薬理学によって解明された

薬理学によって解明された 情報伝達機構

Ａ．生体内情報伝達機構

１．生体内情報伝達機構の概念 ２．情報伝達の過程と場

Ｂ．薬理学的受容体 の構造と分類 Ｃ．細胞内情報伝達系

D. イオンチャネル

E. 血管平滑筋・内皮細胞

cf.コミュニケーションの４公理:量・質・関連性・作法

教科書：新薬理学入門（3版）南山堂(2008)

参考文献：Katzung, 2014; Goodman & Gilman, 2011; Science,

2001; Hille, 2001; Encyclopedic Ref Mol Pharmacol, 2003 機関リポジトリに「柳澤輝行」のPDFファイルが約７０あります。

20180906

(木) 1-3講時 柳澤輝行

東北福祉大学

柳澤輝行 東北大学・医学部・分子薬理学分野前教授

循環器系・神経系薬理学 （1976年卒業）

イオンチャネル、受容体、情報伝達、細胞内Ｃａ^２+濃度

新薬開発

カルシウム拮抗薬[狭心症・高血圧治療薬]

ニコランジル[狭心症治療薬、急性心不全治療薬] ベスナリノン、ミルリノン [^急性心不全治療薬]

β¹アドレナリン受容体刺激薬[心不全治療薬] β2アドレナリン受容体刺激薬[喘息治療薬]

β³アドレナリン受容体刺激薬[抗肥満薬、過活動膀胱薬]

新薬理学入門（3版） 南山堂 (2008)

カッツング薬理学、イラストレイテッド薬理学 丸善出版

休み時間の薬物治療学 講談社

まとめと問題集

からだの中でも情報が働いている。

• 細胞間情報伝達機構の概念

• 神経系nervous system

• 内分泌 endocrine系

• オータコイド autacoid 系

• 免疫immune系

• 細胞内情報伝達系

内なる声

6

細胞間情報伝達機構

intercellular signal transduction mechanism

・免疫系

Exosome Nanotube tunneling

Tunneling nanotubes (TNT) and extracellular vesicle mediated intercellular communication and cargo transfer. Frontiers in Molecular Biosciences 2017(7)

情報伝達の基本課程（図２

２）

（構造→機能）変化

可逆的なリン酸化反応 転写 trascription

翻訳 translation cAMP cGMP IP³/Ca Proteins

Network

Receptor proteins

cell-surface receptors

• intrinsic effector function (+)

• Ligand-gated (receptor-operated) ion channels

• receptors with intrinsic enzymatic activity (receptor tyrosine kinases, receptor serine/threonine kinases or receptor guanylyl cyclases)

• intrinsic effector function (-)

• G-protein coupled receptors (GPCRs)

• cytokine receptors → cytosolic protein kinases (Jak/STAT- coupled)

• TNF-receptor superfamily

• IL-1/Toll-like receptors → adaptor proteins (e.g. TRADD, MyD88)

intracellular receptors “nuclear receptors”

Encyclopedic Ref Mol Pharmacol, 2003, p1023

Enzymes

Organellae

Cytoplasm

図２－３

Mechanism of glucocorticoid action inside of cells

Nucleus

heat-shock protein, hsp90 _{ジンクフィンガー構造}

Nuclear pore

核内受容体の構造（図２－９）

転写調節因子受容体

Lipid-soluble

Mechanism of activation of the EGF receptor, a representative receptor tyrosine kinase.

Insulin, PDGF, ANP*, TGFβ, many other

trophic hormones

*ANP: Guanylyl cyclase↑

cGMP↑

Cytokine receptors

STAT dimers then travel to the

nucleus, where they regulate transcription of specific genes.

growth hormones, erythropoietin, interferons, and other regulators of growth & differentiation

細胞膜貫通パターンによるイオンチャネルの型

イオンチャネル内蔵型

M1 M2 P

内向き整流Ｋ⁺ チャネル 電位依存性Ｋ⁺チャネル

4量体→イオンチャネル 4／5量体→イオンチャネル

COOH H N2

膜貫通構造

M1 M2 M3 M4

細胞膜 細胞外

細胞内

M1 M2

M3

M4

COOH

M1 M2

P（ポア）

H N2

2回の遺伝子重複

Ca²⁺, Na⁺ チャネル

S4 S1

S5 S6 P

S2 S3

COOH

＋

＋

＋

＋

S1 S2 S3

S5 S6

P

S4

H N2

Inward rectification 内向き整流性（後述）

TRP channel

イオンチャネル内蔵型受容体

channel-containing receptor, ligand-gated ion channel, ionotropic receptor； 例 ACh nicotinic receptor

受容体タンパク質は原則として４回細胞膜を貫通する構造（ただし NMDA受容体は３回＋ポア構造）をしており、それが４〜５量体で一 つのチャネルを形成する。作動薬は細胞膜の外側で受容体に結合し、

受容体の構造変化を生じる。例えば内蔵するイオンチャネルが開口 して、主にNa⁺の透過性が亢進すれば、脱分極を生ずる。

この情報伝達の形式は、グルタミン酸受容体（特に NMDA受容体）

でも同様である。また、興奮抑制をきたす神経伝達物質であるGABA

（γ-aminobutyric acid）のGABA_A受容体やグリシンglycine受容体

（ともにCl^- チャネルを内蔵、過分極、興奮抑制）でも見られる。作動 薬とは別の部位に結合して、イオンチャネルの活性を変化させる薬 物 (Benzodiazepines) もある（アロステリック効果）。

脱分極depolarization 電位依存性Na⁺チャネル：開 筋細胞膜全体興奮→収縮

The nicotinic ACh receptor (N_M, N_N)^,

a ligand-gated ion channel.

E／Emax=αX [L]ⁿ／(EC₅₀ⁿ + [L]ⁿ); n=2 (Hill coeffecient) 図 3-18, p77

At binding to and activation of nicotinic ACh receptor

At binding to and activation of muscarinic ACh receptor

イオンチャネル内蔵型 Gタンパク質共役型

N

N N

Nature 1970;228:917 Nature 1968;219:1156

G

タンパク質共役型受容体

G-protein coupled receptor = GPCR, metabotropic receptor

作動薬の受容体との結合を引き金として、受容体が 膜の中で酵素の活性化を調節するものがある。作動 薬−受容体複合体はGTP結合タンパク質（Gタンパク 質）に結合する。これにより活性化されたGタンパク質 が情報伝達signal transduction を担う種々の酵素や イオンチャネルと結合してそれらの活性の調節をする。

Transmembrane topology of a typical serpentine receptor (GPCR)

ACh; Muscarinic R

Illustration of the central core of rhodopsin. The core is viewed from the cytoplasm.

G-Protein α/βγ

Gタンパク質＝変換器（transducer）（図2-6）

小分子G-Protein (Rho) MAP kinase (by βγ)

細胞内情報伝達系

タンパク質

細菌の毒素を用いてGタンパク質の研究は進展してきた。

コレラ毒素はGsと呼ばれるGタンパク質をADPリボシル 化して、アデニル酸シクラーゼ活性を高め、腸管上皮細 胞中にcAMPを過度に蓄積させる。このcAMPの作用で、

コレラ特有の下痢症状が出現する。

百日咳毒素は、抑制性タンパク質GiをADPリボシル化し て受容体から情報を受け取れないようにしてしまう。

カテコールアミン受容体の系統樹

Scaffolding b^-arrestin

Caveolins AKAPs GKAPs SNAREs

Components

effector substrates protein kinases

phosphoprotein phosphatases phosphodiesterases

Receptors ^for

biogenic peptides, amines,

acetylcholine (M), eicosanoids,

Wnt proteins,

adhesion protein, odorants, and photons

‘Evolution is molecular tinkering.’

(F. Jacob)

Effectors

Regulated by Gα

↑adenylyl cyclase

↓adenylyl cyclase

↑phospholipase Cβ Regulated by Gβγ

K_IRcurrents (KGIR) Ca²⁺ channels

Pl-3 kinase

G Proteins

Classified by α- Subunit

α_s α_i α_q α_o α_tα_olf α_12/13

Ca²⁺-phosphoinositide signaling pathway

ER, SR Ca store

Enzyme

Regulation

NO synthases MLCK

CaMKⅡ

calucineurin PDEs

smooth muscle

contraction

↑［Ca²⁺］_i

Ca²⁺ for Contraction

striated muscles Calcium Release Channels

IP₃R

MLCK

RyR

nNOS

eNOS

Calcium storage organelle

CaM CaM

CaM: calmodulin

MLCK: myosin light-chain kinase NO: nitric oxyde

PDE: phosphodiesterase CaM

p43参照

Desensitization of the b-adrenoceptor.

The response to a b-adrenoceptor agonist (ordinate) versus time (abscissa). The break in the time axis

indicates passage of time in the absence of agonist.

Temporal duration of exposure to agonist is indicated by the light-colored bar.

Desensitization & Down-regulation

発現量低下

薬理学によって解明された情報伝達機構

D.

イオンチャネル

•はじめに

＜心筋活動電位、イオンチャネル＞

•イオンチャネルの進化(Dobzhansky)

Nothing in biology makes sense except in light of evolution.

•Ca^{2 +} channels構造と機能 これを介する調節

•K⁺ channels 構造と機能（多種多彩）

•K⁺ channel openersの血管拡張機序

教科書：新薬理学入門（3版）南山堂(2008)

参考文献：Katzung, 2011; Goodman & Gilman, 2010;

Golan, 2011; Science, 2001; Hille, 2001;

Encyclopedic Ref Mol Pharmacol, 2003

膜輸送タンパク質の分類

膜 イオンチャネル

輸

送

タ

ン

パ

ク

質

Na,K ATPase, Na pump

ATP ADP

In CNS～120

～-80mV ^GABAA

K⁺

Cl^- Ca²⁺

Na⁺

イオン濃度とイオンチャネル

個体を構成する様々なレベル を理解するために

進化

の観点（生命の歴史）

Nothing in biology makes sense except in light of evolution. (Dobzhansky)

Hille, 2001

Possible Origins of Channel Families

電位依存性Ca²⁺チャネルの分子進化系統樹

α1サブユニット相同性 (%) (CLUSTAL W)

100 80

60 40

20 0

高閾値活性型

低閾値活性型

L型（C）

L型（D）

L型（F）

L型（S）

P/Q型（A）

N型（B）

R型（E）

T型（G）

T型（H）

T型（I）

C. eleglans C54 電位依存性Na +チャネル DHP感受性

DHP非感受性 非選択性陽イオンチャネル

電位依存性K +チャネル (遺伝子重複

２回) 電位依存性

Ca2+チャネル

L

型

チャネルの 分子模型

2



 b

outside inside

H 2N S-S

II III

I

COOH COOH NH 2

HOOC

NH 2

NH 2 COOH

1

IV

Varadi (1999)

受容体刺激によるCa チャネル機能の修飾

Ca²⁺

Caチャネル病

Heart rate

L型Ca²⁺チャネルはリン酸化を受けて、その電 流量が著明に増加する。

C1 ⇆ C2 ⇆ O

交感神経 β受容体 Gs, cAMP Aキナーゼ リン酸化

内向き電流

０電流

cAMPを増加させる薬物（図２－１９）

-80 +30

0 5 mN

収縮力 膜電位 (mV)

0.1 mM

0 200 ms

1 mM

[Ca²⁺]_i

Ca トランジェント

弛緩亢進効果 Ca感受性低下作用

コントロール（点線）

弛緩時 [Ca²⁺]_i ↑

ジギタリス アドレナリン

Ca拮抗薬の冠血管拡張作用に対する5種類の心機能への影響（洞房結節自動能抑制・房室 結節内伝導抑制・心室内伝導抑制・心室自動能抑制・心室筋収縮力抑制作用）の相対効力 比（選択性）を示す。パターンが正六角形に近ければ、冠血管と5種類の心臓機能のいずれ にもそのCa拮抗薬は選択性がないことを示す。逆に六角形の中心に近ければ近いほど、そ のCa拮抗薬は問題にしている心臓機能に対してよりも、冠血管に選択性が高いことを示す。

Taira N: Am J Cardiol, 1989

Ca

拮抗薬と

チャネル開口薬の比較

verapamil diltiazem

nifedipine

L型Ｃａ チャネルの３状態²⁺

活性化（開）状態

Ca²⁺

Ca²⁺

DHP

Ver

DHP

Vm= -85 mV

0 mV

Ca 結合部 位 (ポア)

DHP 結合部位

PAA 結合部位

PAA

静止状態 Ca²⁺電流 不活性化状態

細胞外 細胞膜 細胞内

DHP

Ver

DHP

-85 mV

0 mV

PAA

活性化（開）状態

静止状態 ベラパミル 不活性化状態 薬物結合状態（遮断）

フェニルアルキルアミン（ベラパミル）による遮断様式

電位依存性解離

DHP系Ｃａ拮抗薬による遮断様式

DHP

Ver

薬物結合状態（遮断）

DHP

DHP

DHP -85 mV

0 mV

PAA

活性化（開）状態

静止状態 不活性化状態

DHP

DHP DHP

DHP

DHP高親和性 DHP低親和性

DHP

DHP

系

拮抗薬の血管選択性

膜電位 Vh (mV)

Caチャネル利用率

血管平滑筋細胞

Test potential (+10 mV) Vh (mV)

I_Ca

心室筋細胞

膜電位(mV)

Caチャネル利用率

DHP

系

拮抗薬の血管選択性

（治療用量では心室筋細胞にほとんど効果がない）

Rested

Open Inactivated

Rested

I_Ca

興奮分泌連関 Ca²⁺ channel

Presynaptic inhibition

(-)

興奮分泌連関 Ca²⁺ channel

の抑制

GPCR (α₂AR)

神経のN型Ca²⁺チャネルはGiタンパク質による抑制を受け ると活性化の速度が遅くなることが特徴です。

神経終末

抑制性神経伝達物質

（α₂, M₂, μ^受容体）

GABA_B

脱抑制

I II III IV

Extracellular

Intracellular

G_b

+NH₃

b subunit

COO^-

+NH₃ COO^-

G_b

RIM1

Ca²⁺流入

1

シナプス小胞

α_１サブユニットの機能調節タンパク質

Current Opinion in Neurobiology, 1998;8:351-356

歯学部若森教授 RIM1 (Rab3-Interacting Molecule l）

α_１subunit

b

‘Willing’

Closed Inactivated

Extracellular Intracellular G_b

‘Reluctant’

Closed Closed

Closed Closed

Closed Open

G_b

‘Willing’

‘Reluctant’

State dependence ^of G^b modulation of presynaptic Ca^{2+ channels}

(1:1)

Prepulse deinhibition of N-type Ca²⁺ channel

Gβ1

PP:prepulse

I(+PP)/I(-PP) 3

2 1 0

τ(-PP)/ τ(+PP) 3 2 1 0 4

電流値 時定数

-

NE, noradrenaline; Ado, adenosine; 5- HT, serotonin; SS, somatostatin; ATII, angiotensin II; BK, bradykinin.

7.11 Synaptic Sensitization and Depression Hille 3rd p221

Receptors Channels

GIRK, Kir3.x 一種の_IPSP

Ezogabine

Ezogabine (Retigabine ): KCNQ/Kv7 opener, anticonvulsant.

Flupirtine: the same mechanism , non-opioid analgesic.

Kir3.x regulated by Gi/o βγ ^{受容体刺激}

Gi/o βγ

Kir3.x 開口 過分極

・徐拍

・伝導抑制

・鎮痛

・鎮静

M1 M2

M1 M2 P

4量体→イオンチャネル

1)K⁺チャネルは種々の細胞機能に影響する。

2)K⁺チャネルの構造と機能を理解すると、生体 現象や病態の理解が深まる。

3) K⁺チャネルチャネル開口薬の作用は過分極が その機序にある。K⁺チャネル開口薬は間接的 なCa拮抗薬ではない。

4)平滑筋での弛緩機序を総合して過分極弛緩連 関と呼ぶ。

Potassium (K⁺) channels

The historical view. Potassium channels, key controllers of

resting and action potentials. Armstrong C: Science 1998;280: 56-57.

deactivation

Voltage-gated K⁺ ch.

0 100 2 00 3 00 400

0 mV

膜電位

オーバーシュート: +30mV

プ ラ ト ー: +20mV

-85 mV

静止膜電 位

再 分 極

膜 電流

イオン濃度、平衡電位、電流の方向と膜電位効果 細胞外 細胞内 平衡電位 方向 効果 Na⁺

20 nA

145 mM 10 mM 70 mV 内向き 脱分極

外向き電流

4 mM 150 mM -94 mV 外向き 再分極 過分極 K⁺

a b c 0.5 nA

心筋の膜電位・膜電流・イオンチャネルの概観

内 き電流向

2 mM 100 nM 129 mV 内向き 脱分極 C a²⁺

2 nA

時間（msec)

チャネル K⁺

内向き整流 ^(a) K⁺ チャネル 一過性外向き ^(b)

K⁺

遅延整流 チャネル ^(c) Na⁺チャネル

電位依存性 局所麻酔薬、テトロドトキシン（TTX）

Ca²⁺チャネル

電位依存性 ^Ca拮抗薬 K⁺チャネル

電位依存性 ^III群抗不整脈薬、テトラエチルアンモニウム（TEA）

遮断薬

；K^{A Ch}；K^ATP

心筋の膜電位・膜電流・イオンチャネルの概観

（Kir3.x, Kir6.x）

2

2

2

O O

O

神 経 末 梢

頚 動 脈 洞 神 経

Kチャネル

I 型 細 胞

Ca電流

毛細血管

受容体 ドパミン＊

頚動脈小体でのP^O2の受容

生理学テキスト 図16-26 P^O2 正常 P^O2 低下

Na電流

＊Transmitter：ACh, Glu

舌咽神経，延髄の孤束核

Oxygen Sensing: It’s a Gas!

SCIENCE VOL 306 17 DECEMBER 2004 p2050

K⁺

ヘム分解系の調節・シグナリング

遊離ヘムはラジカル発生（毒性）

HO-1 (誘導型)： HO-2（構成型）

K⁺チャネル開口 cGMP生成

血管拡張 イオン輸送

ビリベルジン

Fe ヘム

Fe CO

Fe

ビリベルジン還元酵素

ビリルビン（抗酸化作用）

HO: Heme oxigenase

ヘム、NO、重金属、酸化ストレスで誘導

転写抑制因子Bach1で発現抑制

シグナルのCO 受け止めるのは

輸送系、

を再循環させる系として

胃の壁細胞,HCl分泌

K⁺ channel, p.181 (COLUMN7) 尿細管細胞, Na-K-2Cl再吸収

K⁺ channel, p.165 (図5-6)

他の

が関与する系は？

Bartter’s syndrome

図９-1３β細胞^におけるインスリン分泌機序^とその調節因子

グルコース

Ca ²⁺

Gi Aキナーゼ

インス リン

インス リン

Gs AC

PLC Gq

IP3

Ca²⁺

cAMP

ATP

グリベン クラミド

+

-

+

P 脱分極 +

KATP

-

ATP

ACh

[K ] + ₀↑

+ +

Ca ストア

SU 受容体

+

K チャネル活性↓⁺

+ -

L型Ca チャネル

2+

(M 3受容体)

(b2受容体) (2受容体)

GLP-1 ^{ソマトスタチン}

アドレナリン

[小腸L細胞] [D細胞]

ジアゾキシド

+

Closure of the pancreatic β-cell type KATP channel by ATP and sulfonylurea.Increased ATP caused by glucose metabolism closes the KATP channel by binding to the Kir6.2 subunit (A). Sulfonylureas close the channel by binding to the SUR1 subunit (B). The SUR2 subunit has binding sites for benzamide-derivatives in addition to

sulfonylureas (SU). Although there are four binding sites for the ATP molecule and four binding sites for the sulfonylurea molecule in each channel complex, occupation of only one of these sites by ATP or sulfonylurea is sufficient to close the channel.

Encyclopedic Reference of Molecular Pharmacology, p153

4Kir + 4SUR hetromultimer

血糖値とインスリン分泌の連関機構

K^ATP channel, p.225 (図9-13)

他にも、 K^ATP channelが関与する系は？

K^ATP channelは虚血時の心筋保護効果 を持つ。p.28; p.136 (preconditioning) K^ATP channel opener, minoxidil ^は発毛

効果を持つ。p.136

Kir, 内向き整流 inward rectification 膜電位固定法 voltage clamp

0

膜電位 Vm (mV) 膜電流

内向き電流 外向き電流

平衡電位 E_K (-96 mV)

脱分極とともに

膜抵抗が増加する

Kir

チャネル内向き整流性

R1 R2

Mg²+ _polyamine^{+ + +} K+

強 D E 中 D S 弱 N G 整流性 R1 R2

2価以上の陽イオン結合 チャネルに栓をする

K⁺電流遮断

(1.5 mM)

M1 M2

静止膜電位

• The membrane potential during diastole

• K⁺_out concentration: [K⁺]_out, Ke

• Hypokalemia低K血症; ectopic pacemaker generation due to the decrease in g_K

• カリウムの2つの効果

(E_K vs. P_K (g_K)に対する細胞外（血清）K⁺濃度Keの影響 を区別せよ。)

Katzung (10^th ) p214； 薬理学入門 p156

K⁺ 電流 vs. K⁺e & E_K

低K⁺e、低P_K；高K⁺e、高P_K

0 膜電位

Vm (mV) Im 膜電流

平衡電位

E_K (-96 mV)

K⁺i: 150, K⁺e: 4 mM

-40

E_K (-72 mV) K⁺e: 10 mM

E_K (-108 mV) K⁺e: 2.5 mM

E_K

カリウムの2つの効果; E_K とP_K (g_K)

Cf. Two-site model for the potassium channel

• カリウムの電気化学的勾配（カリウムの平衡電位_EK） で予想される影響だけをもとに，血漿カリウム濃度Ke 変化による心筋の活動電位持続時間，ペースメーカ 調律，不整脈に対する影響を考えると，次々と矛盾が 生じてくる．

• 心臓では，血漿カリウム濃度が膜のカリウム透過性P_K を変化させる効果がしばしば優位になるためである．

細胞外カリウム濃度を増加させるとP_Kが増加するとい う性質（カリウムチャネルが本来持っている性質）は，

単純な電気化学的勾配E_Kが小さくなることとは独立し て働くからである．

神経細胞とグリア細胞

astrocyte

細動脈arteriole

毛細血管capillary

endfoot

Glia cells behave as messenger transfers like K⁺ syphon.

神経活動に伴 う脳局所血流 増加

[K⁺]_o ↑

Inward rectifier K⁺ currents ^are

absent in cerebral artery myocytes isolated from Kir2.1-/- mice.

[K⁺]_o=140, [K⁺]_i=132 (mM) Zaritsky et al. (Circ Res. 2000;87:160.)

外向き電流増加

→過分極

K⁺-induced relaxation is absent in the cerebral artery from Kir2.1-/- animals.

Zaritsky et al. (Circ Res. 2000;87:160.)

K⁺-induced relaxation is absent in the cerebral artery from Kir2.1-/- animals. Zaritsky et al. (Circ Res. 2000;87:160.)

Neuronal activity increases the blood flow in the active area.

Action potential [K⁺ ]_o↑ [Hyperpolarization] Blood flow ↑

膜電位

（mV） ^－55

－90

収縮刺激・

高血圧

細胞外

細胞内

K ^＋ チャネル

Ca ^2＋

チャネル 血管平滑筋

の緊張 血管径

K^＋チャネルオープナー

過分極

閉

K^＋平衡電位 －75

－40

静止時

Ca^2＋

細胞膜 脱分極

K^＋

開

過分極弛緩連関

K^＋ K^＋ K ^＋ K^＋ K^＋

Ca^2＋

Ca^2＋Ca^2＋Ca^2＋ Ca^2＋

細胞膜

閉 開

E.

血管平滑筋・内皮細胞

• 血管、その構造と機能・病態

• 内皮細胞由来弛緩物質

• 細胞内Ca²⁺濃度 [Ca²⁺]_i と収縮/弛緩

• 狭心症治療薬Nicorandil (NK hybrid*) から 見た過分極弛緩連関

*NK: nitrate-like & K⁺ channel opener

Endothelium

Vasa vasorum

Sympathetic nerve (vasomotor)

Structure of the

coronary artery

Sm. muscle: α receptor(少) β receptor(多)

Two types of nitric oxide (NO) synthesis in endothelium (left, eNOS) and

macrophages (right, iNOS). NO causes vasodilation, and NO free radicals are cytotoxic to microbial and mammalian cells. NOS: NO synthase. (Fig. 3-22,

Robbins) 図2-11、 2-16参照

Vascular smooth muscle relaxation & vasodilation

Endothelial stimulation

Activation stimulus

Macrophage

Microbe

Endothelium Cytotoxicity^細

胞傷害性 Ca²⁺ influx & NO

eNOS activation

NO

Virchow’s triad in thrombosis. Endothelial integrity is the single most

important factor. Note that injury to endothelial cells can affect local blood flow and/or coagulability; abnormal blood flow (stasis or turbulence), in turn, can cause

endothelial injury. The factors may act independently or may combine to cause thrombus formation. (Fig.5-12)

収縮因子 血管 拡張因子

筋原性張力

（血流）

血管の収縮弛緩因子

内皮由来血管弛緩・抗血栓物質

図 2-11 図 8-8 ^より改変

Shimokawa H et al, Pflugers Arch 2010;459:915-22

血管径に応じた３種類のＥＤＲＦの役割分担

内皮依存性弛緩反応を生じる３種類のＥＤＲＦには血管径に応じた役割分担がある。

Vasodilator PGs は血管径によらずほぼ一定の関与がある。導管血管ではＮＯの寄与度が

大きく、血管径が細くなるに従ってＥＤＨＦの寄与度が大きくなり、抵抗血管ではＥＤＨＦによ る弛緩反応が主となる。ＮＯＳ系は導管血管においては文字通り「ＮＯ合成酵素」として働 き、ＮＯ産生を介して血管弛緩反応を生じるが、抵抗血管においてはＥＤＨＦとしてのH₂0₂産 生源となり血管弛緩反応に関与している。_Cu,Zn-SOD（copper, zinc-superoxide dismutase；銅・亜 鉛スーパーオキシドジスムターゼ)、sGC（soluble guanylyl cyclase；可溶性グアニル酸シクラーゼ)。

脳血流の自己調節

Myogenic control

0 100 200

潅流圧（動静脈圧差 (mmHg) 血流量

(ml/min)

0 500 1000 1500

：過分極、再分極

b 肺細動脈

肺胞内低酸素

低酸素性肺血管収縮

BKCa

（電位依存性）

Kv and/or BKCa 抑制 の抑制

a 全身循環の細動脈

KATP

Kv 低酸素、虚血、アデノシン

Ｋ+チャネル開口薬

血管内圧上昇

脱分極

細胞内Ca²⁺濃度上昇

筋原性張力（収縮）

（電位依存性）

電位依存性Ca²⁺

チャネルを通して のCa²⁺流入

血流自己調節

（伸展受容チャネル開口）

イオンチャネルによる筋原性張力調節 p52

BKCa

（電位依存性）

電位依存性Ca²⁺

チャネルを通して のCa²⁺流入

脱分極

細胞内Ca²⁺濃度上昇

TRPなど

Hypoxic pulmonary vasoconstriction

ventilation-perfusion ratio inequality

A B

Hypoxic (A) Normoxic (B)

Pulmonary air

artery

A B

Hypoxemia PaO₂↓

intrapulmonary shunt↓ Maintain PaO₂

(short term)

Pulmonary hypertension (long term)

alveolus

Pulmonary vein

[Ca2+]i

Force of contraction

(high K contraction)

90 mM KCl

(10 min)

Verapamil 10-5 M

Ca²⁺ channel blocker

冠動脈

平滑筋

Voltage-dependent L-type Ca²⁺ channel open

Ca²⁺ influx

1989 Brit J Pharmacol

[Ca2+]i

Force of contraction

+ Verapamil 10-5 M

Ca²⁺ channel blocker (10 min)

Thromboxan A ₂ ^(agonist

contraction)

血小板 血栓形成 血管収縮

Caⁱⁿ-Fc Relation in Agonist Contraction

TXA2

analogue

-10 0 10 20 30 40 50 60

[Ca²⁺]ⁱ

0 20 40 60 80 100 120

+Ryanodine (10 min) +Verapamil

+0 Ca^out

Fc KCl

血管平滑筋アゴニスト収縮機序 p.51

Cav TRPC

Kv

PCI-17- P

Ca²⁺ wave

冠動脈攣縮 spasm

血管平滑筋の過剰収縮 冠血管狭窄

冠血流量減少

K

p50

収縮

Ca感受性↑

MLCK

Ca

Ca²⁺ から平滑筋収縮まで; Ca感受性をめぐって

Cromakalim vs. TXA₂; 90K

Agonist contraction & KCl depolarization

RhoK distribution

IP₃ DAG

PKC Ca²⁺-CaM

MLCK MLCP

pCPI-17

pMLCP

MLC

pMLC

RhoK ^Fasudil

Y27632

RhoA

GDP

RhoA

GTP

RhoGEF

RhoGAP

CPI-17

収縮

Staurosporine

PLCβ ^U73122

Telokin pMLCK

↑[Ca²⁺]_i

Ca²⁺ウェーブ

収縮アゴニストの細胞内情報伝達系

参照：『新薬理学入門 第3版』p.51

Kv channel block

↓

Depolarization

Molecular signal mechanisms of contraction of vascular smooth muscle _Histamine

Serotonin TXA₂ , ET-1

Depolarization-dependent enhancement

CPI-17 -P

Ca²⁺ wave

Dissociation of ^[Ca2+]_i & Force of contraction

KCｌ (90 mM) contraction

90mM KCl makes depolarization (Vm≒-10mV; 60Xlog[90/150])

Repolarization vs.

Inhibition of Ca influx

Repolarization vs. Inhibition of Ca influx

[Ca²⁺]_i-Fc relation; Vm

-10mV

-34mV

-47mV

-55mV

-42mV

-38mV

Ca desensitization by repolarization

Therapeutic Research 2013;34(3):310-14.

Relationship

between [Ca²⁺]_i and force of

contraction

induced by

serotonin ( 10^-6.5 M) in the absence (^○) and presence of levcromakalim ( KCO, 10^-5.5 M,

●) or nicardipine (Ca antagonist,^■).

-60 -40 -20 0 20 40 60 80 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

[Ca²⁺ ]ⁱ (%)

c

-10 100

Force (%)

0

0.1

0.3

1.0

2.5 10

0 0.1 0.3

1.0 2.5

10

***

10^-6.5 M 10^-5.5 M

Ca sensitivity ↓ by KCO,

hyperpolarization

Canine basilar artery

0-10: [Ca²⁺]_o (mM)

Control Fura-2

ratio

0.6

0.5 Force (mN)

0 3

1 0 min

U46619 Caffeine

Cromakalim 10 M^-5 0 Ca

Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1992;346:691-700.

Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992;187:1517-22.

Hyperpolarization-relaxation coupling. U46619:thromboxane A₂ analogue. (Vasoconstriction, Platelet aggregation)

cromakalim-induced hyperpolarization in porcine coronary artery. （in the absence of [Ca²⁺]_o）

Yamagishi T et al.: Biochem Biophys Res Commun 1992;l87:1517-1522

血管平滑筋の過分極弛緩連関分子機序

過分極 過分極

過分極

K_ATP K_Ca K_ir

Cav TRPC

(Ca²⁺ ウェーブ) Kv

CPI-17 -P

p50 _弛緩

Ca感受性↓

Ca拮抗薬 ^X

K 過分極by KCO