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厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）
ホルモン受容機構異常に関する調査研究 分担研究報告書
甲状腺クリーゼ診療に関する研究
研究分担者 赤水尚史 和歌山県立医科大学内科学第一講座 教授
研究要 旨：甲状腺ク リーゼは甲 状腺中毒症に何らかの誘因が加わ って 発症する致 死的疾 患である。これまでに委員会では甲状腺クリーゼの予後改善を目的として、診断基準策定、
全国疫学 調査、診療ガイドライン策定など の活動 を行 ってき た。 診療ガイドライ ンの有効性 を評価するとともに、甲状腺クリーゼの各種要因と予後に関するさらなるエビデンス創出を目 的として、多施設前向きレ ジストリ研究を計画し運用を開始した。将来的にはレ ジストリ研究 から得られたエビデンスを基に、より質の高いガイドラインに改訂する方針である。
Ａ．研究目的
甲状腺クリー ゼは放置すれば生命の危 機 に瀕する切迫した状況下にあり、早期診断と 緊 急 治 療 が 必 要 と さ れ る 。 本 研 究 班 が 行 っ た全国疫学調査の解析から国際的に最高の 医療水準を有する日本におい ても死亡 率は 10％を越えており、また、治療の実態が教科 書 的 な 治 療 法 と 必 ず し も 一 致 し て い な い 場 合があることが認められ た。 このような 状況を 鑑み、本症の予後改善のためには臨床現場 で すぐ に活用 でき るようなわ かりやす い診療 ガ イ ド ラ イ ン の 確 立 が 必 須 と 考 え ら れ た 。 我々はこれ まで に、甲状 腺クリーゼの診断、
治 療 を 包 括 し ア ル ゴ リ ズ ム 化 し た診 療 ガイ ド ラインを策定し英文誌や書籍、学会ホームペ ージなどで公表した。
このガイドラインの有効性を評価するととも に 、 甲 状 腺 ク リ ー ゼ の 各 種 要 因 と 予 後 に 関 するさらなるエビデンス創出を目的として、多 施設前向きレジストリ研究を行うこととした。
Ｂ．研究方法
本研究は日本内分泌学会（企画部会にお け る臨床重 要課題 ）お よび 日本 甲状 腺学会
（ 臨 床 重 要 課 題 ） と の 共 同 で 行 っ た 。 「 甲 状 腺クリーゼの診断基準作成と全国調査」委員 会 が 設 置 さ れ て お り 、 現 在 は 各 学 会 員 お よ び 循 環 器 内 科 、 小 児 科 、 疫 学 ・ 統 計 学 の 専 門家を加えた計14名の委員で活動している。
委員間の意見調整、討議は主に電子メール で行い、研究計画を立案した。
研究デザインは前向きコホート試験で、追 跡期間は診断時から 6カ月時までとした。デ ータ管理システムは愛媛大学大学院医学系 研究科 内に設 置したデータ集 積管理システ
ムであるREDCapを利用した。参加協力を依
頼 す る 対 象 施 設 は 、 主 と し て 内 分 泌 学 会 認 定専門医施設とし、研究期間は 2 年で 500 例 を 目 標 症 例 数 と し た 。 登 録 項 目 は 以 前 に 我々が行った全国疫学調査との整合性を加 味し て、性 別、年齢 、発症 時期、既 往歴、合 併 症 、 身 体 所 見 、 血 液 検 査 デ ー タ、 画 像 検 査 デ ー タ、 治 療 状況 、 転帰 等 の 既 存情 報 を 選 定し た。 症例 蓄 積 後 の統 計 解 析 は 、多 変 量 ロ ジ ステ ィ ッ ク 回 帰 分 析 を 用 い 、 補 正 オ ッ ズ比を算出する。
（倫理面への配慮）
17 本 研 究 に つ い て は 、 「 甲 状 腺 ク リ ー ゼ ： 多 施設前向きレジストリ研究」として中核施設で ある愛媛大学（受付番号 1801017）および和 歌 山 県 立 医 科 大 学 の 各 倫 理 審 査 委 員 会 の 承認（受付番号2280）を得ている。研究遂行 にあたっては「人を対象とする医学系研究に 関する倫理指針に従い行っている。
Ｃ．研究結果
中核施設における倫理審査の承認を経て レ ジ ス ト リ の 運 用 を 開 始 し た 。 ま ず 日 本 内 分 泌 学 会 認 定 教 育 施 設 の 教 育 責 任 者 に 電 子 メ ー ル に て 参 加 協 力 を 依 頼 し 、 続 い て 日 本 内 分 泌 学 会 お よ び 日 本 甲 状 腺 学 会 会 員 に 学 会 ホー ム ペー ジお よ び電 子 メー ル に て研 究 開 始 を 周 知 し た 。 ま た 、 日 本 甲 状 腺 学 会 学 術 総 会 や ニ ュ ー ス レ ター （ 紙 媒 体 ） に て も 研 究 開 始 と 経 過 を 報 告 し た 。 レ ジ ス ト リ 運 用 開始後に、調査項目の内 容に不備を認めた ため 若 干 の 修 正を 行っ た。 登 録 促 進 のため の対策について適宜委員間 で討議し、学会 ホームペ ージや学術集会、 各種講演会 等を 通じて登録を促した。現在、全国各地の専門 施設から登録がなされており、徐々に症例数 が蓄積されている。
ま た、 以 前 に同 委員 会 が策 定し た甲 状 腺 クリーゼ診療ガイドライン 2017 については、
Mindsガイドラインライブラリーへの掲載準備
が 開 始 さ れ 、 ガ イ ド ラ イ ン の 評 価 結 果 が
Mindsよりフィードバックされた。
Ｄ．考察
以 前に委員会が行っ た 全国疫学調査 から は、疫 学データや 診療の実 態に関する貴 重 な情報が得られたが、各種要因と予後との因 果関係については仮説あるいは可能性が示 唆されるにとどまった。多施設前向きレジスト
リ 研 究 で は 各 種 要 因と 予後 と の時 間 的 関 係 が明確であり、因果関係についてより強いエ ビデンスが得られることが期待される。
Ｅ．結論
甲 状腺クリーゼ のレ ジス トリ研究を開始 し、
登 録促 進を 図っ た。今 後はレ ジ ストリ 研 究か ら 得 ら れ た エ ビ デ ン ス を 基 に 、 よ り 質 の 高 い ガイドラインに改訂する方針である。
Ｆ．健康危険情報 該当なし
Ｇ．研究発表
1. 論文発表
1) 赤水尚史：甲状腺クリーゼ．内分泌代謝 科専門医研修ガイドブック、日本内分泌 学会編集、診断と治療社、東京 279-281, 2018
2) 古 川 安 志 、 佐 藤 哲 郎 、 磯 崎 収 、 鈴 木 敦 詞 、 飯 降 直 男 、 坪 井 久 美 子 、 脇 野 修 、 手 良 向 聡 、 金 本 巨 哲 、 三 宅 吉 博 、 木 村 映 善 、 南 谷 幹 史 、 井 口 守 丈 、 赤 水 尚 史： 甲状 腺クリー ゼの診断 と 治 療． 内 分 泌 ・ 糖 尿 病 ・ 代 謝 内 科 48(1):18-23, 2019
3) 赤水尚史：甲状腺クリーゼの診断と治療．
診 断 と 治 療 Vol.106 No.9:1117-1122, 2018
4) 赤水尚史：甲状腺クリーゼ．週刊医学の あゆみ Vol.265 No.2:124-127, 2018
2. 学会発表
1) 古 川 安 志 、 赤 水 尚 史 、 佐 藤 哲 郎 、 磯 崎 収 、 鈴 木 敦 詞 、 飯 降 直 男、 坪 井 久 美 子 、 脇 野 修 、 手 良 向 聡 、 金 本 巨 哲 、 三 宅 吉博、木村映善、南谷幹史、井口守丈：
甲 状 腺 ク リ ー ゼ 多 施 設 前 向 き レ ジ ス ト リ
18 ー研究の進捗状況．第 61 回日本甲状 腺学会学術 集会 埼玉県川 越市 2018 年11月22‐24日
2) 竹島 健、有安宏之、岩倉 浩、山岡博 之、古川安志、西 理宏、割栢健史、村 田 晋 一 、 赤 水 尚 史 ： シ ン チ グ ラ フ ィ で
focal uptakeを認めたバセドウ病合併甲
状腺髄様癌の 1 例．第 61 回日本甲状 腺学会学術 集会 埼玉県川 越市 2018 年11月22‐24日
3) 栗 本 千 晶 、 山 岡 博 之 、 唐 戸 嶋 麻 衣 、 竹 島 健 、 古 川 安 志 、 稲 葉 秀 文 、 有 安 宏 之 、 岩 倉 浩 、 西 理 宏 、 赤 水 尚 史 ： 免 疫 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト 阻 害 剤 に よ る 甲 状 腺 障害の予測因子と臨床経過．第61回日 本 甲 状 腺 学 会 学 術 集 会 埼 玉 県 川 越 市 2018年11月22‐24日
4) 山 岡 博 之 、 栗 本 千 晶 、 河 井 伸 太 郎 、 唐 戸 嶋 麻 衣 、 上 田 陽 子 、 竹 島 健 、 古 川 安 志 、 松 谷 紀 彦 、 松 野 正平 、 稲 葉 秀 文 、 有安宏之、岩倉 浩、西 理宏、赤水尚 史：免疫チェックポイント阻害剤による甲 状 腺 有害 事 象の 発 症 予測 因 子 ．第 27 回 臨 床 内 分 泌 代 謝 Update 福 岡 市 2018年11月2‐3日
5) 上 野 山 仁 美 、 有 安 宏 之 、 岩 倉 浩 、 稲 葉 秀 文 、 浦 木 進 丞 、 竹 島 健 、 古 川 安 志、 古田浩人、 西 理宏 、 赤水尚史：バ セ ド ウ 病 の経 過 中 に 甲 状 腺 ホ ル モ ン 不 応症の併存が発覚した１例．第 19 回日 本 内 分 泌 学 会 近 畿 支 部 学 術 集 会 大 津市 2018年10月13日
6) 稲 葉 秀 文 、 有 安 宏 之 、 赤 水 尚 史 ： 免 疫 チ ェ ッ ク ポ イ ン ト 阻 害 剤 に よ る 甲 状 腺 障 害．第 91 回日本内分泌学会学術総会
宮﨑市 2018年4月26‐28日
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況 1. 特許取得
該当なし
2. 実用新案登録
該当なし 3.その他
特記事項なし
研究協力者
佐藤哲郎（城南医院）
磯崎 収（甲状腺のクリニック若松河田）
鈴木 敦 詞（藤 田医 科大 学医学 部内分泌 ・代 謝内科学）
脇野 修（慶應義塾大 学医学部腎臓内分泌 代謝内科）
坪井久美子（東邦大学医学部糖尿病代謝内 分泌センター）
手良向聡（京都府立医科大学生物統計学）
飯降直男（高島平中央総合病院 内科）
金本巨 哲（大阪市立総 合医療セ ンター内分 泌内科）
古川安志（和歌山県立医科大学内科学第一 講座）
有安宏之（和歌山県立医科大学内科学第一 講座）
井口守丈（京都医療センター循環器内科）
木村映善（国立保健医療科学院）
南 谷幹 史 （帝京 大 学ち ば総 合医療セ ン ター 小児科）
三宅吉博（愛媛大学 疫学・予防医学）
