76 氏名（生年月日） 本 籍
学位の種類
学位授与の番号 学位授与の日付 学位授与の要件学位論文題目
論文審査委員
（22） フジ タ ナオ ヤ藤田直也（昭和3
博士（医学） 乙第1368号平成5年4月16日
学位規則第4条第2項該当（博士の学位論文提出者）
Chronic e仔ects of metoprolol on myocardia1β・adrenergic receptors in doxorubicin・induced cardiac damage in rats （アドりアマイシン障害心におけるメトプロロールの心筋細胞膜β受容体に およぼす影響） （主査）教授 細田 瑳一 （副査）教授 重田 帝子，東間 紘論文 内 容 の 要 旨
目的 心不全患者に対するβ遮断薬の投与は禁忌である とされてきたが，近年，長期β遮断薬の投与は拡張型 心筋症の患者の心機能を改善するとの報告がある．一 方，アドリアマイシンンはその副作用に心筋障害があ ることが知られている．今回，この副作用を利用して ラットに心筋障害を作製し，さらにβ遮断薬長期投与 の障害心における心筋細胞膜β受容体，ノルエピネフ リン動態，および心機能におよぼす影響について検討 を行った． 方法 ラット（n＝22）の尾静脈よりアドリアマイシンを3 mg／kg／週×5週を投与し，最終投与1週間後にM群 （メトプロロール10mg／kg／日：持続皮下注；n＝11）， D群（生理食塩水持続皮下注；n＝11）の2群に分け た．さらに3週間後にカテーテルにて心内圧を測定後， 心臓を摘出し，心室筋を1－125iodocyanopindololを用 いてradioligand binding assayにて心筋細胞膜β受 容体を測定した．また，血中，心筋ノルエピネフリン をHPLC法にて測定した．対照群として同週齢のラッ ト（C群；n＝11）を用いた． 結果 アドリアマイシン投与群（D，M群）では胸水の貯 留を認め，光顕所見では心筋の肥大，問質の変性，繊 維化を認めた．D群では， C群に比しβ受容体（fmol／ mg protein）の低下，血中ノルエピネフリン（ng／ml） の増加を認め，β受容体のdown－regulationを認めた が，M群では，共にD， C群の中間値を示した（β受 容体：C群；66＋5，D群；46±9， M群；57±8，血中 ノルエピネフリン：C群；0．4±0．3，D群2．2±1．3，M 群；1．0±0．6）．心筋ノルエピネフリン（ng／g）は， D 群では低下していたが，M群では， D群に比し増加し ていた（C群；697±105，D群；372±92，M群；495± 87）．左室拡張終期圧（mmHg）はD群では上昇してい たが，M群ではD， C群の中間値を示した（C群； 5．2±1．2，D群；14．0±2．8， M群；8．5±2．1）． 考察 ラットのアドリアマイシン障害心モデルは病理所 見，血行動態，血中，心筋ノルエピネフリン動態より，慢性心不全モデルと考えられた．心筋β受容体の
down－regulationのメカニズムは，少なくとも血中ノ ルエピネフリンの上昇によるものと思われ，心筋ノル エピネフリン低下の機序はノルエピネフリンの放出， 枯渇が考えられた．心不全におけるβ遮断薬の有効な 心筋β受容体のup－regulationによるカテコラミンに 対する反応性の改善，カテコラミンからの心毒性の保 護効果，心臓拡張期コンプライアンスの改善などが考 えられているが，今回の実験でもこれらのメカニズム が心機能を改善したものと考えられた． 一682一77 結論 ラットのアドリアマイシン障害心モデルはヒトの心 不全と同様の血行動態，生化学的変動を示した．さら にメトプロロール長期投与にて心筋細胞膜β受容体 のup・regulationおよび心機能の改善を認めたことよ り，β遮断薬の心不全における治療薬となりうる基礎 的傍証を得た．
