非イメージ形成の視覚の分光感度に関する基礎研究 睡眠覚醒に関わる神経核の分光応答特性 [ PDF
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(2) る、個々の末梢器官に時間情報を伝えていると考えら. . れる。青斑核、縫線核は睡眠覚醒に関わる神経核で、. 新皮質. ここにも視交叉上核からの投射があるとされている。. . 視交叉上核からの出力経路は大きく 3 つに分けられ、. . その 1 つは、背尾方向の室傍核領域を介した視床下部 縫線核への入力があると考える. 。 . . ン作動性細胞体の集まりである。青斑核から出る軸索. 視床下部. はいくつかの神経路へ入り、脳全体へ情報が伝えられ 7). 背側縫線核. . 青斑核は脳幹に存在する神経核で、ノルアドレナリ. る. 視床. . 背内側核への神経投射であり、ここにおいて青斑核、 16). 基底核. 。青斑核は、睡眠覚醒リズムの調節に関与してお. . り、学習と記憶、不安と痛み、気分、脳代謝のみなら. . ず注意にも関与していると考えられる 2)。 . . 縫線核群は脳幹の正中線の両脇に存在しており、セ. 小脳. 側頭葉 縫線核群 脊髄へ. 図 1 縫 線 核 群 か ら の セ ロ ト ニ ン 投 射 経 路. ロトニン作動性細胞体の集まりである。セロトニンと. 7 ) . . は、気分の調節、摂食、覚醒の制御に関わっている神. を抑制する 26)。ただし、青斑核、縫線核群においては、. 経伝達物質であり、松果体ではメラトニンの前駆体と. まだ解明されていないことが多い。 . して存在している. 22). 。松果体から分泌されるセロトニ. . ンの濃度は日中に増加し、夜間早期に最大となり、そ. 5. 分 光 感 度 に 関 す る 免 疫 組 織 化 学 実 験 . の後大幅に低下する。夜間は、松果体において、セロ. 本研究では、波長の異なる光をマウスに照射し、視. トニンからメラトニンが合成され、分泌される. 23). 。メ. 交叉上核、青斑核、背側縫線核、外側膝状体における. ラトニンとは夜間に多く分泌されるホルモンであり、. c-Fos 発現量を調べ、視交叉上核から青斑核、背側縫. 暗期情報を生体の各器官に伝える. 16). 。セロトニン作動. 線核への光情報の入力があるかどうかを調べた。c-Fos. 性細胞体の活動リズムはセロトニンの分泌が少ない暗. とは即初期遺伝子 c-fos がコードするタンパク質で、. 期に減少し、分泌の多い明期に増加する. 23). 。 . 神経細胞反応のマーカーとして用いられる。視交叉上. 縫線核群のそれぞれの核は、その軸索を脳の様々な. 核において、光刺激に対する c-Fos 発現を用いた研究. 部位に投射している。睡眠・覚醒を直接的に行うのは. 報告は数多く存在する。しかし、青斑核において光刺. 前脳基底部・視索前野と呼ばれる領域であり、ここに. 激による c-Fos 発現の研究は少ない。縫線核において. 縫線核からの入力がある。この領域は、セロトニンの. 光刺激による c-Fos 発現を調べた研究はあるが、c-Fos. 作用により入力された外因性リズムと、視交叉上核が. 発現が光刺激によるものであることを示す、確固たる. 生み出す内因性リズムを受け取り、時間的に統合する. 証拠はまだ示されていない。 . ことで、外界の 24 時間周期のリズムに合わせた睡眠・. . 覚醒のリズムを生み出すとされている. 24). 。つまり、セ. 5-1 実 験 方 法 . ロトニンは概日リズムに対して重要な役割を担う神経 伝達物質である. 25). 一定の温室度で空調された飼育室において 12 時間. 。青斑核と縫線核群のニューロンは. 明暗サイクル（明 8:00～20:00、暗 20:00～8:00）環. 覚醒時に最も活動が高くなり、睡眠時に最も活動が低. 境下で最低 3 週間継続して飼育した、3～5 ヶ月齢の雄. くなる。縫線核群からのセロトニン投射経路を図 1 に. マウス 84 匹を被験体として用いた（C57BL/6J；30-35 g）。. 示す。 . マウスは飲食・飲水とも自由にさせた。光履歴の影響. 青斑核と縫線核群は上行性網様体賦活系の一部で. を除くため、マウスを 24 時間暗順応させた後、暗期の. ある。この上行性網様体賦活系は前脳を覚醒状態にす. 開始時刻 (CT12) から単色光を 1 時間照射した。光照. る過程に関わる。青斑核と縫線核は互いに線維を投射. 射は LED アレイを用いてホームゲージの天井面から行. しており、青斑核から縫線核へのノルアドレナリンの. った。 . 投射は、セロトニンの活性を促進し、縫線核から青斑. 実験条件は、波長が 360 nm、400 nm、500 nm、612 nm. 核へのセロトニンの投射は、ノルアドレナリンの活性 . の 4 通り、及び、対照条件の光を照射しない場合（Dark）. 52-2 .
(3) とした。光照射量は、4 通りの単色光について光量子. 路が存在する可能性がある。また、青斑核においては. 2. 束密度(13.2～13.4 log photons /cm /s)が同程度とな. 光が抑制的に働いている可能性が示唆される。 . るようにした。光照射後、すぐに薄赤光の下でマウス. 背側縫線核では、イメージ形成の視覚に関わる外側. に麻酔をかけ、脳を摘出した。脳は 50μm に薄切りし. 膝状体背側核と同様、長波長側の光照射の影響も受け. た後、免疫染色を行った。検討に用いる脳部位が各波. ている。背側縫線核には、網膜からの直接投射が存在. 長とも同じになるように切片を選択した。 . している。360 nm の光照射に対する反応はマウスの UV. この動物実験は東海大学において、高雄元晴准教授. 錐体、500 nm の光照射に対する反応は ipRGC、M 錐体. の指導のもと行った。本研究における一連の実験手続. の関与が考えられる。しかし、612 nm の光照射に対し. きは、東海大学動物実験委員会の承認を受け、国内関. て感度が高い理由は不明である。視細胞の分光感度の. 連法規、NIH（米国国立衛生研究所）ガイドラインおよ. ピークに近い波長の光照射において、特徴的な反応を. び東海大学動物実験委員会規定に従った。 . 示しており、本実験でも網膜から背側縫線核への投射. . を確認できた。 . 5-2 実 験 結 果 ・ 考 察 . 視交叉上核、外側膝状体、背側縫線核における光放. 視交叉上核での c-Fos 発現量は、500 nm、360 nm、. 射は神経活動を活性化させ、青斑核における光照射は. 400 nm、612 nm の実験条件の順に多く、Dark では c-Fos. 神経活動に抑制的に働いていると考える。さらに、青. の発現はなかった。360 nm、500 nm の光放射において. 斑核と背側縫線核は、同じ睡眠覚醒に関わる神経核で. 特徴的な反応を示した。 . あっても、光照射に対する反応は異なることが示唆さ. 青斑核では、360 nm、400 nm、500 nm、612 nm、Dark、. れる。 . すべての実験条件において c-Fos の発現があったが、. . Dark に比べ光放射を行った場合の c-Fos 発現量は少な. 6. お わ り に . かった。360 nm、500 nm の光放射においてその傾向は. 視交叉上核、青斑核、背側縫線核、すべての神経核. 顕著であった。 . で 360 nm、500 nm の光照射において特異的な反応があ. 背側縫線核においても、すべての実験条件において. った。概日リズムに関する既往の研究で作用スペクト. c-Fos の発現があった。Dark に比べ光照射を行った場. ルは約 500 nm で最大となることが示されているが、本. 合の c-Fos 発現量は多かった。360 nm、500 nm の光放. 実験でも同様の結果が得られた 1,2)。 . 射においてその傾向は顕著であったが、612 nm の光放. 現在、高齢者施設や、日照時間が短く、季節性感情. 射における c-Fos 発現量も多い結果となった。 . 障害発生率の高い高緯度地域において、照明学的対策. 外側膝状体においては Dark 以外の光照射を行った. が検討されている。しかし、既往の研究で求められた. 全ての実験条件で c-Fos の発現があった。免疫染色さ. 非イメージ形成の視覚の分光感度では、照明応用に結. れた青斑核、背側縫線核の様子を図 2、3 に示す。黒く. びつく十分な知見は蓄積されていない。非イメージ形. 染まっている点が c-Fos であり、Dark 右側のスケール. 成の視覚の分光特性をもとに、分光分布設計を行うた. バーは 100μm に相当する。さらに、視交叉上核、青斑. めには、現在の知見では不十分である。健康に寄与す. 核、背側縫線核における c-Fos 発現量（解析に用いた. る光環境を提供するため、さらなる基礎的な研究を行. マウスでの平均値）を図 4、5、6 に示す。 . う必要がある。 . 視交叉上核では、既往の研究より 500 nm の光照射. . において ipRGC からの入力があることが報告されてい. . る。本実験においても同様の結果となり、500 nm の光. . 照射に対する反応は ipRGC からの入力の他に、M 錐体. . からの入力があると考える。360 nm の光照射に対する. (a) 360 nm (b) 400 nm (c) 500 nm . 反応は、マウスの UV 錐体の分光感度のピークに近く、. . UV 錐体から入力があったためと考える。 青斑核では、網膜からの直接投射経路は発見されて. . 100 μm . . いない。360 nm、500 nm の光照射に対して特徴的な反. スケールバー. (d) 612 nm (e) Dark . 応を示していることから、網膜から青斑核への投射経. 図 2 青 斑 核 に お け る c-Fos 発 現 の 様 子 3 52-2 .
(4) . 謝辞. . 本研究は、科学研究費補助金・新学術領域研究（課題番号 21200003）、基盤研究 B（課題番号 24360237）、基盤研究 C（課題 番号 21560613）によった。記して謝意を表する。 . . 参考文献 1). (a) 360 nm (b) 400 nm (c) 500 nm . 2). 100 μm . . 3). スケールバー. (d) 612 nm (e) Dark . 4). 図 3 背 側 縫 線 核 に お け る c-Fos 発 現 の 様 子 . 5). . 6). 7). . 8). . 9). . 10). . 11). . 12). 図 4 視 交 叉 上 核 に お け る c-Fos 発 現 量 . 13). . 14). . 15) 16) 17) 18). 19). 図 5 青 斑 核 に お け る c-Fos 発 現 量 . 20). . 21). . 22) 23) 24) 25) 26). 図 6 背 側 縫 線 核 に お け る c-Fos 発 現 量 4 52-2 . G.C. Brainard et al. : Action Spectrum for Melatonin Regulation in Human : Evidence for a Novel Circadian Photoreceptor, Neuroscience, 21(16), pp.6405-6412, 2001 S. Hatter et al. : Melanopsin and rod-cone photoreceptive systems account for all major accessory visual functions in mice, Nature, 424, pp. 76-81, 2003 L. Maritinet et al.：Direct Retinal Projection of the “Non-Image Forming” system to the Hypothalamus, Anterdorsal Thalamus and Basal Telencephalon of Mink (Mustela Vision) Brain, Experimantal Brain Reseach, 89(2), pp. 373-382, 1992 M. Barinaga：How The Brain’s Clock Gets Daily Entrainment, Science, 295, pp. 995-957, 2002 A.D. Guler et al.：Melanopsin Cells Are the Principal Conduits for Rod-Cone Input Non-Image-Forming Vision, Nature, 453, pp. 102-106, 2008 D.M. Berson, et al.：Pototransduction by retinal Ganglion Cells That Set the circadian Clock, SCIENCE, vol.295 8 February, 2002 M.F. Bear, B.W. Connors, M.A. Paradiso：カラー版 神経科 学 脳の探求、加藤宏司 他３名監訳、西村書店、2007 A. Stockman et al.：The Spectral Sensitivity of the Human Short-Wavelength Sensitive Cones Derived from Thresholds and Color Matches, Vision Research, 39, pp. 2901-2927, 1999 D.M. Dacey et al.：Melanopsin-Expressing Ganglion Cells in Primate Retina Signal Color and Irradiance and Project to the LGN, Nature, 433, pp. 749-754, 2005 C.D.B. Bridges ： Visual Pigments of Some Common Laboratory Mammals, Nature,184, pp. 1727-1728, 1959 G.H. Jacobs et al.：Retinal Receptors in Rodents Maximally Sensitive to Ultraviolet Light, Nature, 353, pp. 655-656, 1991 福田淳・佐藤宏道：脳と視覚－何をどう見るか、共立出 版、2005 (初版 4 刷) D.M. Berson, et al.：Photoreceptor Adaptation in Instrinsically photosensitive Retinal Ganglion Cells, Nuron, vol, pp. 1001-1010, 2005 S.Panda et al. ： Melanopsin Is Required for Non-Image-Forming Photic Responses in Blind Mice, Science, 301, pp.525-527, 2003 J.J. Gooley et al.：A Broad Role for Melanopsin in Nonvisual Photoreception, The Journal of Neuroscience, 23(18), pp. 7093-7106, 2003 石田直理雄・本間研一編集：時間生物学辞典、朝倉書店、 2008 S. Hattar et al. : Melanopsin-Containing Retinal Ganglion Cells : Architecture, prejections, and intrinsic photosensitivity, Science, 295, pp. 1065-1070, 2002 K.V. Fite, S. Janusonis : Retinal projection to the dorsal raphae nucleus in the Chhilean degus, Brain Research, 895, pp.139-145, 2001 K.V. Fite, et al. : Retinal ganglion cells projecting to the dorsal raphe and lateral geniculate complex in Monglian gerbils, Brain Research, 973, pp.146-150, 2003 K. Kirsz, D.A. Zieba : A review on the effect of the photoperiod and melatonin on interactions between ghrelin and serotonin, General and Comparative Endocrinology, 179, pp.248-253, 2012 L. Luan, et al. :Y-Like Retinal Ganglion Cells Innervate the Dorsal Raphe Nucleus in the Mongolian Gerbil, PLoS ONE, 6(4), pp.1-6, 2011 N. R. Carlson：第 2 版カールソン 神経科学テキスト 脳 と行動、泰羅雅登・中村克樹監訳，丸善，2008 H. Shen, K. Semba. : A direct retinal projection to the dorsal raphe nucleus in the rat, Brain Research, 635, pp.159-168, 1994 独立行政法人理化学研究所：睡眠・覚醒と 24 時間リズム をセロトニンが束ねる E.V. Paulus, E.M. Mintz : Developmental disruption of the serotonin system alters circadian rhythms, Physiology & Behavior, 105, pp. 257-263, 2012 M.A. Kim et al. : Reciprocal connections between subdivisions of the dorsal raphe and the nuclear core of the locus ceruleus in the rat, Brain Research,1026, pp.56-67, 2004.
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