九州大学学術情報リポジトリ
Kyushu University Institutional Repository
肝臓移植術後の免疫抑制療法に関連する腎障害の要 因分析ならびに腎障害対策の構築に関する研究
福田, 未音
https://doi.org/10.15017/4060100
出版情報：九州大学, 2019, 博士（臨床薬学）, 課程博士 バージョン：
権利関係：
(様式５) 氏 名 ：福田 未音
論文題名 ：肝臓移植術後の免疫抑制療法に関連する腎障害の要因分析ならびに 腎障害対策の構築に関する研究
区 分 ：甲
論 文 内 容 の 要 旨
【背景・目的】
タクロリムスは、肝臓移植領域において現在最も汎用される代表的な免疫抑制薬であり、血中濃 度モニタリング (therapeutic drug monitoring, TDM) に基づく精密な用量調節が行われているが、腎 障害を引き起こすことが問題となっている。そのため九州大学病院（当院）では、腎障害を軽減さ せる目的で、腎毒性の少ないミコフェノール酸モフェチル (MMF) を術後1日目より用いて、術後 2-3 日目よりタクロリムスを開始するプロトコルで診療を行っている。通常、腎機能の指標として は、血清クレアチニン (Scr) 値が用いられるが、薬剤性腎障害に対して特異性が高くないことが指摘 されており、近年、タクロリムス誘発性腎障害を反映する指標としてNeutrophil gelatinase-associated
lipocalin (NGAL) の有用性が報告されている。しかし、当院のプロトコルにおいてNGALが腎障害
の指標となるかどうかは不明である。さらに、当院ではカプセルと懸濁散の 2つの剤形のMMF製 剤が使用されているが、術後1 日目のMMF製剤の体内動態に関する十分な情報がないのが現状で ある。一方、タクロリムスの体内動態においては、その代謝酵素であるチトクロムP450 (CYP) 3A5 や補酵素であるPORの遺伝的多型性が個人差を考える上で有用な情報とされている。しかしながら、
肝臓移植領域において患者・ドナー双方のCYP3A5及びPOR28遺伝子多型のタクロリムスの代謝に 及ぼす影響については報告されていない。
以上の背景をふまえ、本研究では、肝臓移植後免疫抑制療法におけるタクロリムス誘発性腎障害 の要因分析ならびに腎障害対策に関する検討を行った。
【方法、結果】
第1章 タクロリムス誘発性腎障害の早期検出に資する尿中バイオマーカーの探索
26名の生体肝移植患者を対象に、タクロリムス誘発性AKI（acute kidney injury）群と非AKI群に 分け、AKIのバイオマーカーとして報告されているNeutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)、
Liver-type fatty acid binding protein (L-FABP)、
Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) に加え、
CKDを反映する尿中バイオマーカーとして報告 されているhuman epididymis secretory protein 4
(HE4) の4分子の挙動についてタクロリムスの投
与前後で比較検討を行った。その結果、NGAL、
L-FABP、MCP-1は両群間で有意な差は認めなか
ったが、タクロリムス誘発性AKI群でHE4が有 意に上昇した。またタクロリムス誘発性AKIの
図1 タクロリムス投与前後における尿中NGALの値
割合は23%であった。
第2章 タクロリムス誘発性腎障害の回避を念頭にしたミコフェノール酸モフェチル導入プロト コルの検討
患者14名（セルセプト® カプセル使用患者 8 名 と セ ル セ プ ト®懸 濁 用 散 31.8% 使用患者 6名）を対 象に移植術後1日目の血中 濃度を測定し、AUC0-12h を 算出した。その結果、カ
プセル群において血中濃度のピークが認められたのに対し、懸濁用散群では血中濃度のピークが 認められなかった。一方で AUC0-12h に有意な差は認められなかった。すべての群においてタク ロリムス誘発性AKIは認められなかった。
第3章 肝臓移植後患者におけるタクロリムスの体内動態に及ぼすCYP3A5及びPOR28遺伝子多型 の影響
患者・ドナー65組（患者：65名、ドナー：65名）を対象とし、CYP3A5、POR28の遺伝子型判 定を行い、これらの情報がタクロリムスの体内動態に与える影響についてタクロリムスの血中濃 度/投与量 (C/D, concentration/dose) 比 (以下、C/D) 比を用いて検討した。CYP3A5 機能型の患者 において少なくとも1 つの POR*28 対立遺伝子を有する患者は、POR*28 を伴わない患者に比し て術後2, 3週目においてタクロリムスのC/D比が有意に低かった。その一方でCYP3A5 機能型の ドナーにおいては少なくとも 1 つの POR*28 対立遺伝子を有する患者は、POR*28 を伴わない患 者に比してタクロリムスのC/D比が有意に高かった。しかし、重回帰分析の結果、術後1ヶ月間 においてタクロリムスのC/D比に影響を与える因子として、患者のCYP3A5遺伝子多型は認めら れたが、ドナーの CYP3A5 遺伝子多型ならびに患者・ドナーの POR28 遺伝子多型は認められな かった。
【考察・まとめ】
第1章では、当院の免疫抑制療法におけるタクロリムスによる急性腎障害時に変動する尿中バ イオマーカーを探索したところ、尿中 NGALではなくHE4 の上昇が認められた。これらのこと から、免疫抑制療法の違いによって、タクロリムス誘発性急性腎障害を反映するバイオマーカー が異なることが示唆された。第 2章では、投与1日目の剤型が異なることでMMFの血中濃度の 推移に違いがみられることが示された。その一方で剤型間において AUC0-12h に有意な差は認め られなかったことから、AUC0-12h
が
臨床効果に影響するパラメータである可能性が示された。第 3章では、術後1ヶ月間において、タクロリムスの薬物動態には患者のCYP3A5遺伝子多型の寄 与度が高いことが示唆された。また、POR28遺伝子多型についても少なからず関連している可能 性が示された。以上のことから、患者・ドナー双方の CYP3A5 及び POR28 の遺伝子多型情報を 加えることが、生体肝移植後のタクロリムス個別化免疫抑制療法の適正化につながる可能性が示 された。（左）カプセル剤 （右）懸濁散
