代 関 す 基礎的研究 謝 側 鎖 酸 筋 イ チ 脂肪 よ

側鎖^メチ^ル脂 肪酸^による 心筋イ^{メ ー ジ ン} グ と

代^{謝 に}関す^る基礎 的研 究

金沢 大 学 医学 部 核琴^{学 講 座 く主任二久田欣叫 教 掛}

谷 口 充

く平 成¹年²月2 5日受 付ン

放 射 性 ^{ヨ ー} ド標 識 僻 鎖 メ チ ^ル脂 肪 酸^で あ る 1 5⁻E^P−tI⁻1 25l⁻iodophe nylトR， S⁻m ethyl pe ntade c a n oic a ci dくB M I P Pl ^の Single photo n c o mpute riz ed to m ogr aphyくS P E C T い^こよ る^JL^一筋 体外 イ メ ^ー ジ^ングの可 能 性を検 討す る と と もに， B M I P P が 心筋 血 流以外^の脂 肪酸 代 謝^に関す る情報を あ た え う る^{か に つ い}て， 心筋 血 流と B M I P P の心筋 集 積を同時に測 定す ることによ り検 討し た． B M I P P と 塩化タ リ ウ^ムー2 01くT l⁻2 0 11 を対 照ラッ トくC群1， お よ び ブ ド ウ糖 くG群1， 乳 酸ナ ト リ ウ^ムく^L群l， ま た は ジ ビ リ ダモ ^ー ルくD群l を負 荷し た ラッ トに同時 投 与し て， 各核 種の経 時 的体 内分布と B M I P P ^の単 位血 流 当た りの心 筋 取^{込 み}比 くg⁻B M I P PIT ll を測 定し た． ま た， B M I P P お よ び T l⁻2 0 1 によ る 2 核種オ^ー ト ラ ジ オグラフ イを施 行し， ビデ オ デ^{ン シ}トメト リ装 置を 用^いた定量的 評 価を行い _， 心筋 局 所^の血流お よ び B M I P P の分布を分 離 評 価し て両 者の比較 検 討を^{お こ}な^った^， C 群^{に お}け る B M I P P の心筋 集積 率 は静 注 後5 −^{6 0}分の間は3^．1−3^．6％I Dlg で， 経 時 的^に有 意の変 化を認め な^かっ た^こと よ り^， B M I P P は急 速^に心 筋^に取込 ま れ た後， 極め て安 定し た挙 動を 呈 す る も^のと考え ら れ た^． 静 注1 5分後^の B M I P P の心筋ノ肺比く2．4 41， 心筋ノ骨格 筋比く4．5引は T l⁻2 0 1 と ほ ぼ同程 度で あ^っ た が， 心 筋ノ肝比く^1．3 31 は 比 較 的 低く， 体 外イ メ ^ー ジング の際^には投影 像で肝 臓と近 接す る 心尖 郡お よ び下 壁の読 影には注 意す^べ き と考え ら れ た． G群で は静 注1 5 分後の B M I P P の心 筋 集積 率 く^{1．94 士0．3 6}％I Dlgl お よ び 心筋取込 み 比 くg⁻B M I P PIT liO^．3 1 士0^．0 31 が C 群 く3^．1 6士0 ^．1 8％I Dノg^， 0^．4 8士0．0 51 ^に比 し有 意^に低 下し^{て お} り くp く0^．0 0 1J， ブ ド ウ糖 負 荷^によ る代 謝 基 質の利用率^の変 化 く^{m eta}bolic sh iftJ を 反映し た ものと考え ら れ た^． L群で は C 群^に比 し 心筋血流量 が有 意^に低 下^{し た が}， 心 筋取込 み 比く0．73士0．141 は他 群に比 し有 意

に冗進して おりくp く0^．0 11， 乳 酸^の作用によ り脂 肪の貯 蔵プ^{ー ル}が増 大し た^こと を 示 す も^のと考え ら れ た． D群で は C 群^に比 し 心筋 集 積 率や 心筋取込 み 比に有 意の変 化を認め な^{か っ}た^． ビデ オ デン シトメト リ装 置を 用い てオ ^ー ト ラ ジ オ グ ラ^{ム か}ら心 筋 内の変 動 係 数^およ び 心筋^の外 膜 側と内膜 側^の放 射 能^の比 く心筋 内ノ外 膜 側 比1 を測 定し，B M I P P と T l−^{2 0 1 で比較し た結果， 代 謝基質や薬 剤 負荷 群に特異 的 所 見}

では な^いもの の， B M I P P の心筋 内 分布は T ト2 01 に比 し不 均^{一 で}， ま た， B M I P P の心筋 内J 外 膜 側比 が T ト2 0 1 に比 し低 下す る場 合が多く， 心 筋^の外 膜 側と内膜 側とでは脂 肪 酸代 謝^に明 ら^かな適^いが存 在 す る も^のと考え ら れ た． 以 上の結 果から， B M I P P は S P E C T 用放 射 性 医薬品 と し て適し た特 徴を備え ていること， お よ び B M I P P によ^って脂 肪 酸 代 謝^に関し て従来 得ら れ なかっ た新し^い情 報が得ら れ る可 能性^{が 示 さ れ た．}

K ey ^{w o r}d^s fat t y ^{a c}id m etab olis m _，Single photo n e m is sio n c o m p^uteriz ed to m og^{r a}ph_y く^{S P E C T}l^{， dualis oto}p^{e a u}toradiog^{r a}ph_y， Vide o⁻

de n sito m etry ^{， m}y^{O C a r}dial i^m aging

A b br e viatio n s ニ B M I P P

， 15^一仁_p⁻く^I−1251^{−iod o}phe nylト^{R ， S −m eth}yl _pe ntade c a n oic a cid _i B M T D A ， P ^{−m ethyl−1 4−iod ophe nyl−tetr ade c a n oic a cidニ C V ， C O efficie nt of v a ria n c e i F F A ，} fre e fat t y ^{a c}id _i H D A ， hep t^ade c a n oic a cid_ニ工P P ，iodophe nyl _pe ntad^{e c a n o}ic a cid_三 P E T，

遊 離脂 肪酸 くfr e e fat t y ^{a c}id，F F AJ は安 静 空 腹 時^に

おけ る 心筋^エネ^ルギ ^ー 基 質^の大 部 分を占め る^1I． F F A は 血祭か ら 心筋^に取込 ま れ た後， エ ステ^ル化さ れ て中 性 脂 肪 く^triglyc e ri de， T Gl と な り 心筋 内に蓄 積さ れ る^2I． T G の加 水 分 解^{によ り}放 出さ れ た F F A ． ま た は 心筋に取込 ま れ た F F A が直 接に活 性 化さ れ て ア^シ ル^ーCoA く^{a c}yl⁻Co e n zy^{m e} AJ と な り， カル ^ニチン ^ー シ_ャ ト^ルを介し てミト^コンド リ ア の^マ ト リックス ^へ移 動し酸 化を 受 け る^{3 I． こ の}よ うにし て 生 理的 状 態では F F A の酸 化は心 筋酸 素 消 費 量の9 0％を占め⁴¹， 心筋 消 費^エネ^ルギ^ー の6 5％を供 給す る と さ れ^{て い}る^{2 1．}

過去に じ11⁵やエ^ー12 3⁶¹によ り標 識さ れ た直 鎖 脂 肪 酸 が^JL^一筋の脂 肪 酸 代 謝^の研 究^に 使用 さ れ， 心筋 虚

血^{7 ト 1 2 −}． 特 発 性心筋症^{ほト り別に お}け る心 筋 脂 肪 酸 代 謝イ

ズ ^ー ジングの有用性が報 告さ れてき た． し か し な が ら C⁻1 1 標 識 脂 肪 酸は po sitr o n e mit te r によ り標 識す る た め ，

サ イ ^クロ ト ^{ロ ン} お よ び p^{o s}itr o n e mis sio n c o mpute riz ed ^to mog^{r a}ph_y t^{P E T}l を有す る施 設の み で施 行 可 能^であ り^一 般 的 検 査と は な り難^い． ま た，

ト¹2 3 標 識 直鎖 脂肪 酸は 心筋^に取込 ま れ た後， 月 酸 化 を 受 け る た め^{1 朗}心筋 放 射 能^ク リ アラ ン ス の半 減 期 くhalftim el が 2 5−^{3 0}分で あ り^{1 71 1 81}， ガンマ カメ ラ によ る他 方 向か らの撮 像や Single photo n emi s s o n c o mpute riz edto m ogr aphyくS P E C Tl ^には不 向き で あ る^． 従^って， 放 射 性ヨ ^ー ド標 識 直鎖 脂 肪 酸を用^いる場 合は心 筋のク リ ア ラ^{ン ス}カ ^ー ブの解 析か ら脂 肪 酸 代謝 速 度の算 出が試^みら れ て^いるが^{， ク リ ア ラン ス カ ー ブ}

の解析^には複 雑な手 順を要し， ま た必 ずし も脂 肪 酸 代 謝 速度を 反映^せず， 臨 床 的な意 味づ け が困 難な場 合が 少な く ない ．

直 鎖 脂 肪酸^によ る代 謝イメ ^ー ジ^ング は心 筋の洗^い出 し曲 線 くク リ ア ラ^{ン ス}カ ^ー プI から脂 肪 酸 代 謝を評 価 す るの に対し^て ， 近 年 開 発さ れ た， F F A の月 位^にメ チ^ル基 を結 合し た慨 鎖 ^メ チ ル脂 肪 酸 くP ⁻m ethyl br a n ched fat t y ^{a c}idl^{1 91 2 0J}は， 脂 肪 酸^の心 筋^{へ の}取りこ みお よ び貯 蔵か ら脂 肪酸 代 謝^の評 価を試み る場 合^に用

いら れ る^． 側 鎖^メチル脂 肪 酸は月 位^メチ^ル基の存 在^に よ り月 酸 化が抑 制さ れ るの で， 心筋 内に取込 ま れ た 後， T G や リ^ン脂 質 くpho spholi_pid，P Ll と し て 心筋 内

に蓄 積し， 心 筋 放 射 能ク リ ア ラ^{ン ス}は約2 2 0分^{2 1 1} と直 鎖 脂 肪 酸よ り長^{い2 I．} 従^って ト12 3 標 識 側 鎖^メチル月旨 肪 酸を 用^いれ ば， サ イ ク^ロ ト^ロ ンや P E T を有し な^い

p^{o s}itr o n emi s sio n c o m p^ute riz ed to m og^{r a}ph_{y i}

施 設で も心 筋 脂 肪 酸イ メ^ー ジ^ング が施 行で き る ば か り で な く， 多 方 向撮 像や S P E C T が 可能と な る． 側鎖メ チル脂 肪 酸の心 筋 集 積は 主に心 筋によ る脂 肪酸 の取込 み を反映^{す る ものと}考え ら れ て^いる が， 放 射 性^ヨー _ド 標 識 直 鎖 脂 肪 酸^によ る検 討で は 心筋^の初 期 脂肪 酸 集積 量 は 血流 量に大き く依 存す る と報 告さ れ て^いる^{為 卜 均}

し^かし^， 放射 性^{ヨ ー} ド標 識 直 鎖 脂 肪 酸は心 筋に取りこ ま れ た後， 速や か^に代 謝さ れ排泄さ れ る と^いう特性を有 す る た め， ク リ ア ラ^{ン ス}カ ^ー ブ を 用^い た 心筋の脂肪酸 の代 謝 速 度^の評 価^には有用^である が，月旨肪 酸の取りこ みに関す る詳 細な 評価^には不 向き であり， 側 鎖メ チル

脂 肪 酸が心 筋 血 流以外^に月旨肪 酸 代 謝^に関す るいか なる 情 報を与え る か^{につ い}て は検 討が必 要である． この間 題を解 決す る た め^には各 種 病 態や代謝 基 質 負 荷 時^にお いて 心筋 血 流量 と側 鎖^メチ^ル脂 肪 酸^の集 積 畳と を同^一 検 体^{に お い て}測 定し． 血 流の影 響を除 外し た心 筋にお け る脂 肪 酸の集積 率 及び分布を検 討す る必 要がある，

今回著 者は， 正常ラット お よ び代 謝 基 質ま た は薬剤 を負荷し た ラットに， 心 筋 血 流の指 標と し ての塩化タ リ ウ^ムー2 0 1くT halliu m ⁻2 01 thallo u s ch lo ri de， T l⁻2 011 と， エ^ー1 2 5 標 識 側 鎖メ チル脂 肪 酸を同時 投 与し て， 側 鎖^メチル脂 肪 酸^の経 時 的体 内分 布と 心筋 集 積 率を測定 す る と と もに_， 2核 種オ ^ー ト ラ ジ オ グ ラフ イを施行し ビ デ オ デン シ ト メ リ装 置を 用^い た定 量 的 評 価を行な い

， 側 鎖^メチ^ル脂 肪 酸によ る体 外イ メ ^ー ジングの可能 性を検 討す る と と もに， 側 鎖メ チ^ル脂 肪 酸の心 筋集積 す な わ ち脂 肪 酸の取り^こみ が 心筋 血 流以外の脂 肪酸代 謝^に関す る情 報をあた え う る か^{につい て}， 脂 肪 酸集積

と血 流を分離 評 価し て検 討し た^．

材料^およ び方 法

動物 実験を行な う前^に， 2核 種 同時 投 与^によ る体内 分布 測 定およ び 心筋オ ^ー ト ラ ジ オ グ ラフ イ にお け る各 核 種の分 離^に関し て， 以下の基礎 的実 験を行なった^．

I ． 2 核種同時 投 与 時^{に お}け^る各核 種^の放射 能測定 2 核 種 同 時 投 与^によ り各核 種^の臓 器 集積 率を測 定す る た めには， 放 射 能 測 定^にお け る 2 種 類 核 種^の互い の

影 響， す な わ ちc r o s s⁻tal k を除 外す る 必要が あ る^．そ こで測 定の^エ ネ^ルギ ^{ー レ ン}ジ を ト1 2 5 で4 3^．5 K^eV士 5 4％，

T ト2 0 1 で 7 1 KeV 士54％^に設定して， そ れ ぞ れ の核 種の カウ^ント数 くcp^ml を ウ^{エ ル}型 ^{シ ン}チ^{レ ー} ショ ンカ ウンタ ^ー で測 定し， 以下^の連立方程 式を解^い

P L， pho spholi_pid 三 R O I_， r egi ^{o n of inte r e st i} S P E C T， Single photo n e mis sio n c o m p^ut^{e r}iz ed to m og^{r a}ph_{y 三} T G， trigly^{c e r}idei T l⁻20 1，

thalliu m ⁻20 1 thallo u s chlo ride

て， C r O S S⁻tal k を除 外し た各 核 種の放 射 能を算 出し た^．

く

こCt ＋B^．C i

C b ^ニA ^．Ct ＋C i

こ こで C^{a お}よ び C b は， そ れ ぞ れ T l^．2 01 およ び 王^．12 5 ^{の エ}ネ^ルギ^ー レ ンジにお け る試量の カウ^ント数，

Ct お よ び C i は， そ れ ぞ れ ^{c r o s s−ta}lk を除 外し た T ト2 01 お よ び エ^ー1 2 5 の カ ウント数， A は T ト20 1 ^{の エ} ネ^ルギ^{ー レ ン}ジに及ぼ す I⁻¹2 5 の C r O S S⁻talk ， B は ト1 25 の エ ネ ^ル ギ ^{ー レ} ン ジ に及ぼ す T ト2 0 1 の c r o s s^．tal k で あ る^． A ， B は 以下の式^から算 出し た，

A ^こ BtノAt 笹

B ^こ A iJ

，B i ． 笹

こ こ で At お よ び A i は， そ れ ぞ れ T l^，2 01 の エ ネ^ル ギ^{ー レ ン}ジ^にお け る T ト 銅1 ^およ び i⁻1 2 5 の カ ウ^ント 数， Bt お よ び B i は， そ れ ぞ れ エ^ー1 2 5 の^エ ネ^ルギ ^{ー レ} ンジにお け る T ト2 01 ^およ び ト1 2 5 のカ ウ^ント数で あ る^． el， 母 式よ り A ， B を求めQ 式を解^いて C^t．C i を 求め た^．

壬工． 2核種 オ ^ー ト ラ ジ オ グ ラフ イ に お ける各 核 種^の 選 択 的測定

2 核種 同 時投 与^によ る オ ^ー ト ラ ジ オ グ ラフ イか ら得 られ る各核 種の露 光条 件^{で の}イメ^ー ジ を独立^に評 価す る た め^には， オ^ー ト ラ ジ オ グ ラ^ム上^{に お}け る 2 種 類^の 核種の互^{い の}影 響， す な わ ちC r O S S⁻C O nta min atio n を 最小限^にす る必 要がある^． そ^{こ で}標 準 線 源を作 製し

c r o s s⁻C O nta min atio n の影 響を検 討し た^， 実 際^のラ ッ

ト心筋と同程 度^の放 射 線 減 弱 能を有す る ものと し て，

水¹0mlく4 0−^{4 50C}I ^にゼ ラ チン2g の割 合^で混合し た も^のを使用 し， これに種々 の濃 度^{の ト125， ま た は} T l^．2 0 1 を加え て ガ ラス棒^{に て}十 分 混 和し^， 冷 蔵 庫く4

0Cい^{こ て}固ま ら せ た後， −^60ノ1ノ1−−^{7 00C で凍 結し， 厚さ}

2叫 ^m の 切片を作 成し標 準 線源と し て 用^いた． オ ^ー ト

1 251

恩

^ぷ

15⁻くP ⁻1^{ト1 25}1^{−iod o}_p^{he n}y^lト^{R ，S −m eth yl}

P^{e nta}de c a n oic a ci d

F ig^．1． Str u ctu r e ofくエ^ー1 2 51 B M I P P．

く^{C H} 2I1 2⁻C H ⁻C H ₂⁻C O O H

ラ ジ オ グラ フ イ の2核 種の分離は T ト2 0¹ と ト¹25 の

半 減 期^の差を利用 す る半 減 期 法^によ り行な っ た ．

T ト2 01 伴 減 期，74時 間j ^の露 光 条 件は放 射 性 医 薬品 混 和48時間 後か ら10時 間，1⁻1 2 5 伴 減期，60 別^の露光 条 件は21日後から1 5 日間と し， フ イ ル ム け クラA タ イ プH サ ク ラ， 新 宿 り^こ露 光し た後，現 像し た^． 標 準 線 源よ り得ら れ た オ ^ー ト ラ ジ オ グ^{ラ ム}は C C D カ メ ラ T I2 2 A II くN E C， 東 京I， パ ^ー ソナル コ ン ピ^{ュ ー} タ P C^．9 8 0 1くN E C， 東京1 イ^メー ジメ モリ^ー ボ ^ー ドL^{2 5 6}

X2 6 5pix el^X6 bitく64段 階Jj くA D S， 奈 良I よ り な る^ビ デ オ デン シトメト リ装 置を 用^いてフ イ ル ム の異化度を デ ジ タ^ル化し， 各 露 光 条 件に おけ る c r o s s^rc o nta mi⁻

n atio n の割 合を定 量的^に評 価し た^．

l ， 工Iの基礎 的 実験の後． 以下^の動 物実 験を行な っ

た^．

工I工． 実験 動 物

体 重1 4 0^へ1 6 0g の雄Do wley ラッ ト8 0 匹 を使用 し た． 実 験 前^{2 4}時 間は水のみ を与え絶 食と し た^． 麻 酔は ネ^ンブ タ^{ー ル} 75mg を腹 腔 内 投与して行な^った^．

IV ． 放 射 性医薬品

放 射 性 化 合 物と し て 1 5⁻t P^AEI⁻1 25コ^iodophe nylJ⁻R，

S^−m eth_yl _pe ntade c a n oic a cid くB M I P Pl く日本^メ ジ フ イ ジックス社， 宝塚 H比放 射 能，5 C il m m oleH 図 り，

塩化タ リ ウム^ー2 0 1くT ト糾い く日本^メジフ イジック ス社，

宝 塚I を使用 し た^．

R

F ig^．2． Sche m atic r ep^{r e s e n}tatio n of r egi^{o n o}f inte r e stくR O Il in myo c a rd i^{u m ．}

Cくい， Cく2J^{．．．−−．C}く81 ^{w e r e t}he r egio n s of

m e a s u r e m e nts． T he de n sit y in e a ch R O I，

Cくり ^{W a S} d igitiz ed by vide ode n sito m ete r．

Co effi^cie nt of v a ria n c eくC V I ^{w a s c a}lc ulated iⁿ

e a ch slic e． Regi ^{o n a}l B M I P P I T l ^{r atio} く^r−

B M I P PIT ll ^{w a s c a}lc ulated by d i^vid ing C く り

of B M I P P by that of T l−^{2Ol くin i}−^{th R O Il−}

T he r atio of in n e r to o ute r laye r s of r^．

B M I P PIT lくI10 ^{r at}ioナ^{W a S als o c alc ulated in}

e a ch slic e． R，ri_ght v e ntriclei L，1eft v e ntri^，

cle．