3)では,eGFRでgradeを決めているが発症後 何日目かによって判断がずれることになることは知って おくべきである。

7.日本人小児の 3 つの推算 GFR

 急性腎不全を除けば,腎機能とs-Crは反比例する。そ のことを利用して2つのeGFRを作成した。2〜11歳に ついては,男女ともに

 eGFR (mℓ/min/1.73 m2)= 0.35×身長(cm)/s-Cr(mg/dℓ)

で表される4)

 2〜18歳については,男女に分けて,まず身長から血 清クレアチニン基準値(ref Cr)を求める。

 男児については身長をHt(m)とすると,

図 1 Jaffe法と酵素法の違い

(4)

 ref Cr = −1.259 Ht5+7.815 Ht4−18.57 Ht3+21.39 Ht2−11.71 Ht+2.628

 女児については身長をHt (m)とすると,

 ref Cr =–4.536 Ht5+27.16 Ht4−63.47 Ht3+72.43 Ht2−40.06 Ht+8.778

 その計算をした上で,

 eGFR(mℓ/min/1.73 m2) = 110.2×(ref Cr / s-Cr) +2.93 により求められる5)

 残念ながら,2歳未満ではs-Crを利用したeGFRを使 うことができない。その場合は後述するcysCを利用した eGFRを使用する。また,患者の筋肉量が著しく少ない 場合も,cysCを利用したeGFRを使用する。

 平成25年より日本のcysC測定が標準化された。その 標準化されたcysCを利用したeGFRを作成した。1か 月〜18歳について以下の式で求められる6)

 eGFR(mℓ/min/1.73 m2)= 104.1 ×1/serum cysC(mg/ℓ)− 7.80

8.日本人小児の GFR 基準値

 未発表であるが,日本の小児のGFR基準値を表 4に示 し た。 上 記 のeGFRを 使 用(2歳 未 満 はcysC-based eGFR,2歳以上はCr-based eGFR)して,血清Crの基準 値7)や血清cysCの基準値8)を作成したときの対象のデー タを利用して基準値を作成した。年齢とともに上昇する ものの,生後3か月頃にはGFRは90 mℓ/min/1.73 m2

後にはなるものと思われた。

9.同じ腎機能を持った低年齢児と高年齢児の尿 Cr 濃度  同じ腎機能を持った低年齢児と高年齢児の尿Cr濃度が どのように異なるかを表 5に示した。正常な腎機能を 持った3歳男児(血清Cr値:0.27 mg/dℓ)と15歳男児(血 清Cr値:0.68 mg/dℓ)の昼間の随時尿(100倍濃縮)の尿 Cr濃度はそれぞれ27 mg/dℓ,68 mg/dℓとなる。早朝尿 で300倍濃縮しているなら81 mg/dℓ,204 mg/dℓであ る。異なった年齢の小児では,尿Cr濃度で濃縮力の多寡 を議論してはならないことに注意が必要である。

結   論

 今回の内容は,腎臓小児科医にとっての基礎である部 分がほとんどであり,もしも理解が不十分なところがあ 表 3 様々な尿毒素の分布容積と安定するまでの日数

分子量 分布場所 分布容積(/BW) 安定までの日数

BUN 60 総体液 0.60 7日

s-Cr 113 0.50 5日

cysC 13250 0.33 3日

β2-MG 11800 0.20 2日

Inulin 3000–8000 細胞外液 0.20 2日

表 4 GFR基準値(2.5%tile〜97.5%tile)

月年齢 n 2.5%tile 50%tile 97.5%tile

3〜5か月 17 76.6 91.7 106.7

6〜11か月 47 75.7 98.5 133.0

1歳〜1歳5か月 31 83.3 106.3 132.6

1歳6か月〜16歳 1042 83.5 113.1 156.7 GFR推算式と,Cr, cysC基準値から作成したもの

表 5 年齢による血清Cr基準値と尿濃縮による尿Cr値(mg/dℓ)

年齢 血清Cr中央値 随時尿Cr値 早朝尿Cr値

3歳 0.27 27 81

6歳 0.34 34 102 9歳 0.41 41 123 12歳 0.53 53 159 15歳 0.68 68 204

(100倍濃縮) (300倍濃縮)

(5)

るならば補完していただければ幸いである。また内容の 性質上,各データの精密さには欠ける点もご理解いただ きたい。患者の病態,病状,病勢を診断していくこと は,不謹慎な表現かもしれないが,我々医師の最大の興 味の的である。問診や診察を大切にすることはもちろん 重要で,それと並行して一つ一つの検査データを大切に して診断を進めることは我々の務めである。ここでは腎 機能(糸球体濾過機能)に的を絞って概説したが,日常診 療の現場で患者の診療に役立てていただきたい。

 「日本小児腎臓病学会の定める基準に基づく利益相反に 関する開示事項はありません。」

文   献

1) Horio M, Orita Y: Comparison of Jaffé rate assay and enzymatic method for the measurement of creatinine clearance. Nihon Jinzo Gakkai Shi 1996; 38: 296–299.

2)上村 治:腎臓病小児のマネジメント─実践のための数学 的アプローチ.東京,診断と治療社,2011: 22–33.

3) Akcan-Arikan A, Zappitelli M, Loftis LL, Washburn KK, Jefferson LS, Goldstein SL: Modified RIFLE criteria in critically

ill children with acute kidney injury. Kidney Int 2007; 71: 1028–

1035.

4) Nagai T, Uemura O, Ishikura K, Ito S, Hataya H, Gotoh Y, Fujita N, Akioka Y, Kaneko T, Honda M: Creatinine-based equations to estimate glomerular filtration rate in Japanese children aged between 2 and 11 years old with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2013; 17: 877–881.

5) Uemura O, Nagai T, Ishikura K, Ito S, Hataya H, Gotoh Y, Fujita N, Akioka Y, Kaneko T, Honda M: Creatinine-based equation to esti- mate the glomerular filtration rate in Japanese children and adoles- cents with chronic kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014; 18:

626–633.

6) Uemura O, Nagai T, Ishikura K, Ito S, Hataya H, Gotoh Y, Fujita N, Akioka Y, Kaneko T, Honda M: Cystatin C-based equation to esti- mate glomerular filtration rate in Japanese children and adoles- cents. Clin Exp Nephrol 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

7) Uemura O, Honda M, Matsuyama T, Ishikura K, Hataya H, Yata N, Nagai T, Ikezumi Y, Fujita N, Ito S, Iijima K, Kitagawa T: Age, gender, and body length effects on reference serum creatinine lev- els determined by an enzymatic method in Japanese children: a multicenter study. Clin Exp Nephrol 2011; 15: 694–699.

8) Yata N, Uemura O, Honda M, Matsuyama T, Ishikura K, Hataya H, Nagai T, Ikezumi Y, Fujita N, Ito S, Iijima K, Saito M, Keneko T, Kitagawa T: Reference ranges for serum cystatin C measurements in Japanese children by using 4 automated assays. Clin Exp Nephrol 2013; 17: 872–876.

Comments to clarify the concept of glomerular filtration rate

Osamu Uemura

Aichi Childrenʼs Health and Medical Center

1. Children aged 10 years old with normal renal function have about 100 L/day of primitive urine volume, and 1 L/day of urinary output.

2. Creatinine (Cr) is removed from the blood mainly by the kidneys, primarily by glomerular filtration (approximately 70%), but also by proximal tubular secretion (approximately 30%). Therefore, creatinine clearance (Ccr) is approximately 1.4 times of inulin clearance (Cin).

3. Serum Cr level measured by Jaffe method is significantly higher than that by enzymatic method, but urine Cr values measured by these two methods are approximately equivalent. Therefore, Ccr measured by Jaffe method was approximately equal to Cin.

4. In patients with acute kidney injury, length of time it takes for serologic kidney function markers to become stable depends on their distribution volumes.

5. We devised three equations to estimate GFR in Japanese pediatric chronic kidney disease patients, and could evaluate their GFR easily. In addition, we determined reference GFR values of Japanese children.

6. Urine Cr concentrations in younger children are considerably lower than those in older with equivalent renal function because of differences in serum Cr levels.

Key words : glomerular filtration rate, creatinine clearance, inulin clearance, estimated GFR, distribution volume

参照

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