はじめに
間質性肺炎とは，胸部放射線画像上，両側び まん性の陰影を認める疾患のうち，肺の間質と 呼ばれる肺胞（壁）を炎症や線維化病変の基本 的な場とする疾患群の総称である．間質性肺炎 は，原因が不明の特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia：IIP）と，原因が明らか な膠原病によるもの，じん肺，薬剤や放射線の 副作用，サルコイドーシス，過敏性肺炎等の 2 群に大きく分類される．特発性肺線維症（idio-pathic pulmonary fibrosis：IPF）はIIPsのなかの 約半数を占める頻度の高い疾患であり，早期診 断が困難かつ有効な治療法が限られている予後 不良の疾患である． これまで，IPFに対して，暫定的治療として用 いられてきたステロイドや免疫抑制薬は，か えって有害であることが近年明らかになってき た．一方で，抗線維化薬は，弱いながらも使用 を推奨されるようになり，現状では開始時期に ついて議論されるようになってきた．本稿で は，IPFの診断及び治療における進歩について述 べたい．1．特発性間質性肺炎の分類
IIPsの分類は，IPFと他のIIPsの区別を明確に することを意図し，時代にあわせて改訂されて きた．現行の分類は，病理組織や高分解能CT （high-resolution computed tomography：HRCT）における形態学的パターンに基づいて，主要な IIPs（6 疾患），稀なIIPs（2 疾患），分類不能型
特発性肺線維症に対する
診断と治療の進歩
要 旨 石川 暢久 特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis：IPF）は，慢性かつ進行性の経過をたどり，高度の線維化が進行する，悪性腫瘍に準じて予後不 良の疾患である．IPFの診断精度は，高分解能CT（high-resolution com-puted tomography：HRCT），胸腔鏡下肺生検，多面的集学的検討（mul-tidisciplinary discussion：MDD）により向上してきた．治療面では，IPF に対する抗線維化薬の有効性のエビデンスが蓄積され，患者毎に抗線維化 薬による治療開始時期を決定するようになってきた． 〔日内会誌 107：1028～1034，2018〕 Key words 特発性肺線維症，特発性間質性肺炎，高分解能CT，多面的集学的検討，抗線維化薬 県立広島病院呼吸器内科
Importance of the systematic approach in the respiratory common disease. Topics：IV. Advances in the diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.
IIPsの 3 つに分類されている1，2）（表 1）．さらに， 主要なIIPsは，慢性線維化性間質性肺炎，喫煙 関連間質性肺炎，急性あるいは亜急性間質性肺 炎の 3 つに分類される．
2．特発性肺線維症の概念
1）定義 IPFは慢性かつ進行性の経過をたどり，高度な 線維化が進行して不可逆性の蜂巣肺形成を来た す原因不明の肺疾患である3）．画像所見及び病 理所見では，IPFに特徴的な通常型間質性肺炎 （usual interstitial pneumonia：UIP）パターンが 認められる．主に高齢者に発症し，病変は肺に 限局する． 2）病態 IPFにおける肺の線維化は，各種の刺激により 上皮細胞傷害が引き起こされ，さまざまな要因 が重なり合って過剰な組織修復が進行し，肺の 線維化まで進展するという考え方が近年，受け 入れられるようになってきている4）． 3）疫学 我が国のデータでは，IPFの発症率は 10 万人 対 2.23 人， 有 病 率 は 10 万 人 対 10.0 人 で あ っ た5）．我が国におけるIPF患者数は，少なくとも 約 1 万数千人であることが予想されている． 4）予後 我が国のデータでは，IPFの生存期間中央値は 35カ月であり，悪性腫瘍に準じて予後は極めて 不良であると考えられる．IPFの特徴として，急 性増悪と呼ばれる急激な病態の悪化により，呼 吸不全が急速に進行し，予後不良となる場合が ある．IPFの死亡原因の 40％は急性増悪，24％ は呼吸不全，11％が肺癌と報告されている．3．特発性肺線維症の診断の進め方（図）
IPF診断における進歩として重要なものは， HRCT， 胸 腔 鏡 下 肺 生 検， 多 面 的 集 学 的 検 討 （multidisciplinary discussion：MDD）である．ま ず，最初に間質性肺炎であることを確認し，原 因の特定できる間質性肺疾患を除外する．IIPs の診断を進めるにあたって最も重要なことは， IPFとIPF以外のIIPsを鑑別することである．IIPs 表 1 特発性間質性肺炎の分類（文献 1 より引用） 主要な特発性間質性肺炎 major IIPs慢性線維化性間質性肺炎 chronic fibrosing interstitial pnuemonias 特発性肺線維症
特発性非特異性間質性肺炎 idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）idiopathic nonspecific interstitial pneumonia（iNSIP） 喫煙関連間質性肺炎 smoking related interstitial pnuemonia
呼吸細気管支炎を伴う間質性肺疾患
剝離性間質性肺炎 respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease（RB-ILD）desquamative interstitial pneumonia（DIP） 急性/亜急性の間質性肺炎 acute/subacute interstitial pneumonia
特発性器質化肺炎
急性間質性肺炎 cryptogenic organizing pneumonia（COP）acute interstitial pneumonia（AIP） 稀な特発性間質性肺炎 rare IIPs
特発性リンパ球性間質性肺炎
特発性胸膜肺実質線維弾性症 lymphocytic interstitial pneumonia（LIP）idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis（IPPFE） 分類不能 IIPs unclassifiable IIPs
が疑われた場合には，HRCT用いて画像診断を評
価するが，表2に示すUIPパターンが認められた
場合には，病理組織学的検索を行わずに“臨床 的IPF”と診断できる．HRCT所見がpossible UIP パターンあるいはinconsistent with UIPパター ンの場合には，患者のリスクを勘案のうえ，胸 腔鏡下肺生検を可能な限り施行する．その後， 診断に精通した呼吸器専門医，画像診断医，病 理診断医によるMDDを行い，どの病型に最も合 致するか診断することが推奨されている．HRCT において，蜂巣肺が不鮮明等の理由でIPFと診断 できず，組織診断が得られていない症例は分類 不能型IIPsとなる．このなかにはIPFも相当数含 まれると考えられ，厳重な経過観察が重要と思 表 2 UIP パターンの高分解能 CT 基準（文献 2 より引用） UIP pattern （4 つをすべて満たすこと） ・胸膜直下，肺底部優位 ・網状影 ・蜂巣肺（牽引性気管支拡張の有無を問わず） ・inconsistent with UIP pattern の 7 つの項目がない possible UIP pattern
（3 つをすべて満たすこと）
・胸膜直下，肺底部優位 ・網状影
・inconsistent with UIP pattern の 7 つの項目がない
inconsistent with UIP （7 つのどれがあっても） ・上・中肺野優位 ・気管支血管束周囲に優位 ・広範なすりガラス影（網状影より広い） ・多数の微小結節（両側性，上葉優位） ・孤発囊胞（多数，両側性，蜂巣肺より離れた場所） ・びまん性 mosaic 濃度/air-trapping（両側性，3 葉以上） ・区域性浸潤影 図 IPF 診断のフローチャート（文献 2 より引用） MDD（multidisciplinary discussion）の取り扱い MDD：呼吸器内科医，画像診断医，病理診断医が総合的に判断する． HRCT 気管支鏡検査
clinical IPF IPF not IPF
UIP
not diagnostic but compatible with UIP MDD-C
MDD-B possible UIP，inconsistent with UIP
MDD-D 外科的肺生検 間質性肺疾患疑い 原因の特定できる 間質性肺疾患 MDD-A
われる．
4．特発性肺線維症 早期診断のポイント
1）発症経過 IPF早期診断において，時間的経過は重要であ る．慢性（3カ月以上）の発症経過を来たすIIPs は，IPF，一部の非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia：NSIP），剝離性間質性肺 炎（desquamative interstitial pneumonia：DIP）， 呼吸細気管支炎を伴う間質性肺疾患（respira-tory bronchiolitis-associated interstitial lung dis-ease：RB-ILD）である．高齢者の慢性経過のIIPs を診た場合，まずIPFを鑑別すべきである． 2）臨床症状IPFに特徴的な臨床症状として，乾性咳嗽，労 作時呼吸困難である．Modified Medical Research Council（mMRC）により，労作時呼吸困難の程 度を把握することが可能である． 3）身体所見 身体所見としては，捻髪音とばち指が挙げら れる．IPF患者の 90％前後に背側肺底部で捻髪 音（fine crackles）と呼ばれる特徴的な音が聴取 されるために，初診時には必ず背側肺底部も聴 診するように心がけることが重要である． 4）血液検査
我が国の血液検査では，KL-6（Krebs von den Lungen-6），SP（surfactant protein）-A，SP-D が 間質性肺炎の血清マーカーとして臨床応用され ている．これらの血清マーカーはIPFに限らず， IIPsにおいて高い陽性率を示すため，IPFを疑う きっかけに有用である6）． 5）呼吸機能検査，運動耐容能検査 IPFでは，一般的に肺活量や全肺気量の減少等 の拘束性肺障害が認められる．肺拡散能（DLco） は低下することが多く，通常，DLcoの低下は肺 活量や全肺気量の減少よりも先に認められる． IPFの早期症例においても，労作時の低酸素血症 を認めることがある．6分間歩行試験はパルスオ キシメーターを装着して施行できる簡便な心肺 運動機能検査であり，重症度判定に用いられる． 6）画像検査 最近の多列検出器型CT（multidetector com-puted tomography：MDCT） の 導 入 に よ り， 0.5 mm～1 mm厚の連続スライスが全肺で得ら れるようになった．HRCT上，1）胸膜直下，肺 底部優位な分布，2）網状影，3）蜂巣肺（牽引 性気管支拡張の有無を問わず），4）inconsistent with UIP patternの 7 つの項目がないという 4 つ の項目を全て満たすものをUIP pattern，そのう ち蜂巣肺がないものをpossible UIP patternと分
類する（表 2）．蜂巣肺の存在を最大のIPFの診 断根拠にしているが，蜂巣肺は胸膜直下に多層 性に配列する，明瞭で比較的壁の厚い囊胞の集 合であり，連続的または斑状に分布する．
5．特発性肺線維症 治療の進歩（表3）
1）ステロイド＋免疫抑制薬 かつては，IPFは間質に発生した慢性炎症に起 因し，その結果として，線維化が惹起されると 考えられていた．これまでIPFに対して明らかに 有効な推奨すべき治療は存在せず，線維化予防 を目的としてステロイド＋免疫抑制薬が臨床の 現場で用いられてきた．近年では，逆にこれら の治療が予後を悪化させるというエビデンスが 蓄積され，現在では国内外のガイドラインにお いて，ステロイド＋免疫抑制薬による治療に関 しては否定的な見解になっている．2）ピルフェニドン 正確な作用機序は不明であるが，ピルフェニ ドンは，抗線維活性のみならず，抗炎症作用等 の多様な活性を持つ経口薬である．我が国にお ける第II相及びIII相臨床試験で肺活量の低下を 抑制することが明らかにされたために，世界初 のIPFに対する抗線維化薬として，世界に先駆け て 2008 年に認可された．その後，ピルフェニ ドンに関しては，海外においても 3 つの第III相 臨床試験（CAPACITY 004 試験，CAPACITY 006 試験，ASCEND試験）が行われ，呼吸機能の抑 制に対する効果の信頼性が高まった．また，上 記の 5 つの臨床試験の統合解析では，ピルフェ ニドン群で予後の延長効果を認めた7）．我が国 においては，ピルフェニドンは1回200 mg/1日 3 回から開始し，1 回 600 mg/1 日 3 回まで増量 し，継続内服するが，欧米においては2,403 mg/ 日で継続内服する．主な有害事象として，胃不 快感，食欲不振，光線過敏症があり，有効性と 有害事象とのバランスを見極めながら治療する 必要がある． 3）ニンテダニブ ニンテタニブは，血小板由来増殖因子受容体 （platelet-derived growth factor receptor： PDGFR），線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast
growth factor receptor：FGFR），血管内皮増殖因 子 受 容 体（vascular endothelial growth factor receptor：VEGFR）の各受容体において，アデノ シ ン 5’-三 リ ン 酸（adenosine 5’ triphosphate： ATP）結合ポケットを占拠する低分子トリプル チロシンキナーゼ阻害薬である．線維芽細胞の 増殖，遊走及び形質転換に関わるシグナル伝達 を阻害することで，肺線維化の進行を抑制する こ と が 期 待 さ れ て い る． 第II相 臨 床 試 験 （TOMORROW試 験 ），2 つ の 第III相 臨 床 試 験 （INPLSUSIS-1，INPLSUSIS-2）が行われ，いずれ も呼吸機能の抑制効果を認めた．3 つの臨床試 験の統合解析では，ニンテダニブ群で急性増悪 の抑制，QOL（quality of life）の改善を認めた8）． 主な有害事象としては，下痢，悪心・嘔吐，肝 障害が挙げられる．ニンテダニブは 150 mg/1 日 2 回から開始し，下痢等の毒性が出現した際 には 200 mg/日に減量あるいは休薬し，対症療 法を行う．
6．特発性肺線維症のガイドライン
現行のIPFガイドラインとしては，国際的には エビデンスに基づくIPFの診断と管理ガイドラ インが 2015 年に改訂された9）．2017 年には我 が国においても，「特発性肺線維症の治療ガイド ライン 2017」（日本呼吸器学会）が発刊された 表 3 特発性肺線維症慢性安定期の治療（文献 10 より引用） 治療 使用の推奨 推奨の強さ エビデンスの質 ステロイド 推奨しない 強い 非常に低 ステロイド＋免疫抑制薬 推奨しない 強い 低 N―アセチルシステイン吸入 推奨しない 弱い 低 ピルフェニドン 推奨する 弱い 中 ニンテダニブ 推奨する 弱い 中 ピルフェニドン＋N―アセチルシステイン吸入 推奨しない 弱い 低 酸素療法 推奨する 強い 非常に低 呼吸リハビリテーション 推奨する 弱い 低が，慢性安定期における治療として，ピルフェ ニドン及びニンテダニブが使用することを弱く 推奨する薬剤として記載された10）．他の治療と して，酸素療法が強く推奨する治療，呼吸リハ ビリテーションが弱く推奨する治療として記載 された．
7．抗線維化薬の治療開始時期
IPFは治療にもかかわらず，進行性かつ非可逆 性の経過をたどる予後不良な疾患で，治療目標 は進行を遅くすることである．IPFには強く推奨 される薬剤がないために，抗線維化薬の有効 性・安全性には十分留意したインフォームドコ ンセントを行ったうえで，患者個別に治療開始 時期を決定すべきである． 我が国の臨床の現場では，IPFと診断された全 ての症例に対し，直ちに抗線維化薬による治療 を開始するわけではなく，まずは進行速度を確 認することもある．緩徐に進行する症例には抗 線維化薬の導入を検討し，急速に進行する症例 には直ちに抗線維化薬に治療を開始することが 多い．IPFは進行速度に個人差があるが，IPFの 予後不良因子としては，表 4に示すような因子 が報告されている3）．IPFは悪性腫瘍に準じる予 後不良の疾患であり，抗線維化薬による治療の タイミングを逃さないことが重要と思われる． 抗線維化薬は高額な薬剤であるために，難病 医療費助成申請を検討すべきである．認定基準 によるIPFの重症度分類は，我が国独自のものが 用いられているが，安静時動脈血酸素分圧と 6 分間歩行試験時における酸素飽和度（SpO2）最 低値を組み合わせた分類である（表5）．重症度 II度以上で 6 分間歩行時SpO2が 90％未満となる 場合は，重症度を1段階上がるシステムであり， 6 分間歩行試験を可能な限り施行することが重 要である．従来は助成の対象となるのは重症度 III～IV度のIPF症例であったが，2015 年の改訂 では，軽症高額に該当する重症度I～II度のIPF症 例にも助成の適応が拡大になり，軽症例に対す る抗線維化薬の適応に道が開けてきた．8．専門医への紹介のタイミング
専門医への紹介の適応として，1）間質性肺 炎の初診時（評価のため），2）呼吸困難増悪時 （短期増悪時には緊急で），3）定期的な評価の ため，4）気胸等の専門的治療が必要になった 場合等が挙げられる．かかりつけ医と専門医が 役割を分担し，相互の足りない部分を緊密に連 表 4 特発性肺線維症の予後不良因子（文献 3 より引用） 初回評価時 呼吸困難 予測拡散能（DLco）＜40% 6 分間歩行試験時経皮的最低酸素飽和度最低値≦88% 高分解能 CT（HRCT）における蜂巣肺の程度 肺高血圧症 時間経過 呼吸困難の増悪 努力肺活量（FVC）低下≧10% 拡散能（DLco）低下≧15% 高分解能 CT（HRCT）における線維化の進行DLco：diffusion capacity for carbon monoxide HRCT：high resolution computed tomography FVC：forced vital capacity
表 5 重症度分類判定表（文献 2 より引用） 重症度 安静時 PaO2 6 分間歩行時 SpO2 Ⅰ度 80 Torr 以上 Ⅱ度 70 Torr 以上 80 Torr 未満 90% 未満の場合はⅢにする Ⅲ度 60 Torr 以上 70 Torr 未満 90% 未満の場合はⅣにする Ⅳ度 60 Torr 未満 測定不要
携し補完することが有用と考えられている．
おわりに
IPFの診断と治療における進歩について概説 した．有効とされる治療が存在しなかったかつ ては，IPFとIPF以外のIIPsを鑑別することが最も 重要なことであったが，近年ではIPFの診断精度 は大きく向上してきた．治療面では，症例毎に 抗線維化薬の適応と治療開始時期について議論 される時代になってきた．しかし，IPFの治療成 績は未だ満足できる状況ではない状況を鑑みる と，IPFに対する新たな診断・治療法が開発され ることを期待したい． 著者のCOI（conflicts of Interest）開示：石川暢久；講演 料（日本ベーリンガーインゲルハイム） 文 献1） Travis WD, et al : An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement : Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 188 : 733―748, 2013.
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