はじめに：診療と研究の背景 日本のがん診療は，従来から外科主導で行わ れてきた。筆者が医学部を卒業した頃の放射線 治療状況は，手術適応のない場合がほとんどで あり，全身状態が悪いか末期癌状態の方が多く を占めていた。また，本人へのがんの告知も未 だタブー視されていた時代であり，患者さんご 本人の理解も選択もない医師主導の治療選択が 行われていた。一方当時海外ではすでに放射線 治療ががん診療現場で積極的に行われており， 日本との差は歴然としていた。そんな中でも放 射線治療により，相当な局所進行癌が根治する ことがあり，またがんによる疼痛や圧迫の苦し みから解放されて表情が良くなる患者さんを経 験することができた。 そのような経験を積むあいだに，日本のがん 診療の矛盾点に気づきこれを改善することと平 行して，放射線治療が適切に利用されることを 目標にするようになっていった。 本稿では，山梨大学放射線医学講座教授就任
低侵襲がん放射線治療の開発と普及への挑戦
─患者さん中心のがん診療を目指して─
大 西 洋
山梨大学大学院総合研究部医学域臨床医学系放射線医学講座 要 旨：二人に一人ががんに罹り三人に一人ががんで亡くなる我が国において，がん対策は重要な 国策である。放射線治療は「切らずに治す」治療であり，臓器の形態と機能を温存できる低侵襲治 療法として，がん治療の 3 本柱を担ってきた。ただ従来の日本のがん診療は非告知・外科主導で行 われ，放射線治療は全身状態が悪いか末期癌状態の方に行われることが多かった。日本の現状では， がん罹患者に対する放射線治療施行率は現在 3 割に満たず，海外の標準である 5 割以上に比べて大 きく下回っている。しかし将来的には，医療の国際的標準化と高齢化や Quality of Life 重視の中で， 低侵襲な放射線治療の活用度は急進するのは明らかであると考えられており，近い将来日本人の四 人に一人以上が生涯で一度は放射線治療を受けるような時代になると推測されている。以前の放射 線治療は「切らないがそれなりに有害事象が大きく，根治度は高くない」という評価であったが， 昨今の照射技術の進歩はめざましく，従来は不可能であった腫瘍への線量集中性を実現できるよう になった。筆者が開発と臨床応用と保険収載に関わってきた具体的な高精度放射線治療技術として， 体幹部定位放射線治療，画像誘導放射線治療，呼吸性移動対策が挙げられる。全身の臓器がんを対 象に治療する放射線診療は大学の全分野に関連する。本稿では，山梨大学放射線医学講座教授就任 にあたり，筆者の診療と研究の歩みを振りかえり，また世界的に見ても屈指の最先端照射技術を備 えている山梨大学関連の放射線治療装置を紹介させていただく。臨床・基礎の諸教室と連携して低 侵襲ながん治療を継続的に発展させ，多くの患者さんに有効に活用していただくことを期待する。 キーワード 高精度放射線治療，低侵襲治療，がん教授就任特別寄稿
〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110 番地 受付：2014 年 12 月 1 日 受理：2015 年 2 月 27 日にあたり，筆者の診療と研究の歩みを振り返っ てご紹介することにより，低侵襲な放射線治療 への理解と有効活用が進むことを期待する。 院内でのがん告知の原則化への取り組み がん診療は患者さん自身の理解と選択で決定 されるべきと強く考えるようになり，1995 年 頃から放射線科外来でできる限り全告知を心が けるようになった。がん告知は，現在では常識 的に行われているが当時告知はタブーともされ ていた時代であり，放射線治療は他科からの依 頼症例がほとんどであったため，紹介医の説明 内容と食い違うことが多かった。患者さんと担 当医との信頼関係を損ねることは避けなければ ならないので，院内の会議において「基本全面 告知」を提案した。しかし，真っ向から反対す る診療科も少なくなかった。そこで放射線科の 外来や病棟の患者さんを対象に，「自身のご病 気に対する説明に関する意識調査」を行い，ほ とんどの方は十分な告知を望まれていることを 示した。しかし院内全体で告知に関する共通意 識を持つことはしばらく困難であったが，2003 年に個人情報保護法が成立し，がんを含む医療 情報についても個人の許可無く第 3 者に説明不 可とされたため，ようやく病院も重い腰を上げ て告知に真剣に取り組むようになった。 海外で標準的に行われている根治的な 放射線治療の積極的導入 1990 年代に海外では標準的に行われている にも関わらず日本で十分に行われていない放射 線治療の領域として，子宮頸がん，頭頸部がん， 乳癌（温存療法），肺癌などがまず上げられ， それらの臓器がんに対する積極的な放射線治療 の普及を目指した。子宮頸がんでは，局所制御 の向上を目指して婦人科と相談した上で化学療 法の動注療法を併用した根治的放射線治療を積 極的に行った。局所制御率は向上したが有害事 象のため生存率向上に結びつけることが出来な かった問題点を強い反省を込めて報告した1）。 この結果は多国籍多施設研究成果としても引用 のうえまとめられた2）。肺癌では外来でも可能 な治療法として，エトポシドやタキソテールを 用いた化学療法同時併用根治的放射線治療を多 数症例に行った。いずれも良好な局所制御が得 られたものの放射線肺炎の発生のために生存率 向上に結びつけることが出来なかった問題点を 報告した3,4）。乳癌については外科の先生方と 協力して温存療法（乳房部分切除＋リンパ節郭 清）の普及につとめた。頭頸部がんについては， 2000 年の米国留学時に研修した組織内照射を 手術困難な進行がんに応用して良好な治療効果 を得ることが出来た。 学位：放射線治療の有害事象の低減のために 1998 年から 1999 年にかけて，放射線治療後 の生命に関わる有害事象である放射線肺炎を低 減する薬剤を検討するために，ラット放射線 肺炎モデルを作成し，それに対する beraprost sodium の低減効果について CT 所見と病理組 織所見の両面で検討して学位を取得した5）。 従来型治療法の活用 本学に赴任当初は，旧式の照射装置しかな かったため，目新しい治療は容易でなかったが， 発泡スチロールの寝台と頭部シェルを用い，照 射カウチを 90 度回転させて頭部の体軸方向か ら照射する新照射方法を開発した6）。 新規医療材料の使用
1990 年台後半には expandable metallic stent の開発と臨床応用が盛んになった頃であり，筆 者らも積極的に活用した。特に胆管や気管支に は他科に先んじて臨床使用してその知見を報告 した7–9）。
留 学
2002 年に，世界最高峰のがんセンターとされ ている米国の MD Anderson Cancer Center や Memorial Sloan Kettering Cancer Center な ど で研修して米国流の最先端治療現場を垣間見る とともに，日本においてなすべき方向性を模索 し，線量集中性の高い低侵襲な照射技法の開発 にその後の進むべき方向性を定めて帰国した。 新規放射線治療手法の開発 米国留学から帰国直後に，三菱電機の新型リ ニアックに GE 社製の CT を自走式に改造して 一体化させた CT リニアック装置を開発（国際 的には CT on rails system と称されている）し， 精度評価と臨床応用を行った（図 1）10）。本装 置は，現在でも診断用 CT で画像誘導放射線治 療の可能な唯一のシステムであり，mm 以下の 単位であらゆる腫瘍にマーカ留置なしで，照射 直前の位置合わせが可能になった。また，筆者 らは呼吸で動く臓器（胸部と上腹部）の腫瘍に 対しても精密ではずれのない放射線治療が可能 な手法を開発するため，最初は特別な道具なし での自己判断呼吸停止法を考案し，その練習方 法と精度を検証し良好な結果を得て11），実際 の高精度治療に前述の CT リニアックシステム と併用して応用した12）。その後，道具なしの 自己判断では呼吸停止位置の十分な再現精度を 得られない症例が散見されるため，呼吸運動に 伴う胸部と腹部の微動を増幅して合成すること により呼吸換気量を世界で最も簡易にかつ精密 に表示できる装置を 2008 年に独自開発して開 発 コ ン セ プ ト か ら Abches（abdomen+chest） と 命 名 し た（ 図 2-A）。 本 装 置 は 山 梨 大 学 の 知的財産として商品化されて日米で特許（図 2-B）を取得し，発明協会の山梨県知事賞（図 2-C）も獲得している。現在では全国の 300 以 上の放射線治療施設で使用されており，呼吸性 移送臓器に対する高精度照射の実現のための標 準的手法として確立している。 直線加速器による体幹部定位 放射線治療の臨床応用 2000 年以降，前述した CT リニアックと必 要に応じて自己息止め方法を用いて様々な限局 した体幹部臓器に対して定位放射線治療を実施 した。特に I 期非小細胞肺癌に対して数多くの 症例を経験することができ，良好な成績を報告 図 1． 山梨大学で開発したリニアックと一体化した GE 社 CT 装置の 自走式設置
した13）。 他にも，肝細胞癌，腎癌，副腎転移にも定位 放射線治療を施行している。肝細胞癌について は現在山梨大学第一内科と共同して，定位照射 後の肝機能の変化を研究している。腎癌の定位 照射については照射後の剖検例について報告 し14），全国多施設で第 I/II 相臨床試験を推進 中15）である。 また，最近では oligometastases と呼ばれる 少数転移病巣にも定位放射線治療を応用してお 図 2． 筆者らが開発した胸腹部 2 点式呼吸換気量モニタ Abches（A）と特許証（B），発明協会 山梨県知事賞（C） (A) (B) (C)
り，中には最終的に根治の得られている症例も 経験している16）。 一方，定位放射線治療の高線量による周囲臓 器への有害事象として，副腎転移への定位照射 後の近接する胃壁の重症潰瘍発生例を経験して おり，十分に注意が必要であることを報告し た17）。 多施設研究 筆者らの研究の最大の成果の一つとして，厚 生労働省科学研究費の平岡班（班長：京都大 学・平岡眞寛先生）で行った I 期非小細胞肺癌 に対する定位放射線治療の後ろ向きおよび前向 きの多施設臨床研究がある。まず，定位放射線 治療の黎明期にまだまとまった報告は存在して いなかった頃の全国の先進的照射施設の多施 設データを後ろ向きではあるがまとめて分析 し，治療成績と標準的に必要な線量について報 告した18,19）。また，手術可能だが拒否して定位 放射線治療が行われた症例群のみを抽出して成 績をまとめて別に報告した20）。これらの成果
は National Comprehensive Cancer Network （NCCN）の肺癌診療ガイドラインに I 期非小
細胞肺癌の手術の代替治療のエビデンスとして 引用されており，Thomson Reuters 社の評価 で Highly cited paper（医学領域で top 1％以 内の引用回数を示している論文）として評価を 受けている。さらに，世界初の手術可能群に対 する多施設前向き第 II 相臨床試験が平岡班お よ び Japan Clinical Oncology Group（JCOG） で遂行され（JCOG0403），山梨大学放射線科 から最大の症例数を登録した。その研究成果は 主要な国際学会で発表され，現在研究事務局か ら論文投稿中である。 2012 年には日本医学放射線学会の多施設研 究助成金を獲得し，体幹部定位放射線治療の全 国多施設データのアップデートを行った。I 期 非小細胞肺癌の他，肝細胞癌，肝転移，副腎転 移などへの定位放射線治療成績をまとめ，2 年 間で 6 件の国際学会発表を行い，順次論文化し ている21）。 また 2012 年から科研費（基盤 C）にて肺定 位照射後の放射線肺炎の重篤化に関する遺伝子 多型研究22）を多施設で行っている最中である。 前立腺の動き 様々な臓器に対する高精度放射線治療は筆者 の主要テーマであり，臓器の体内移動に関する 研究を進める中で，前立腺の体内移動について 世界で初めて肛門挙筋の関与に注目して検討し た結果を報告した23）。 図 3． I 期非小細胞肺癌に対する定位放射線治 療 の 症 例（A） と 多 施 設 研 究 成 果（B）． 手 術 可 能 症 例 で の 5 年 生 存 率 と 線 量 に よる差違を世界で初めて示したもので， NCCN ガイドラインに引用されている． (A) (B)
放射線治療に関連した画像診断の研究 放射線治療の予後や有害事象について画像診 断的評価を用いた研究も進めてきた。悪性神経 膠腫における Tl-SPECT による予後解析と CT 所見との比較検討を行った24）。肺癌定位放射 線治療後の肺 CT 所見について検討25）し，ま た肺癌定位放射線治療後の肋骨骨折について CT を用いたリスク解析結果を報告した26,27）。I 期非小細胞肺癌の再発リスクに関する PET を 用いた検討も行った28,29）。 低侵襲の効用に関する評価 I 期非小細胞肺癌に対する定位放射線治療 は，局所制御率が 90％程度であり，かつリン パ節や全身に対する治療は行っていない。局所 を完全切除（肺葉切除）しリンパ節郭清を加 えてリンパ節転移陽性症例には化学療法も行 う手術成績との比較については，純粋な比較 試験は存在しないが，前述した高齢者を中心 にした手術可能（手術拒否）患者群に対する JCOG0403 の 3 年生存率は同年代の手術成績と 遜色ない。この理由として，手術に伴う免疫抑 制や炎症反応が予後に関係しているという報告 がある30,31）。一方，定位放射線治療は低侵襲な ため免疫抑制が軽微ではないかと考え，定位放 射線治療前後の免疫状態を比較検討して報告し た32）。 社会活動 診療や研究活動以外の社会活動として，日本 放射線腫瘍学会の健保委員およびガイドライン 委員として様々な高精度放射線治療（体幹部定 位放射線治療・強度変調放射線治療・画像誘導 放射線治療・呼吸性移動対策など）の保険収載 やガイドライン作成に寄与してきた。高精度放 射線治療を保険化することで，より多くの患者 さんに低侵襲がん治療を利用しやすい環境に整 えることが出来たと考えている。 今後の課題 診療面では，より高精度な放射線治療を安全 に供給することを目指す。技術的専門性の発達 により十分な専門スタッフが必要であり，医学 物理士の配置についても検討したい。先進放射 線治療は高価な装置と多数のスタッフからなる チーム編成が重要であり，センター化と均てん 化とのバランスについて地域性を考慮しながら 進めていきたい。円滑で機能的な運営のために は，県内他施設・他科との連携と協力が必須で ある。 研究面では，より低侵襲で強力かつ全身的治 療にも目を向けた治療法の開発を進めていきた い。具体的には，マーカレスの画像誘導技術， 粒子線治療の適正利用のための効果と有害事象 の X 線との比較研究，局所効果の増強のため の手法，手術との相互補完（術後再発に対する 救済照射，照射後再発に対する救済手術），有 害事象の低減，Subclinical lesion への対策（化 学療法または免疫療法）などであり，いずれも 臨床系・基礎系ともに多くの他教室と連携し て進めていくことが成功の鍵となると考えて いる。 終わりに：お願いに代えて 二人に一人ががんに罹り三人に一人ががんで 亡くなる日本において，がん罹患者中の放射線 治療施行率が現在の約 3 割程度から海外の標準 である 5 割以上まで急進するのは明らかです。 ここに QOL 重視の傾向や医療のグローバル化 も加わって，近い将来日本人の四人に一人以上 が生涯で一度は放射線治療を受けるような時代 になると推測されています。更に日本では近い 将来，世界でも類を見ない超高齢化社会（五人 に一人が 75 歳以上）が予測されており，必然 的に低侵襲な放射線治療のニーズがより高まる ことが予測されており，国策として放射線治療 を充実させることの重要性は国や県のがん対策 において明らかです。
全身の臓器を対象に治療する放射線診療は大 学全体として全分野横断的に関連します。世界 的に見ても最先端装置と技術を備えている山梨 大学関連の放射線治療を今後も継続的に発展さ せ多くの患者さんに有効に活用していただくた め，診療面・研究面ともに他教室の先生方と強 く連携して進めていきたいと考えていますの で，どうかご支援ご指導のほどよろしくお願い 申し上げます。 引用文献
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