論文審査の結果の要旨
氏名：岡 村 祐 己
専攻分野の名称：博士（医学）
論文題名：関節リウマチにおけるサブスタンス
P/Mas-related gene X2
を介した滑膜マスト細胞による 炎症の増悪機序の解明審査委員：（主 査） 教授 落 合 豊 子
(副 査） 教授 橋 本 修 教授 松 本 太 郎 教授 照 井 正
関節リウマチ (Rheumatoid arthritis; RA) 患者滑膜組織では脱顆粒したマスト細胞数の増加や、
関節液中にマスト細胞のメディエーターであるヒスタミンおよびトリプターゼ濃度の増加が報告され ている。また
RA
患者の関節液中には変形性関節症 (Osteoarthritis; OA) と比べ、有意なサブスタン スP (Substance P; SP)
濃度の増加が報告されている。しかしながらRA
でのSP
の役割については 解明されていない。またRA
におけるSP
産生細胞として、マスト細胞についての検討はない。本論 文は、ヒト滑膜組織と培養滑膜マスト細胞を用いて、RA患者およびOA
患者の滑膜組織におけるマ スト細胞（MC）がSP
産生細胞になっているかの検討と、培養ヒト滑膜マスト細胞からのSP
産生機 序について検討し、培養ヒト滑膜マスト細胞におけるSP
の責任受容体を同定することを目的とした ものである。研究の結果、本論文では、関節滑膜組織においてマスト細胞が
SP
を発現していたこと、関節滑膜 組織中のSP
陽性滑膜マスト細胞数、全マスト細胞におけるSP
陽性滑膜マスト細胞数の割合はRA
患者とOA
患者との間に有意差はなかったが、共焦点顕微鏡での観察の結果からRA
患者のマスト細 胞においてはSP
が細胞膜周囲に局在し、OA 患者ではびまん性に細胞質に存在していたこと、単離 した培養滑膜マスト細胞はFcRI
架橋によって活性化されると、びまん性に細胞質に存在していたSP
が細胞膜周囲へ移行する像が共焦点顕微鏡で観察されたことを明らかにした。またSP
とトリプタ ーゼの局在は同じであったことからSP
は、顆粒に存在していることが示唆された。FcRIの架橋刺 激によって培養滑膜マスト細胞におけるPPTⅠmRNA
発現レベルの上昇を認めた。またFcRI
の架 橋刺激および凝集IgG
の刺激でSP
が細胞外に遊離したこと、滑膜マスト細胞は、NK-1R
ではなく、MrgX2
を介してSP
刺激により活性化され、ヒスタミン遊離、prostaglandin D2産生および、IL-6、IL-8、オステオポンチン mRNA
の発現が上昇したことを明らかにした。以上、本論文では滑膜マスト細胞内に
SP
が存在することを同定し、培養ヒト滑膜マスト細胞がFcRI
を介する刺激によってSP
を遊離および合成すること、遊離されたSP
がオートクライン、またはパラクラインの機序で
MrgX2
を介して滑膜マスト細胞を活性化させる可能性があることを解明 した貴重な研究論文である。よって本論文は、博士（医学）の学位を授与されるに値するものと認める。
以 上 平成２７年２月１８日
