60：317
はじめに
Neurodegeneration with brain iron accumulation（NBIA）は， 大脳基底核（特に淡蒼球）を中心として脳内に鉄が過剰に沈 着して，進行性のジストニアやパーキンソニズム，認知機能 低下を示す疾患群である1）．NBIA の患者数は 100 万人当たり 1人以下と報告されている2）．NBIA の中で，幼少期に精神発 達遅滞のみを呈し，青年期以降に急速にジストニアやパー キンソニズムが進行する一群が報告され，当初は static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood
（SENDA）と呼ばれていた3）．後に原因遺伝子がオートファ
ジー関連の WDR45 遺伝子であることが判明し4）5），WDR45
遺伝子産物が beta-propeller 構造をもつことから，beta-propeller protein-associated neurodegeneration（BPAN）と呼ばれるよう になった．BPAN は NBIA の中の 1～2％を占める稀な疾患であ り6），頭部 MRI で淡蒼球よりも中脳黒質に鉄沈着がめだち7）， 中脳黒質は T1低信号，黒質周囲が T1高信号を呈することが 特徴である．我々は臨床症状や MRI 所見から BPAN が疑わ れ，WDR45 の新規変異が確認された症例を経験した．既報告 では左右差などの詳細な錐体外路症候について詳細に記載し ている報告はない．本例ではパーキンソニズムに左右差がみ られ，その原因として鉄沈着による神経障害の左右差の存在 が関与していることが示唆された 34 歳女性例を報告する． 症 例 症例：34 歳，女性 主訴：左上下肢がうまく動かない 既往歴：幼少期に熱性けいれん． 家族歴：特記事項なし． 現病歴：出生に異常はなく，処女歩行は 1 歳 8 ヶ月であっ た．1993 年（9 歳）に計算問題が解けないことをきっかけに 精神発達遅滞を指摘された．中学校と高校は養護学校に進学 し，卒業後は自動車部品を製造する職に就いていた．2015 年 （31 歳）から左足関節が底屈位を呈し，2016 年から前傾姿勢 で左肘関節を屈曲させて歩くようになり，次第にボタンを留 めることが困難となった．2017 年 3 月に近医脳神経内科を受 診し，動作緩慢と左上下肢の筋強剛を指摘されて，パーキン ソン症候群の精査目的に 2018 年 1 月に当科に入院した． 初診時現症：身長 150.3 cm，体重 63 kg，血圧 100/44 mmHg， 脈拍 64/ 分で，一般身体所見に異常はなかった．意識は清明 で，脳神経に異常はなかった．上肢に左側優位の筋強剛があ り，左上肢で肘関節と手関節の筋強剛は同程度，右上肢では 肘関節のみに軽度の筋強剛がみられた．両下肢には左側優位 の痙縮がみられ，左下肢には軽度の筋強剛が加わり，左足関 節が底屈位，左足趾は屈曲していた．歩容は前傾姿勢で，左 肘関節を屈曲させ，手関節が胸元にある状態で歩行した．歩
症例報告
非対称性の錐体外路症候を呈した
beta-propeller protein-associated neurodegeneration
の 34 歳女性例
佐藤 亮太
1）古賀 道明
1）岩間 一浩
2）水口 剛
2）松本 直通
2）神田 隆
1）*
要旨： Beta-propeller protein-associated neurodegeneration（BPAN）は，幼少期に知的障害を呈し，青年期以 降にパーキンソニズムと認知機能低下が進行する脳内鉄沈着症である．本例は 9 歳で精神発達遅滞を指摘され，31
歳から左側優位のパーキンソニズムが進行した．MRI で中脳黒質と淡蒼球に右側優位の T2 STAR 低信号域がみら
れ，DAT SPECT で右側優位に SBR 値が低下していた．WDR45 の新規変異を認め，BPAN と診断した．本例は 鉄沈着量の左右差がドパミン神経終末の障害の程度に左右差をもたらし，錐体外路症状に左右差が生じたことが 示唆された．
（臨床神経 2020;60:317-320）
Key words： beta-propeller protein-associated neurodegeneration, WDR45, parkinsonism
*Corresponding author: 山口大学大学院医学系研究科臨床神経学〔〒 755-8505 山口県宇部市南小串 1-1-1〕
1）山口大学大学院医学系研究科臨床神経学
2）横浜市立大学大学院医学研究科遺伝学
（Received May 17, 2019; Accepted January 9, 2020; Published online in J-STAGE on April 18, 2020） doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-001324
臨床神経学 60 巻 5 号（2020：5） 60：318 幅は正常であった．Pull test は陽性であった．筋力低下や感 覚障害，小脳性運動失調，起立性低血圧はなかった．痙性が 強く左アキレス腱反射の評価は困難であったが，その他の腱 反射は全て正常で，両側病的反射は陰性であった．
検査所見：Mini-mental state examination（MMSE）8/30 点 （見当識9，計算5，遅延再生3，復唱1，理解1，読字1，
書字1，図形1），frontal assessment battery（FAB）3/18 点， trail making test（TMT）Part A > 300 秒，Part B > 300 秒， Wechsler adult intelligence scale-IIIで言語性 IQ 46，動作性 IQ 45，全検査 IQ 41 と低値であった．血液検査で鉄やフェリチ ン濃度に異常はなく，銅代謝も正常であった．脳脊髄液検査 では，リン酸化タウが 57.6 pg/ml（正常 50 pg/ml 以下）と高 値であった以外に，異常はなかった． 画像所見：頭部 MRI でびまん性の脳萎縮がみられ，FLAIR 画像では両側中脳黒質と淡蒼球に低信号域がみられ，T2 STARでは中脳黒質・大脳脚と淡蒼球に右側優位の低信号域 を認めた．T1強調画像で中脳黒質が低信号，その周囲が高信 号域を示した（Fig. 1）．ドパミントランスポーターシンチグ ラフィーの SBR 値は右 2.64，左 3.36 と右側優位に低下して いた（Fig. 2）．MIBG 心筋シンチグラフィーでは H/M 比は保 たれていた． 経過：本例は精神発達遅滞に加えて，31 歳からパーキン
Fig. 1 Brain MRI (T1, FLAIR, T2 STAR) on admission.
T1-weighted image showed signal hyperintensity of the substantia nigra with a central band of hypointensity. The
FLAIR and T2 star images showed hypointensity of substantia nigra and globus pallidus presenting right dominance.
Fig. 2 DAT SPECT.
DAT SPECT showed decreased specific binding ratio (R = 2.64, L = 3.34).
非対称性の錐体外路症候を呈した BPAN の 34 歳女性例 60：319 ソニズムが進行し，特徴的な頭部 MRI 所見から BPAN を疑っ た．サンガー法で WDR45 に de novo の 1 塩基重複（c.411dupT） を確認し，BPAN と診断した．パーキンソニズムに対して levodopa 100 mg/carbidopa 25 mg配合錠を 2 錠 / 日から投与開 始し，筋強剛が軽減した．歩行時に胸元まで挙上していた手 関節が下腹部まで下降し，自覚的にも歩きやすくなった．本 剤を 4 錠 / 日まで漸増したが，パーキンソニズムの改善は得 られなかったため，2 錠 / 日で継続した． 考 察 BPANは，幼少期には精神発達遅滞のみを呈し，青年期以 降に急速にジストニアやパーキンソニズムが進行することを 特徴とする NBIA の一群である．BPAN の臨床診断には，臨 床経過や神経学的所見に加えて，頭部 MRI が有用とされ，T1 強調画像で黒質が低信号，その周囲が高信号を示すことが特 徴である．既報告の成人例では全例に同所見がみられている． BPANの臨床経過や頭部 MRI 所見の特徴は明らかになってき たが，詳細な神経症候や病態の考察が記載された報告はない． 本例は上肢に左側優位の筋強剛と両下肢痙性がみられ，立位・ 歩行時に持続的な左肘関節の屈曲がみられた．頭部 MRI では 淡蒼球や中脳黒質に鉄沈着を示唆する FLAIR/T2 STAR画像 低信号域が右側優位にみられ，右側で鉄沈着量が多いことが 推測された．さらに右側優位に線条体ドパミントランスポー ターが低下していたことから，黒質における鉄沈着量の左右 差がドパミン神経終末の障害の程度に左右差をもたらし，結 果的に本例のように錐体外路症状にも左右差が生じた可能性 が想定された．本例のように，BPAN の神経症候に左右差が みられたとする報告は少数ある8）9）．痙縮に左右差がみられた とする報告では，本文中に痙縮に関する考察は記載されてい ないが，掲載されている頭部 MRI 写真で前頭葉皮質の萎縮に 左右差がみられており，痙縮の左右差に影響している可能性 がある．BPAN の神経症候と中枢神経の変性を関連づけて考 察している報告はなく，本例は BPAN の神経学的症候を考察 する上で貴重な症例と考えられた． BPANの病態として，オートファジー機能障害が想定され ている．オートファジーは，隔離膜といわれる小胞が細胞質 成分を取り囲んでオートファゴソームを形成し，リソソーム によって分解するプロセスである10）．オートファジー関連遺 伝子である WDR45 は X 染色体にあり，オートファゴソームの 形成に必要な WD repeat domain phosphoinositide-interacting protein 4（WIPI4）をコードしている．BPAN ではオートファ ジーが未完成のオートファゴソームの形成段階で止まってい ることが報告されている11）．WDR45 をノックダウンさせた in vitroモデルで，オートファゴソームが未完成となることが 形態学的に確認されたことから12），WDR45 変異をヘテロ接 合性に有する女性例であっても，WIPI4 発現量が低下するた めに，オートファジーの機能障害をきたしていると考えられ る．本例はヘテロ接合性に 1 塩基重複変異（c.411dupT）を認 めた．本変異はこれまでに報告されていない新規変異であった が，1 塩基重複によってフレームシフトを起こし，直後にス トップコドンを誘導することで，WDR45 の発現量が低下し， オートファジー機能障害を引き起こしていると考えられた． オートファジーは，神経変性疾患の原因蛋白であるタウ蛋 白，α シヌクレイン，TDP-43 などの凝集物を分解する重要な システムであり，アルツハイマー病，パーキンソン病，ALS などでオートファジーの機能障害が病態に関与していること が報告されている13）．WDR45 変異を有する BPAN 剖検例は 2例報告されている7）8）．2 例とも中脳黒質と淡蒼球の鉄沈着 と大脳新皮質を主体としたリン酸化タウの沈着が確認されて おり，WDR45 変異によるオートファジー機能障害が鉄とリン 酸化タウの沈着に関与していることを示唆している．本例で は脳脊髄液検査でリン酸化タウが上昇していたことから，中 枢神経にリン酸化タウが蓄積していることが想定される．iPS 細胞から誘導した WDR45 変異を有する線維芽細胞や中脳神 経細胞では，鉄過剰とミトコンドリアやリソソームの機能低 下が生じており14），WDR45 変異がタウ蛋白だけではなく鉄 沈着にも関与していると考えられるが，詳細な機序は未だに 不明である．BPAN の症候と病態について詳細に考察してい る報告はなく，現時点ではリン酸化タウや鉄の沈着による神 経変性によって認知機能低下やパーキンソニズムが進行する 疾患と考えられる．剖検例の病理結果からは，大脳皮質主体 に沈着しているリン酸化タウが認知機能低下，大脳基底核や 中脳黒質に沈着している鉄がパーキンソニズムなどの錐体外 路症状の進行に関係していることが予想される．精神発達遅 滞のみを呈した幼少期の頭部 MRI で鉄の沈着を示唆する所 見がみられず，後になって鉄の沈着が明らかとなった報告例 があり15）16），BPAN は早期からリン酸化タウの沈着による高 次脳機能障害をきたし，青年期以降に中脳黒質や淡蒼球へ鉄 が沈着することでジストニアやパーキンソニズムが進行する 疾患であると推測される．本例では幼少期からリン酸化タウ の沈着による精神発達遅滞をきたし，青年期以降に鉄沈着に よって右側優位に中脳黒質ドパミン神経細胞が変性して，左 側優位のパーキンソニズムが出現・進行したと考えた．ただ し，BPAN 症例で幼少期から中枢神経にリン酸化タウが沈着 していることは証明されていない．今後，BPAN 症例では， 幼少期からの経時的な脳脊髄液中リン酸化タウ値の解析が必 要である． 現時点で BPAN には根本的な治療法がない．少数の報告で パーキンソニズムに levodopa が有効であると報告されている が，levodopa の効果は限定的で，継続投与によってジスキネ ジアが出現しやすいとされている17）．本例は線条体ドパミン トランスポーターが低下していたことから，パーキンソニズ ムに対して levodopa 100 mg/carbidopa 10 mg 配合錠を開始し， 筋強剛が軽度改善した．しかし薬剤量を増量してもパーキン ソニズムは改善しなかった．中枢神経に沈着した鉄をキレー トする試みは，まだ成功していない．仮に鉄をキレートでき たとしても，リン酸化タウの沈着を解決できなければ，進行 する高次能機能障害を止めることはできないと考えられる． BPANのさらなる病態解明と新規治療法の開発に期待したい．
臨床神経学 60 巻 5 号（2020：5） 60：320
※著者全員に本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，組 織，団体はいずれも有りません．
文 献
1） Di Meo I, Tiranti V. Classification and molecular pathogenesis of NBIA syndromes. Eur J Paediatr Neurol 2018;22:272-284. 2） Hogarth P. Neurodegeneration with brain iron accumulation:
diagnosis and management. J Mov Disord 2015;8:1-13.
3） Kruer MC, Boddaert N, Schneider SA, et al. Neuroimaging features of neurodegeneration with brain iron accumulation. Am J Neuroradiol 2012;33:407-414.
4） Haack TB, Hogarth P, Kruer MC, et al. Exome sequencing reveals de novo WDR45 mutations causing a phenotypically distinct, X-linked dominant form of NBIA. Am J Hum Genet 2012;91:1144-1149.
5） Saitsu H, Nishimura T, Muramatsu K, et al. De novo mutations in the autophagy gene WDR45 cause static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood. Nat Genet 2013;45:445-449.
6） Schneider SA. Neurodegenerations with brain iron accumula-tion. Parkinsonism Relat Disord 2016;22 Suppl 1:S21-S25. 7） Hayflick SJ, Kruer MC, Gregory A, et al. beta-Propeller
protein-associated neurodegeneration: a new X-linked dominant disorder with brain iron accumulation. Brain 2013;136:1708-1717. 8） Paudel R, Li A, Wiethoff S, et al. Neuropathology of
Beta-propeller protein associated neurodegeneration (BPAN): a new tauopathy. Acta Neuropathol Commun 2015;3:39.
9） Tschentscher A, Dekomien G, Ross S, et al. Analysis of the C19orf12 and WDR45 genes in patients with neurodegeneration with brain iron accumulation. J Neurol Sci 2015;349:105-109. 10） Menzies FM, Fleming A, Caricasole A, et al. Autophagy and
neurodegeneration: pathogenic mechanisms and therapeutic opportunities. Neuron 2017;93:1015-1034.
11） 村松一洋．WDR45 遺伝子変異によるオートファジー関連神 経変性症 SENDA/BPAN. 脳と発達 2016;48:177-183.
12） Bakula D, Muller AJ, Zuleger T, et al. WIPI3 and WIPI4 beta-propellers are scaffolds for LKB1-AMPK-TSC signalling circuits in the control of autophagy. Nat Commun 2017;8:15637. 13） Kiriyama Y, Nochi H. The function of autophagy in
neuro-degenerative diseases. Int J Mol Sci 2015;16:26797-26812. 14） Seibler P, Burbulla LF, Dulovic M, et al. Iron overload is
accompanied by mitochondrial and lysosomal dysfunction in WDR45 mutant cells. Brain 2018;141:3052-3064.
15） 森貞直哉，常石秀市，田口和裕ら．WDR45 に変異を認めた beta-propeller protein-associated neurodegeneration（BPAN） の 1 女性例：小児期の臨床症状と早期診断についての考察． 脳と発達 2016;48:209-212.
16） Okamoto N, Ikeda T, Hasegawa T, et al. Early manifestations of BPAN in a pediatric patient. Am J Med Genet A 2014;164A: 3095-3099.
17） Schneider SA, Hardy J, Bhatia KP. Syndromes of neuro-degeneration with brain iron accumulation (NBIA): an update on clinical presentations, histological and genetic underpinnings, and treatment considerations. Mov Disord 2012;27:42-53.
Abstract
A case of novel WDR45 mutation with beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)
presenting asymmetrical extrapyramidal signs
Ryota Sato, M.D.
1), Michiaki Koga, M.D., Ph.D.
1), Kazuhiro Iwama, M.D., Ph.D.
2), Tsuyoshi Mizuguchi, M.D., Ph.D.
2),
Naomichi Matsumoto, M.D., Ph.D.
2)and Takashi Kanda, M.D., Ph.D.
1)1)Department of Neurology and Clinical Neuroscience, Yamaguchi University Graduate School of Medicine 2)Department of Human Genetics, Yokohama City University Graduate School of Medicine
