スライド 1

SAS 生存時間解析プロシジャの 最新の機能拡張

浜田知久馬 東京理科大学

What’s new in SAS survival procedures.

Chikuma Hamada

Tokyo University of Science

1

2

統計学をめぐる ホットな話題

バルサルタン

3

Kyoto Heart Study

バルサルタン

Non-ARB

要旨 _LIFETEST プロシジャは生存関数の信頼バンド

， kernel 法を用いた平滑化ハザード関数の推定が可

能になった．更に３群以上の多群について多重性を考 量した多重比較も可能になった．

PHREG プロシジャは CONTRAST ， ESTIMATE ， LSMEANS ， LSMESTIMATE ， HAZARDRATIO 文で 柔軟な推測，共変量と多重性の双方を同時に調整し た多重比較も可能になった．また RANDOM 文による 変量効果を用いた解析も可能になった．

キーワード： LIFETEST プロシジャ， PHREG プロシジャ，

多重比較， LSMESTIMATE ，変量効果

4

LIFETEST

生存関数の信頼区間と信頼バンド

kernel 法を用いた平滑化ハザード関数の推定

PHREG

ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文による多重比較

(LIFETEST による多重比較）

事例 最大対比法による用量反応解析 HAZARDRATIO 文

共変量と多重性の同時調整

事例 サブグループ解析の多重比較

RANDOM 文による変量効果モデル

ASSESS

文によるモデルの妥当性の評価

内容

6

可視化 kernel 平滑化ハザード

変量効果

RANDOM 文

ハザード比の推定 多重比較

ESTIMATE 文

LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文

HAZARDRATIO 文

比例ハザード性

線形性の仮定の評価 ASSESS文

 ^{  } 







( ) exp

)

( t h t u z z

h

 

比例ハザードモデル

内容

生存関数の信頼区間と信頼バンド 点と線

生存関数の信頼区間 (pointwise) ：

特定の時点について，真の生存割合を被覆 する確率を確保 ： CL:Confidence Limit

生存関数の信頼バンド (simultaneous) :

時点全体について，真の生存割合を被覆 する確率を確保 ： CB:Confidence Band 副作用の好発時期等の生存時間曲線全体の プロファイルを比較するとき等に有効

7

  ^{t V}   ^S   ^{t V}   ^{S   t Greenwood の公式}

S ˆ  1 . 96 ˆ ˆ :

生存時間曲線の信頼区間のプログラム plots=s(cl)オプション

proc lifetest data=gehan

plots=s(cl strata=panel test atrisk=0 to 40 by 5)

method=km;

time week*remiss(0);

strata drug;

run;

9

信頼区間

時点毎に真値が含まれる確率を保証

生存割合を２重対数変換後，正規近似で信頼区間を構成

10

生存関数 (0~1) の変換と信頼区間の算出

得られた生存割合

変換後に区間を計算し，逆変換

  ^{t   g}   ^S   ^t

S ˆ 

 

ˆ

  ^S   ^t  ^g   ^{S   t} 

g ˆ  1 . 96 var ˆ

       ^{ }  ^ _ ^

 

 



g S t g S t

g

ˆ 1 . 96 var ˆ

g^-1(x)

  ^t

S ˆ ^g   ^x

11

LIFETEST procedure で計算可能な 5 種類の変換

CONFTYPE= オプション

変換 変換関数

変換無し

対数変換

二重対数変換

逆正弦変換

ロジット変換

  ^x   ^x

g  sin

  ^x    ^x 

g  log  log

  ^{x x}

g 

  ^x   ^x

g  log

  ^x  ^x  ^x  

g  log 1 

12

各変換での 95% 信頼区間

変換後正規近似で CL 構成 → 逆変換

変換

95%

LINEAR LOG LOGLOG ASINSQRT

LOGIT

  ^{     }



arcsin S 1.96 4S 1S ^ var S

sin^{2 1}

     





 





   

exp log logS 1.96 S logS ^ var S

exp  ²

 

S 1.96 var



 



exp  ^2 

 

 

 1

      _



 



   



 





  S S S

S S S

h 1.96 1 var

log 1

exp ²

ただし，

13

GEHAN のデータ（対照群）での 5 種類の信頼区間

LINEAR LOG LOGLOG

ASINSQRT LOGIT

14

上下対称

上下非対称 上下非対称

上下非対称 上下非対称

デフォルトは

LOGLOG

95% 信頼区間の正確な被覆確率

区間 [0.05, 0.95] における平均値

90%

95%

100%

50 100 200 400

被 覆 確 率

NONTRANS LOG LOGLOG ASINSQRT LOGIT

症例数 [n]

15 デフォルトは

LOGLOG

95% 信頼区間の正確な被覆確率 [n=50, LOGLOG]

平均：

95.22%

16

佐藤聖士，浜田知久馬(2011)

生存関数における信頼区間算出法の性能比較 SAS Forum ユーザー会 学術総会

LIFETEST プロシジャの信頼バンドの出力

デフォルトは

LOGLOG

デフォルトは

HW

17

信頼バンドの種類

• EP(Equal Precision) 型信頼バンド

• HW(Hall-Wellner) 型信頼バンド

        _{     }       _{ }

t n S

t n

a a t h

S t

S t

n S

t n

a a t h

Sˆ ^L, ^U 1 ^S ˆ ˆ ^L, ^U 1 ^S ˆ

2 / 1

2 2

/ 1

2 

 _

 





 



 



    

 

 



    

Sˆ  _{ L}, _U





 ^{:生存割合の推定量}  ^{:生存割合の分散}

ˆ t ² t

S _S

W. J. Hall and Jon A (1980) Nair，V. N. (1984)

18

上下対称

生存時間曲線の信頼バンドのプログラム plots=s(cb)オプション

proc lifetest data=gehan

plots=s(cb strata=panel test atrisk=0 to 40 by 5)

method=km;

time week*remiss(0);

strata drug;

run;

19

信頼バンド （信頼区間より広い）

区間で真値が含まれる確率を保証

20

デフォルトは

HW

LOGLOG

佐藤聖士 浜田知久馬(2012)

生存関数における信頼バンド構成法の比較 SAS Forum ユーザー会 学術総会

信頼区間と信頼バンドの同時出力 plots=s(cb cl)

21

ハザード関数の推定と平滑化

proc lifetest data=gehan method=pl nelson

plots(only)=hazard(kernel=b bw=5);

time week*remiss(0);

strata drug;

run;

22

kernel( カーネル : 核 ) 関数による平滑化

バンド幅

bw(band width)=5



Nelson-Aalen

累積ハザード関数 の推定量

d

:

i

n

:

i

ハザード関数：離散的な値をとる

 関数の形状の比較が難しい



kernel(

)

ハザード関数の推定と平滑化

) (t H

   

t t

i

i

n h t d n

d t

H

i









 ^,

23

Nelson型の累積ハザード関数(離散的)

積極限法による生存推定

WEEK 積極限法 Nelson-Aalen 死亡数 生存数

生存率 死亡率 生存率の

標準誤差

累積ハ ザード

累積ハ ザード 標準誤差

0.0000 1.0000 0 0 0 . 0 21

1.0000 . . . . . 1 20

1.0000 0.9048 0.0952 0.0641 0.0952 0.0673 2 19

2.0000 . . . . . 3 18

2.0000 0.8095 0.1905 0.0857 0.2005 0.1004 4 17 3.0000 0.7619 0.2381 0.0929 0.2593 0.1163 5 16

4.0000 . . . . . 6 15

4.0000 0.6667 0.3333 0.1029 0.3843 0.1461 7 14

5.0000 . . . . . 8 13

5.0000 0.5714 0.4286 0.1080 0.5272 0.1776 9 12

8.0000 . . . . . 10 11

8.0000 . . . . . 11 10

8.0000 . . . . . 12 9

8.0000 0.3810 0.6190 0.1060 0.8605 0.2436 13 8

層 2: drug = CONTROL

24



i i

i

n d

21 2

19 2 21

2 

Nelson型のハザード関数(離散的) Control

14 2 16

2 17

1 19

2 21

2 　

12 4

8 2 6

2

1 1

3

1 2

1

4 1

  ^{t d}

ⁿ

h



時間（週）

ハザード関数

25

kernel-smoothed hazard 関数の出力

Gehan のデータ

バンド幅

5

28

CONTROL

6-MP

カーネル関数 （

biweight

カーネル (kernel ：核 ) 推定

 

 

i

i

H t

b t K t

t b

h ˆ 1 ~

1

 



 



   



   ¹



16

15 x x

K   (-1 ≤ x ≤ 1)

：平滑化したハザード推定量

：カーネル関数

：バンド幅

K(x)

  ^t

h ˆ b

バンド幅２ｂ

29

死亡時点（核）を中心とした確率

密度関数を複数可算した混合分布．

時点ごとのカーネル密度

   ¹



16

15 x x

K  

時間（週）

バンド幅

5

ハザード関数

２ｂ

=10

30

カーネル密度の加算 Control

時間（週）

ハザード関数

バンド幅

5

31

34

経口FU剤の結腸癌の補助化学療法の

投与期間の比較(6 vs. 12月）

X-ACT 試験と財団法人がん集学的治療研究財団によ る 3 試験（ JFMC7-1,JFMC7-2,JFMC15 ）

 ステージⅢの治療群患者のみ使用（投与期間の比較）

 全生存期間：

overall survival, OS

 無病生存期間：

disease-free survival, DFS

対象データ

試験

X-ACT

JFMC7-1 JFMC7-2

JFMC15

5-FU/LV

5-FU,HCFU

6ヶ月 12ヶ月

983 1004 405

男性（人）

532 543 190

451 461 215

35

6 vs. 12 月投与 (DFS ：無病生存期間 )

 0~0.5年はあまり差がない

 0.5年以降ハザードに差が現れる

 ハザード比: 0.679

⇒12ヶ月投与の方が再発・死亡リスクを約32%抑える

0.25 0.20

0.15 0.10 0.05

0 1 2 3 4 5

ハザ ー ド

ハザード比

0.679

時間（年）

生 存 率

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2

0.0 0 1 2 3 4 5

Logrank p<.0001

時間（年）

Logrank p<0.0001

6ヶ月 12ヶ月

6ヶ月 12ヶ月

バンド幅 b ＝ 1 （年間）

36

KM法による生存関数 カーネル法によるハザード関数

6 vs. 12 月投与 (OS ：全生存期間 )

 0~1年はあまり差がない

 1年以降ハザードに差が現れる

 ハザード比: 0.855

⇒12ヶ月投与の方が死亡リスクを約14%抑える

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2

0.0 0 1 2 3 4 5

Logrank p=0.159

時間（年）

生 存 率

0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00

0 1 2 3 4 5

ハザード比

0.855

時間（年）

ハザ ー ド

6ヶ月 6ヶ月

12ヶ月

12ヶ月

バンド幅 b ＝ 1 （年間）

37

KM法による生存関数 カーネル法によるハザード関数

38

可視化 kernel 平滑化ハザード

変量効果

RANDOM 文

ハザード比の推定 多重比較

ESTIMATE 文

LSMESTIMATE 文 LSMEANS 文

HAZARDRATIO 文

比例ハザード性

線形性の仮定の評価 ASSESS文



^ 

0

( ) exp

)

( t h t u z z

h  

   

比例ハザードモデル

内容

VA Lung Cancer data(PHREG のﾏﾆｭｱﾙより )

ESTIMATE 文， LSMESTIMATE 文， LSMEANS 文

Veterans Administration lung cancer trial presented in Kalbfleisch and Prentice(1980)

男性を対象とした進行肺がんのランダム化臨床試験 エンドポイント： Time( 死亡までの時間（日） )

共変量

Therapy(2) ( 治療法 : standard or test) (i)

Cell(4) ( 腫瘍セル型 : adeno, large, small, squamous) (j) Prior(2) ( 既往歴 : 0=no, 10=yes) Age( 連続量 ) ( 年齢 )

Duration ( 連続量 ) ( 診断からランダム化までの期間 ( 月 ) Kps ( 連続量 ) (Karnofsky の performance scale)0~100

39

生存時間 KM 曲線 (VA Lung Cancer data) Cell 型で層別 (adeno-large の比較 )

adeno 腺癌

small large squamous

扁平上皮癌

40



  ₃

1

0 :  

H

生存時間 KM 曲線 (VA Lung Cancer data) Therapy で層別 (standard-test の比較 )

standard

test

41

2 1

0 :  _   _

H

cell type

=adeno

large

small squamous

test

standard

42

生存時間KM曲線

Cell型とTherapy層別

32 31

0

:   

H

４×２ ２元配置 セル平均のモデル

Cell Therapy

Standard Test

Adeno ₁₁ ₁₂ ₁.

Large ₂₁ ₂₂ ₂.

Small ₃₁ ₃₂ ₃.

Squamous ₄₁ ₄₂ ₄.

.₁ .₂ ..

 1

 2

 3

 4

 1  ₂

model Time*Status(0) = Cell Therapy Cell*Therapy;

1 

 0 

0 

0 

1 

0 

0 

⁰ 

43

ESTIMATE 文， LSMESTIMATE 文 セル平均を用いた仮説の表現

Cell(i) small において , 対数ハザードが処置 (j) Standard と Test に差があるか

帰無仮説： H ₀

 

 

：治療効果 セル効果， _j

i

ij j

i ij

ij

ij j

i ij

t h

t h

t h

t h























: ),

( log

) ( log

) exp(

) ( )

(

0 0





















32

31 

 

44

PHREG の ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文

proc phreg data=VALung;

class Prior Cell Therapy/param=glm;

model Time*Status(0) = Cell Therapy Cell*Therapy;

estimate "3small 1standard vs 2test"

Cell*Therapy 0 0 0 0 1 -1 0 0/e exp;

lsmestimate Cell*Therapy "3small 1standard vs 2test"

0 0 0 0 1 -1 0 0/e exp;run;

45





パラメータ推定値

最尤推定値の分析

パラメータ 自由

度

パラメータ 推定値

標準誤差 カイ 2 乗 Pr >

ChiSq Cell adeno 1 1.56539 0.38499 16.5326 <.0001 Cell large 1 0.82278 0.40021 4.2267 0.0398 Cell small 1 1.81806 0.39165 21.5481 <.0001

Cell squamous 0 0 . . .

Therapy standard 1 0.74962 0.38938 3.7064 0.0542

Therapy test 0 0 . . .

Cell*Therapy adeno standard 1 -0.89508 0.56925 2.4724 0.1159

Cell*Therapy adeno test 0 0 . . .

Cell*Therapy large standard 1 -1.22577 0.56045 4.7835 0.0287

Cell*Therapy large test 0 0 . . .

Cell*Therapy small standard 1 -1.43016 0.51127 7.8246 0.0052

Cell*Therapy small test 0 0 . . .

Cell*Therapy squamous standard 0 0 . . . Cell*Therapy squamous test 0 0 . . .





 

46

43016 .

32

1

31

   









ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文の結果

推定

ラベル 推定値 標準誤差 z 値 Pr > |z|

3small 1standard vs 2test Non-est . . .

Least Squares Means Estimate

ラベル 推定値 標準誤差 z 値 Pr > |z|

3small 1standard vs 2test

-0.6805

ESTIMATE 文

LSMESTIMATE 文

43016 .

32

1

31

   



推定不能

47

LSMESTIMATE 文の E オプション 係数の出力

Coefficients for Cell*Therapy Least Squares Means Estimate

パラメータ cell type type of treatment Row1

Celladeno adeno

Celllarge large

Cellsmall small

Cellsquamous squamous

Therapystandard standard 1

Therapytest test -1

CelladenoTherapystandard adeno standard CelladenoTherapytest adeno test

CelllargeTherapystandard large standard CelllargeTherapytest large test

CellsmallTherapystandard small standard 1

CellsmallTherapytest small test -1

CellsquamousTherapystandard squamous standard CellsquamousTherapytest squamous test









48

 

 

2 1

32

31

    

     

モデルパラメータによる仮説の表現 Cell C の Standard(μ ₃₁ ) と Test (μ ₃₂ ) の差

 

   

    _{31 32}

2 1

32 31

32 2

3 32

1 31 3

31











































































 _{i j ij}

ij

49

μ

μ

α

β

β

ESTIMATE 文の指定 ( 主効果も指定する必要）

Therapy 1 -1 Cell*Therapy 0 0 0 0 1 -1 0 0

   

    _{31 32}

2 1

32 31

2 32 3

32

31 1

3 31

42 41

32 31

22 21

12 11

2 1

4 3

2 1

, ,

,

, ,

,

, ,

, ,

























































































2 1



 ^

^

50

ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文

estimate "3small 1standard vs 2test"

Therapy 1 -1 Cell*Therapy 0 0 0 0 1 -1 0 0;

or

estimate "3small 1standard vs 2test"

Therapy 1 -1 Cell*Therapy 0 0 0 0 1 -1;

(省略した場合は0として扱われる）

lsmestimate Cell*Therapy "3small 1standard vs 2test" 0 0 0 0 1 -1 0 0;

(Cell*Therapyのみ指定）

51

セル平均を用いた仮説の表現

平均効果 Adeno と Large において差があるか

帰無仮説： H ₀

2 2

22 21

12 11

2 1













 



 _



52

 

 

：治療効果 セル効果， _j

i

ij j

i ij

ij

ij j

i ij

t h

t h

t h

t h























: ),

(

) ( log

) exp(

) ( )

(

0

0





















モデルパラメータによる仮説の表現 平均効果 Cell A と B の差

   

   

       

2 2 2

22 21

12 11

2 1

22 21

12 11

2 1

22 2

2 22

21 1

2 21

12 2

1 12

11 1

1 11







 









 















































 





 

 







































53

μ

μ

μ

μ









ESTIMATE 文の指定 Cell 1 -1 0 0

Cell*Therapy .5 .5 -.5 -.5 0 0 0 0

       

2 2 2

, ,

, ,

, ,

, ,

22 21

12 11

2 1

22 21

12 11

2 1

42 41

32 31

22 21

12 11

2 1

4 3

2 1







 









 





































 





 

 





22 21

12

11

  



54

ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文

estimate "1adeno-2large"

Cell 1 -1 0 0 Cell*Therapy .5 .5 -.5 -.5 0 0 0 0;

or

estimate "1adeno-2large"

Cell 1 -1 Cell*Therapy .5 .5 -.5 -.5;

(省略した場合は0として扱われる）

lsmestimate Cell “1adeno-2large”1 -1 0 0;

(Cellのみ指定）

55

セル平均を用いた仮説の表現

平均効果 Therapy Standard と Test において差 があるか

帰無仮説： H ₀ ：

4 4

42 32

22 12

41 31

21 11

2 1

























 











56

 

 

：治療効果 セル効果， _j

i

ij j

i ij

ij

ij j

i ij

t h

t h

t h

t h























: ),

(

) ( log

) exp(

) ( )

(

0

0





















モデルパラメータによる仮説の表現 平均効果 Cell A と B の差

       

 

 

 

 

2 1

42 32

22 12

41 31

21 11

2 1

25 .

25 .

25 .

25 .

25 .

25 .

25 .

25 .

4 4

































































 





 





57

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

2

1 







ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文

estimate "1standard-2test"

Therapy 1 -1

Cell*Therapy .25 -.25 .25 -.25 .25 -.25 .25 -.25;

lsmestimate

Therapy “1standard-2test” 1 -1 ;

(Therapyのみ指定）

42 41

32 31

22 21

12

11

      



2 1





58

ESTIMATE 文と LSMESTIMATE 文

交互作用を含むモデルの ESTIMATE 文

１）主効果を含めて複雑な係数を指定する 必要がある．

２）多くの要素をプログラムで指定．

３） 0 の省略等簡略も可能だが，非明示的 なルールがある（ E オプションで確認）．

面倒かつプログラムミスをしやすい．

LSMEANS 文は出力が冗長で柔軟性なし

→LSMESTIMATE 文

59

ESTIMATE LSMESTIMATE LSMEANS マニュアル

複数の効果を指定

．柔軟な指定が可 能だが，慣れない と面倒でミスしや すい．

オートマ

一つの効果のみ 指定．簡単便利

．慣れてしまう とマニュアルは 使えなくなる．

60

路線バス

対比較または，

基準群との比較 を不必要なもの を含めて網羅的 に出力．

〇推奨

× △

ESTIMATE ， LSMESTIMATE ， LSMEANS ESTIMATE 文 ( マニュアル )

推定可能にするため原則的にすべてのパラメータ を指定 (0 のものは省略可）

LSMESTIMATE 文 ( オートマ )

比較の対象の効果のパラメータのみを指定 任意の対比についての多重比較が可能

現在では多くのプロシジャで利用可

LSMEANS 文 ( 路線バス )

比較の対象の効果のみを指定 群間の対比較のみ可能

交互作用の比較の場合，出力が冗長

61

皮膚癌データ : SCANCER

ラットを用いた発癌実験データ

10nmol ： HR=1

90nmol:HR=5.680

30nmol:HR=4.167

66

生存時間の多重比較の方法

LIFETEST STRATA 文 ADJ= オプション

ADJUST=BONFERRONI ADJUST=DUNNETT

ADJUST=SCHEFFE ADJUST=SIDAK

ADJUST=SIMULATE ADJUST=SMM | GT2 ADJUST=TUKEY

67

TEST=WILCOXONで一般化ウイルコクソン 検定の多重比較も可能

打ち切りと非打ち切り値の数の要約

層 DOSE 全体 死亡 打ち切

り

1 10 30 11 19

2 30 30 19 11

3 90 30 20 10

Total 90 50 40

基本的な多重比較法 A,B,C の比較

A

B

C AB

AC

BC

Tukey ： AB,AC,BC Dunnett ： AB,AC Scheffe ：

AB,AC,BC,A-BC

A-BC

m ：比較の数

Bonferroni ： p 値を m 倍 Sidak ：独立性を前提 に多重性調整

SIMULATED ：シミュレーションにより多重性調整

68

検定の多重性

有意水準 α で独立な検定を m 回行った場合 １）１回も有意にならない確率

α =0.05 ， m=10 のときの確率

（１ -α) ^m （１ -0.05) ¹⁰ =0.59874 ２）１回以上有意になる確率

また α =0.05 ， m=10 のときの確率 1- （１ -α) ^m ≒ m ･ α

1- （１ -0.05) ¹⁰ = 0.40126

69

独立な最小 p 値の分布

1 m

m

) 1

( )'

( )

(

) 1

( 1

) ( p

) (

1

) 1

( 1

1

 

















x m

m x

F x

f

x x

F m

m

確率密度関数：

分布関数：

値の分布 個の最小

α未満 最小ｐ値が有意

つ以上が有意

α α水準で有意：　

つ以上が 個の独立な検定のうち

70

m 個の最小 p 値の確率密度関数

1 2 3 4 5

ｍ＝10

) ( p

f f ( p )  m ( 1  p ) ^{m  1}

71

p

m 個の最小 p 値の累積分布関数

1 2

3 4 m=10 5

) ( p F

法

≒

に近いとき が

法

Bonferroni p m

) (

0

) 1

( 1

)

(









p F

p

Sidak

p p

F

72

ｐ

0.40126

多群の場合のノンパラ検定 包括検定：分散分析型統計量 自由度：群の数（ｒ）ー 1

群間で差があるか 分散共分散行列

数の差のベクトル 観測死亡数と期待死亡

r

V V

V

V V

V

V V

V

u u u

T

rr r

r

r r

r

: ,

: :

2

2 1

2 22

21

1 12

11 2

1

u V

u

V u

V u



 

 





 

 







 

 





 

 

























73

u V u





Dunnett 型 多重比較

( 基準群（用量 10nmol 群）との比較）

ods graphics on;

proc lifetest data=scancer

plots=survival(atrisk=0 to 80 by 10);

time time*censor(0);

strata dose /

test=logrank adjust=dunnett;

run;

ods graphics off;

74

ログランク検定の出力（包括検定）

u V u





75

３

×

３

×

順位統計量

DOSE ログランク

10 -13.863

30 4.814

90 9.048

数の差 観測死亡数と期待死亡

u

u

u

ログランク検定の共分散行列

DOSE 10 30 90

10 10.2810 -5.7934 -4.4875

30 -5.7934 9.0072 -3.2138

90 -4.4875 -3.2138 7.7013

V

V

V

V

V

V

V

V

V

層に対しての同等性の検定

検定 カイ 2 乗 自由度 Pr >

Chi-Square

ログランク 20.2565 2 <.0001

u

V

12 11

22

2 1 2 2

12

2

) (

V V

V

u X u





 

群ｉと群ｊの

対比較のカイ 2 乗統計量X

2982 .

11

) 7890 .

5 (

2 2810

. 10 0072

. 9

)) 863 .

13 (

814 .

4 (

2 ) (

2 ) (

] [

) (

2 1 2

1 1 2 2

2 1

2 2 1 2

2 2

2











 





 





 



 

V V

V

u X u

V V

V

u u

u u

V

u X u

ij ii

jj

i j

i j

i j

ij

76

p  Pr( 

 11 . 2982 )  0 . 0008

多重比較の調整 p 値の計算

関数 関数 未加工

ｒ：群数 検定の回数，

) (PROBM C

:

) (PROBM C

:

) Pr(

:

) 1

( 1

:

) ,

1 min(

:

) Pr(

: ) (

:

2 2

1

2 2

1

Hsu Dunnett

Dunnett

Kramer Tukey

Tukey

X adjp

Scheffe

p adjp

Sidak

p m

adjp Bonferroni

X p

adjusted non

m

ij r

m

ij





























77

Dunnett 型 多重比較 ( adjust=dunnett);

78

層に対しての同等性の検定

検定 カイ 2 乗 自由度 Pr >

Chi-Square ログランク 20.2565 2 <.0001

多重比較の調整 : Logrank 検定

層比較 カイ 2 乗 p 値

DOSE DOSE 未加工

(調整無)

Dunnett- Hsu

30 10 11.2982 0.0008 0.0015**

90 10 19.4717 <.0001 <.0001**

X

u V u





Simulated 法の多重比較 (Tukey 型）

proc lifetest data=scancer

plots=survival(atrisk=0 to 80 by 10);

time time*censor(0);

strata dose / test=logrank

adjust=simurate(report seed=4989);

ods output survdiff=diff;

run;

83

Simulated 法の多重比較 (Tukey 型）

確率点シミュレーションの詳細

乱数シード 4989

比較型 All

標本サイズ （シミュレーション回数） 12605 ターゲット アルファ（目標水準） 0.05 精密の半径Accuracy radius 0.005 精度の信頼度 Accuracy confidence 99%

　　 α





 1

84 ２γ

信頼区間の幅

３回の最小 p 値の分布

理論分布とシミュレーションによる近似

理論分布

(

12605

) 2

1 ( 3 )

( p p

f  

85

Simulated 法の多重比較 (Tukey 型）

シミュレーション結果

手法 95% 分位点 推定アル

ファ

99% 信頼限界

Simulated 2.349061 0.0500 0.0450 0.0550 Tukey-

Kramer

2.343701 0.0511 0.0460 0.0561 Bonferroni 2.393980 0.0447 0.0399 0.0494 Sidak 2.387738 0.0454 0.0406 0.0502 GT-2 2.387738 0.0454 0.0406 0.0502 Scheffe 2.447747 0.0385 0.0341 0.0429 Z 1.959964 0.1192 0.1118 0.1267



q

) 　 ( 1





  F q



棄却限界値 　:



q

5/3%

5%

86

0.05±0.005

)

Simulated 法の多重比較 (Tukey 型）

シミュレーションで最小 p 値が 0.0008 以下 26/12605=0.0022

87

多重比較の調整 : Logrank 検定

層比較 カイ 2 乗 p 値

DOSE DOSE 未加工 Simulated 10 30 11.2982 0.0008 0.0022**

10 90 19.4717 <.0001 <.0001**

30 90 0.7748 0.3787 0.6514

シミュレーション回数の設定

シミュレーション回数 精度の信頼水準

：抑えたい精度の幅 α：目標有意水準

推定有意水準 累積分布関数

推定棄却限界値

) 12605 (

:

(0.99) :

1

0.05) (

) )(

( 1

:

: ) (

:

1 )

) Pr((

N

q F

q F

q



































88

２γ

１％