結核との鑑別が問題となったサルコイドーシスの１例

結核との鑑別が問題となったサルコイドーシスの１例

高橋 歩

1)

_{，今野 哲}

1)

_{，服部健史}

1)

_{，大野重昭}

2)

_{，西村正治}

1)

【要旨】

 症例は30歳男性．霧視を主訴に北海道大学病院眼科を受診，結核性ぶどう膜炎もしくはサルコイドーシス疑い と診断され，精査目的に当科紹介となった．胸部CTにて，縦隔，両側肺門リンパ節の軽度腫大を認めたが，血清 ACE活性，γグロブリン値は正常範囲内であり，また，ツベルクリン反応，クオンティフェロン TB-2G（QFT） は陽性であった．気管支肺胞洗浄検査では，リンパ球分画は13.6％と著増はなく，CD4/CD8は 0.72と低値であった． コンベックス走査式超音波気管支鏡ガイド下生検（EBUS-TBNA）にて肉芽腫を認めたが，両疾患の鑑別には至ら ず，胸腔鏡下リンパ節生検を行い壊死を伴わない類上皮細胞肉芽腫を認めてサルコイドーシスと診断した．本症例 はサルコイドーシスとして典型的でない種々の臨床検査所見を呈し，特に結核との鑑別が問題となった．当科で経 験したサルコイドーシス患者の検査所見と共に，考察を加え報告する． ［日サ会誌 2008; 28: 69-74］ キーワード：サルコイドーシス，結核，ツベルクリン反応，気管支肺胞洗浄，クオンティフェロン TB-2G

A Case of Sarcoidosis Differentially Diagnosed from

Tuberculosis.

Ayumu Takahashi

1)

_{, Satoshi Konno}

1)

_{, Takeshi Hattori}

1)

_{, Shigeaki Ohno}

2)

_{, Masaharu Nishimura}

1)

【ABSTRACT】

Ａ30-year-old man was seen in the ophthalmology department due to blurred vision. He was suspected of having either tuberculous uveitis or sarcoidosis. The patient was referred to our department for further testing. On chest CT, mild swelling of the mediastinal and bilateral hilar lymph nodes was noted. However, serum ACE activity and γ-globulin fraction levels were normal. The patient had a weak positive tuberculin skin test, and the QuantiFERON®_{TB-2G (QFT) results were positive. In the bronchoalveolar lavage fluid (BALF), lymphocyte count}

was 13.6% and the CD4/CD8 ratio was low (0.72). Real-time endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) showed a granulomatous lesion, but a definite diagnosis could not be made. The patient was diagnosed as having sarcoidosis based on pathological examination of hilar lymph nodes obtained by thoracoscopic biopsy. Since the patient had atypical clinical test findings, it was difficult to differentiate sarcoidosis from tuberculosis. Therefore, we present this sarcoidosis patient and discuss his test findings.

[JJSOG 2008; 28: 69-74] Keywords: Sarcoidosis, Tuberculosis, PPD skin test, Bronchoalveolar lavage, QuantiFERON TB-2G

１）北海道大学医学部第一内科 ２）北海道大学医学部眼科 著者連絡先：今野 哲 〒060-8638 北海道札幌市北区北15条西7丁目 北海道大学医学部第一内科 TEL ：011-706-5911 FAX ：011-706-7899 E-mail ：satkonno@med.hokudai.ac.jp

1) First Department of Medicine, Hokkaido University School of Medicine

2) Department of Ophthalmology, Hokkaido University School of Medicine

はじめに

 肉芽腫性疾患であるサルコイドーシス及び結核は， 画像所見，眼病変などの臨床所見が時に類似してお り，治療法の決定のためにも，両疾患の鑑別はきわめ て重要である．今回我々は，ツベルクリン反応（ツ 反），クオンティフェロン®_{TB-2G（QFT），気管支肺} 胞洗浄（BAL）検査所見及び眼底所見がサルコイドー シスとして典型的な所見を呈さず，結核との鑑別が問 題となった症例を経験した．当科で経験したサルコイ ドーシスの臨床所見の結果と併せ報告する．

症例提示

●患者：30歳，男性 ●主訴：霧視 生活歴：喫煙歴 20本/日×10年間，飲酒歴 ビール 1L/日 ●既往歴：小児喘息（13歳頃寛解），結核患者との接 触歴なし，過去のツベルクリン反応の結果及びBCGの 接種歴は不明 ●家族歴：父 高血圧，サルコイドーシス・結核の家 族歴なし ●現病歴：2006年11月，右眼の霧視を自覚し近医眼科 を受診，両ぶどう膜炎と診断され，ステロイド点眼薬 にて加療を受けていた．2007年1月，転居に伴い当院 眼科を紹介受診，結核性ぶどう膜炎もしくはサルコイ ドーシスが疑われ，精査目的に当科を紹介された． ●現症：身長176.6cm，体重59.1kg，体温36.4℃，脈拍 96/分・整，血圧118/76mmHg，結膜貧血・黄染なし， 心音・肺音異常なし，腹部異常なし，表在リンパ節触 知せず，皮膚異常なし ●検査所見：血清ACE活性，γグロブリン値は正常， 血沈の亢進は認められなかった．QFTは陽性であった （Table 1）．ツベルクリン反応は発赤径33×23mmで 二重発赤・硬結・水疱なく，陽性であった． 胸部X線：軽度の両側肺門リンパ節腫大（BHL）を認 めた．肺野に異常所見を認めなかった（Figure 1a）． 胸部CT：両側主気管支リンパ節（#10），葉気管支間 リンパ節（#11），気管分岐部リンパ節（#7）の軽度 腫大を認めた（Figure 1b）．肺野に異常所見を認めな かった．

FDG-PET： 左 肺 門（SUV値2.94）， 右 肺 門（SUV値 2.80）に軽度の集積を認め，縦隔にも淡い集積を認め た（Figure 2）． 気管支肺胞洗浄液（BALF）：総細胞数は25.6×104_/ml， リンパ球分画は13.6％．CD4/CD8 は0.72と上昇を認め なかった（Table 2）． 眼底所見：網膜分節状血管炎が認められ，一部には無 灌流域も認められた（Figure 3a）．角膜，硝子体，隅 角，虹彩に異常所見は認めなかった． ●経過：胸部画像所見はBHLを認めサルコイドーシス が疑われるものの，ツ反，QFTは陽性であり，BAL はサルコイドーシスとして典型的な所見を認めなかっ た．また，眼所見において網膜に無灌流域の所見も 認められ，結核性ぶどう膜炎として矛盾せず，両疾患 の鑑別が問題となった．初回精査後，早急の組織診断 を勧めたが，仕事の多忙を理由に拒否され，当科及び 眼科外来にて経過観察となった．4ヵ月後，眼底の分 節状血管炎の増悪及び一部出血も認められた（Figure 3b）．治療方針決定のために，組織診断の必要性につ いて再度説明を行い，同意された．まず内科的に右上 中葉気管支間リンパ節（#11）に対し，コンベックス 走査式超音波気管支鏡ガイド下生検（EBUS-TBNA） を施行した．採取された検体に肉芽腫様病変を認めた が（Figure 4a），結核とサルコイドーシスの鑑別は困 難であった．最終的に，確定診断目的に胸腔鏡下にて， 右主気管支リンパ節（#10），上中葉気管支間リンパ節 （#11）より計3個の生検を施行した．いずれにおいて も中心壊死を伴わない類上皮細胞肉芽腫が多発して認 められ，サルコイドーシスを強く示唆し，結核は考え づらい所見であった（Figure 4b）．生検組織の微生物 Hematology WBC 4500 /μl Neu 65.2％ Lym 23.8％ Mon 9.5％ Eos 0.6％ RBC 4.69×104 _/μl Hb 15.4 g/dl Hct 44.9％ PLT 33.4×104 _/μl ESR 4 mm/h Serology CRP ＜0.24 mg/dl Biochemistry TP 7.8 g/dl γglob 14.6％ Tbil 0.7 mg/dl AST 28 IU/l ALT 32 IU/l LDH 164 IU/l BUN 21 mg/dl Cre 1.0 mg/dl Na 139 mEq/l K 4.5 mEq/l Cl 101 mEq/l Ca 9.2 mg/dl ACE 13.9 IU/l Other markers sIL-2R 331 U/ml [QFT] （＋） PHA 11.34 IU/ml ESAT-6 2.91 IU/ml CFP-10 1.53 IU/ml Saline 2.00 IU/ml Table 1. Initial laboratory findings

a）

b）

Figure 1. a) Chest X-ray shows bilateral hilar lymphadenopathy.

b) Chest CT shows slight swelling of bilateral hilar, interlobar, and subcarinal lymph nodes.

Figure 2. FDG-PET shows uptake in bilateral hilar lesions (SUV score: right 2.80, left 2.94) and slight uptake in the mediastinum.

Segment Rt B3b

Recovery rate 54.7％ Total cell count 25.6×104 _/ml

Macrophages 86.4％ Lymphocytes 13.6％ Neutrophils 0％ Eosinophils 0％ Basophils 0％ Bacteria （−） Mycobacterium smear （−） PCR M.tuberculous （−） M.avium （−） M.intracellulare （−） culture （−） Surface markers CD2 98.4％ CD3 95.6％ CD4 39.1％ CD8 54％ CD4/CD8 0.72 Table 2. BALF findings

検査において，TBNA検体，胸腔鏡下生検検体のいず れにおいても結核菌は認めらずサルコイドーシスと診 断した．確定診断後，眼病変に対し経口プレドニゾロ ンが開始となり，2008年1月現在，加療継続中である． 肺門，縦隔リンパ節病変はステロイド開始後やや縮小 を認め，その他新たな病変も認められていない．

考察

 肉芽腫性疾患であるサルコイドーシス及び結核は， 画像所見，眼病変など類似している点があり，しばし ば両疾患の鑑別が問題となる．本症例は，胸部画像所 見はBHLを認めサルコイドーシスが疑われるものの， ツ反，QFTが陽性であり，BALにおける細胞分画及 びCD4/CD8，血清ACE活性，γグロブリン値は，サ ルコイドーシスとして典型的な所見ではなく，特に結 核との鑑別が問題になった．また，眼所見はサルコイ ドーシス，結核のいずれの特徴も有しており，両者の 鑑別は困難であった．  ツ反陰性は，本邦のサルコイドーシス診断基準の一 項目であるが，陰性率については，四十坊らが69.2％ 1)_{，立花らは疑陽性率と合わせ76.4％}2)_{と報告してい} る．当科で経験したサルコイドーシス組織診断群224 例においてツ反陰性率は65.7％であり，四十坊らの報 告にほぼ一致する結果であった．ツ反陽性は，必ずし もサルコイドーシスを否定する根拠にはならない．  最近，結核の診断にQFTが用いられている．QFT は結核菌抗原蛋白（ESAT-6，CFP-10）の刺激によ り末梢血中のT細胞から一定量以上のIFN-γが産生 されることを結核菌感染の指標とする方法である． ESAT-6，CFP-10はすべてのBCG株と非結核性抗酸菌 の大部分を占める や に存在 せず，ツ反と比較し，結核の診断に特異性の高い検査

Figure 4. Pathological findings of the hilar lymph nodes (hematoxylin and eosin stain).

a) Real-time endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) specimen contains gran-ulomatous lesion.

b) Thoracoscopic biopsy specimen shows a number of non-caseating epithelioid cell granulomas, compatible with sarcoidosis.

a）

b）

a）

b）

Figure 3. Eye fundus at the initial visit (fluorescein angiography) (a) and during an exacerbation (b).

a) Segmental vasculitis (arrow head) and a non-perfusion area (solid arrow) are seen in the retina.

である．実際に感度，特異度についてMoriらは菌陽性 未治療結核患者の89.0％で陽性，結核感染曝露機会の ないボランティアにおいて98.1％で陰性と報告してい る3)_{．一方，サルコイドーシスの原因微生物として，} と並び や の関与 も報告されており4)_{，サルコイドーシスにおけるQFT} の陽性率の結果の集積が重要である．Inuiらは，日本 人サルコイドーシス患者90例におけるQFT陽性率は 3.3％であり，非結核健常者の頻度と同等であったと報 告している5)_{．非結核健常人における陽性の意義は不} 明であるが，今後のQFTの評価に関して更なる検討が 必要と思われた．  本症例では，BALF所見として，リンパ球比率が 13.6％と著増しておらず，また，特にCD4/CD8が0.72 と低値でサルコイドーシスとして典型的でなかったこ とも，他疾患との鑑別を要した一因であった．当科に て経験したサルコイドーシス組織診断群のBAL結果の まとめ及びリンパ球分画，CD4/CD8の分布はTable 3， Figure 5に示すとおりである．Handaらは日本人サル コイドーシス組織診断患者322人の解析において，2.5％ の患者でCD4/CD8が1未満であり，若年者，男性で低 値の傾向が認められたと報告している6)_{．当科症例に} おいてCD4/CD8が1未満であったのは，全体で4.0％， 非喫煙者で3.7％，現喫煙者で4.2％であった．これら より本症例のCD4/CD8 0.72は，必ずしもサルコイドー シスを否定する根拠とはならない．  本症例では肉芽腫性ぶどう炎を認めたが，肉芽腫 性ぶどう膜炎のうち，とりわけ結核との鑑別が問題と なった．本症例で認められた網膜血管炎の所見はサル コイドーシスの77.4％に認められる所見と報告されて いるが7)_{，これは結核においても認められる所見であ} る．鑑別として，サルコイドーシスは分節状の静脈

a）

b）

Figure 5. The lymphocyte percentage a) and the CD4/CD8 ratio b) in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF) of patients with sarcoidosis (non-smoker: n=81, ex-smoker: n=24, current-smoker: n=71). Bars show the median values and the ar-rows show the results of the present case. * <0.05

All Non-smoker Ex-smoker Current smoker

Number 176 81 24 71

Male/Female 63/113 13/68 8/16 42/29 Age 41（15∼78） 53（15∼72） 46（22∼76） 29（19∼78） Stage（0/I/II/III） 16/87/62/11 9/48/19/5 2/12/8/2 5/27/35/4 Total cells（×104_{/ml BALF）}＊ _{20.2 19.1 14.6 27.2}

（3.8∼123.6） （4.6∼57.9） （3.8∼49.2） （4.0∼123.6）＃

Lymphocytes （％）＊ _{35.0 46.0 28.0 19.0}

（2.0∼85.0） （3.8∼85.0） （2.7∼72.0）＃ _{（2.0∼68.0）}＃

CD4/CD8＊ _{3.8 4.2 3.5 3.3}

（0.5∼15.5） （0.8∼15.5） （0.5∼14.5） （0.6∼14.6）＃

Table 3. Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) findings of patients who were pathologically diag-nosed as having sarcoidosis at the First Department of Medicine, Hokkaido University

＊Median (range)

炎が主で大きな網膜出血を伴うことは少ないのに対 し，結核は血栓性静脈炎を伴うことが多く，無灌流域 や周囲に出血を伴っていることが多い8)_{とされている} が，眼所見のみからはしばしば両者の鑑別は困難であ る．本症例は両疾患に特徴的な所見をいずれも有して おり，両疾患の鑑別は困難であった．  肺門・縦隔リンパ節病変の診断のためには，経気管 支吸引針生検（TBNA）が行われるが，特にreal-time に超音波ガイド下（EBUS）でに行うことにより，安 全性及び診断率が向上し，悪性疾患のみならずサルコ イドーシスなどの良性疾患の診断への有用性が報告さ れている9-11)_{．本症例でも，同アプローチにより肉芽} 組織が採取された．しかしながら，本症例は，他の種々 の臨床的所見がサルコイドーシスとして典型的でな く，また，EBUS-TBNAで採取された検体量で，結核 などの抗酸菌感染症との鑑別は困難と判断し，最終的 に，外科的に胸腔鏡下に生検を行いサルコイドーシス と診断した．今後，EBUS-TBNAが更に普及すると予 想されるが，サルコイドーシスの診断は，多臓器所見， その他のサルコイドーシス病変を強く示唆する臨床所 見と病理所見，除外診断を合わせた総合的な判断が必 要であり12)_{，特に，種々の臨床所見がサルコイドーシ} スとして典型的でない場合には，積極的に外科的な組 織診断を検討すべきと考えられた．

結論

 結核との鑑別が問題となり，外科的リンパ節生検に て確定診断に至った肺門・縦隔リンパ節，眼病変を示 すサルコイドーシスの一例を当科患者の検査結果のま とめとともに提示した．気管支肺胞洗浄検査やツ反， 血清ACE活性などの生化学，免疫学的検査は診断にお いて重要な検査と思われるが，本症例のように非典型 的な症例も存在することも念頭に置く必要がある．他 疾患と鑑別を要する症例や非典型的な症例に対しては 積極的に組織診断を行っていくべきと考えられた．

謝辞

 本症例の診断，及び貴重なご助言を賜った，当科 南須原康行先生，当院病理部道免寛充先生，久保田佳 奈子先生，松野吉宏教授，眼所見についてご教授いた だきました当院眼科の北市伸義先生，外科的リンパ節 生検を施行していただいた当院腫瘍外科の樋田泰浩先 生，加賀基知三講師，近藤 哲教授，EBUS-TBNAを 施行していただき，本稿に対し貴重なご助言をいただ きました当科水柿秀紀先生，品川尚文先生に深謝申し 上げます．

引用文献

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