医薬品製造化学特論：授業の予定

(1)

医薬品製造化学特論：授業の予定

第1回 1章 p1‒23：逆合成解析と合成等価体

第2回 2章 p25‒42：配座解析 (環状化合物と鎖状化合物) 第3回 2章 p42‒51：立体配座と反応性

第4回 3章 p53‒67：アミンとアルコールの保護基第5回 3章 p67‒82：カルボニル基の保護基

4章 p83‒89：アルコールの酸化

第6回 4章 p89‒109：官能基選択的酸化、アリル位の酸化第7回 4章 p109‒131：選択的な還元還元全般

担当：吉村文彦（医薬品製造化学）全7回連絡先：[email protected]

054-264-5740

今回の要点

カルボニル基の保護基を理解するアルコールの酸化法を学ぶ

(1) カルボニル基の保護 (アルデヒドとケトン) (2) カルボキシ基の保護基

(3) 三重結合の保護

(4) アルコールの酸化：①と②との2次元で把握する

① 試薬別の酸化：本講義で説明

② 変換別の酸化(官能基相関) ：次週資料配布アルコール→アルデヒドおよびケトン

アルコール→カルボン酸など

(2)

カルボニル基の保護 p67-71

(1) O , O -アセタール

導入除去

R¹ R²

O ROH, H⁺

–H₂O R¹ R² 平衡反応

OR

RO H₂O, H⁺

R¹ R² O

平衡反応

環状アセタールが汎用される

ROH = HO OH

n

n = 1, 2

アセタール化の反応性：選択的保護が可能 p70

加水分解の反応性

R H

O

R R’

O

鎖状ケトン

O O

O

R R’

脂肪族芳香族

O Ar Ar’

ケトン

O O

R R’ O R O

R’

アルデヒド

O

O O

O

反応性逆

R R

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定

カルボニル基の保護 p67-71

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定 (1) O , O -アセタール

導入除去

R¹ R²

O ROH, H⁺

–H₂O R¹ R² 平衡反応

OR

RO H₂O, H⁺

R¹ R² O

平衡反応

環状アセタールが汎用される

ROH = HO OH

n

n = 1, 2

オルトギ酸エステルは脱水剤

H₂O H

OEt OEt OEt HC(OEt) H⁺

H

– EtOH H OEt Et O

H OH

OEt OEt – H⁺

+ H⁺ H

– EtOH H OEt O

中性

TMSClも脱水剤

Si Cl H₂O

Si OH H Cl

Si OH TMSCl

TMSCl

Si O Si

(3)

カルボニル基の保護 p67-71

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定 (1) O , O -アセタール

a , b -不飽和ケトンはアセタール化は二重結合の異性化の可能性

反応条件によって官能基選択性が異なる

O

HO OH メカニズム：p69

acid O

O A

+ _O

O B

acid pK_a A : B

fumaric acid 3.03 100 : 0 phthalic acid 2.89 70 : 30 oxalic acid 1.23 80 : 20

< 1 0 : 100 TsOH

O

HO OH

TsOH O

O O

92%

TMSO OTMS TMSOTf (cat.)

92%

CH₂Cl₂, –78 °C

O

O O

二重結合の異性化なし

野依法

カルボニル基の保護 p67-71

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定 (1) O , O -アセタール

反応条件によって官能基選択性が異なる

O

HO OH

TsOH O

O O

92%

TMSO OTMS TMSOTf (cat.)

92%

CH₂Cl₂, –78 °C

O

O O

野依法

二重結合の異性化なし

野依法の反応機構

O

Me₃Si OTf

O TMS

TMSO OTMS

OTf

O TMS O OTMS

TMS – TMSOTf

OTf

TMSOTf

TMS

OTf – TMS₂O

OTf O

OTf TMSO O

O TMS – TMSOTf O

O

(4)

発展：カルボニル基の保護 p67-71

・塩基性条件、求核剤、酸化(酸性以外)・還元に安定 (1) O , O -アセタール

アセタール化の反応性：選択的保護が可能

R H

O

R R’

O

鎖状ケトン

O O

O

R R’

脂肪族芳香族

O Ar Ar’

アルデヒド共存下ケトンのアセタール化：p71

系内で、反応性の高いカルボニルを一時的に保護

H O

O

Me₂S TMSOTf

CH₂Cl₂ –78 °C

SMe₂ O

OTMS

OTf TMSOthen OTMS TMSOTf

アルデヒドを系内で保護

SMe₂ OTMS O OTf

O then

K₂CO₃ O O O

H H₂O

H

O O

10

Me₃P TMSOTf

CH₂Cl₂ PMe₃ O OTMS

10

OTf then EtMgBr

PMe₃ OTMS

10

OTf OH

Et then

NaHCO₃, MeOH

H O

10

OH Et

前川智弘, 藤岡弘道, 有機合成化学協会誌,2013,71, 694.

カルボニル基の保護 p71-74

酸加水分解に極めて安定, R‒OH (pK

_a

16), R‒SH (pk

_a

10) (2) S , S -アセタール

導入除去環状ジチオアセタールが

汎用される

特徴的性質

1) 同時にカルボニル基の極性転換が可能(第1回) 2) チオアセタールの還元と組み合わせると、

カルボニルの脱酸素化反応と等価(後述)

R¹ SR SR

R¹ O

R¹ R² O

R¹ R² SR

RS 還元

R¹ R² H H 1)

2)

R¹ R²

O RSH, BF₃·OEt

R¹ R² SR RS

R¹ R² O HgCl₂, CaCO₃

or MeI, H₂O

or PhI(OAc)₂, H₂O

RSH = HS SH

n

n = 1, 2

O , O -アセタールとの違い

・アセタール化の際、水を除く必要がない

・ a , b -不飽和カルボニルの場合、二重結合の異性化がない

(5)

カルボニル基の保護 p71-74

酸加水分解に極めて安定, R–OH (pK

_a

16), R–SH (pk

_a

10) (2) S , S -アセタール

チオアセタールの還元

R¹ R² O

R¹ R² SR

RS 還元

R¹ R² H H

カルボニル基の2工程脱酸素化

R¹ R² O

R¹ R² H H

Wolff-Kishner 還元 NH₂NH₂, KOH

Δ

HO O

OH

R¹ R² O

R¹ R² H H

Clemmensen 還元

Zn (Hg), HCl

相補的

R¹ R²

還元

R¹ R² H S H

S

Method 1: Raney-Ni

Method 2: NiCl₂, NaBH₄(信頼性が高い）

Method 3: n-Bu3SnH, AIBN

NiAl₂ + 6 NaOH + H₂O Ni (_沈殿) + 3 Na₂AlO₃ + 3H₂ NiCl₂ + NaBH₄ Ni₂B

立体障害に強い

カルボキシ基の保護 p74-77

よく使われるのは3つ

R OMe

1) メチルエステル O 塩基で除去 (酸に安定)

2) t- ブチルエステル R 酸で除去 (塩基に安定)

O O

t-Bu

3) ベンジルエステル _R 水素添加で除去

O

O Ph Bn

酸に対する安定性：Me ＞ Bn ＞ t -Bu 塩基に対する安定性： t -Bu ＞ Bn ＞ Me

相補的

(6)

カルボキシ基の保護 p74-77

(1) メチルエステル (アルキルエステル)

H⁺, MeOH or DCC, MeOH

R OMe

O

R OH

O

or K₂CO₃, MeI

or

TMSCHN₂, MeOH

LiOH, H₂O then H⁺

R OH

O or

LiCl, DMSO, Δ or

LiSPr, HMPA S_N2

導入除去

1) H

⁺

, MeOH: Fischerエステル化、平衡反応

無水の塩酸発生法として TMSCl/MeOHおよびSOCl2

/MeOHが使われる 2) 活性エステル法として、DCCやEDCIが汎用

酸塩化物経由の2工程メチルエステル化も可能 (p75)

N C N DCC

R O O N

NH Cy

Cy

Cy = cyclohexyl 活性エステル

Et N C N NMe₂·HCl EDCI

副生するウレアが水洗で除去

3)

TMSCHN2, MeOH

はジアゾメタンの安全な発生法

Me₃Si CH N N

H OMe

Me₃Si CH₂ N N

OMe – TMSOMe

CH₂ N N

カルボキシ基の保護 p74-77

(2) t- ブチルエステル ( t- Bu)

導入除去

R OH

O

R OH

H⁺, TFA or HCl O

R O

O

t-Bu TMSOTf 2,6-lutidine

R O

OTMS work-up

中性条件で除去可

反応機構

R O

O

Me₃Si OTf O O TMS

H –

R R

O OTMS

・シリルエステルは後処理で除去

・不安定なため、エステルの保護基としてシリル基は使われない

(7)

カルボキシ基の保護 p74-77

(3) ベンジルエステル (Bn)

導入除去

R OH

O

R OH

O H₂, Pd/C

K₂CO₃, BnBr or

DCC, BnOH R O

O Ph

Bn

or Na, NH₃ (liq.)

(4) その他教科書を読んでおく(p77-78)

R O

O t-Bu t-Bu

R’

R’ = Me: BHT R’ = OMe: BHA

O

R OH R

N O

R O

OH R O

OO

マクロラクトン化 (中大員環ラクトン形成) p76

(1) 山口法

(2) 光延反応

カルボン酸を活性化

1) Shiina, I. et al. Chem. Lett. 2002, 31, 286.

R OH

O OH

Cl Cl O

Cl Cl

Et₃N, DMAP 高希釈

R O

O

O O

O NO₂ NO₂

MNBA¹⁾

MNBAもよく使われる(椎名法)

立体保持アルコールを活性化

R OH

O

OH 高希釈

R O

O N N

O OEt

O

EtO (DEAD)

PPh₃

立体反転

R O

O O

PPh₃

S_N2

山口法と光延反応は、通常のエステル化にも使用できる

(8)

アルキンの保護 p79

(1) 末端C‒H _導入 _除去

(2) 三重結合

(1) 末端C‒Hの保護 (2) 三重結合の保護

R C C H pK

_a

~25

R C C H

LDA TMSCl

R C C TMS

K₂CO₃, MeOH

R C C H or

求核剤、酸性

TBAF

酸化に安定

R C C R’

Co₂(CO)₈

R C C R’ R C C R’

(CO)₃Co Co(CO)₃

(NH₄)₂Ce(NO₃)₆ (CAN)

酸・塩基に安定

二重結合は

反応しない

導入除去

アルコールの酸化 p83

R H

OH

[O]

R H

O 1° X

H₂O – HX R

O H アルデヒド

R OH H OH

[O]

R O

OH カルボン酸

R OH H R’

[O]

R O H R’

X

– HX R O

R’

2° ケトン

E2様の反応

以下を2次元的に理解する

・試薬別の酸化：本講義で説明

・変換別の酸化(4つの官能基相関)：資料配布

1 -アルコール→アルデヒド、アルデヒド→カルボン酸

1 -アルコール→カルボン酸、2 -アルコール→ケトン

(9)

酸化クロム(VI)とその誘導体による酸化 p84-86

Cr(VI)を用いる酸化は環境負荷が大きいが、信頼性は高い (1) Jones酸化強酸性、官能基共存性低い

反応機構は第3回参照

R OH

CrO₃, H₂SO₄

1°

acetone/H₂O R O

OH R

O

Hは得られない

R R’

CrO₃, H₂SO₄

2° acetone/H₂O R O

R’

OH

(2) Collins試薬、PCC、PDC 官能基共存性高い、PCCとPDCが汎用

R OH [O]

1°

R O

H R R’

2°

OH CH₂Cl₂

[O]

R O

CH₂Cl₂ R’ R OH

PDC

1°

R O DMF OH

例外

CrO₃·2Py.

Collins試薬

Cr

O O

Cl O

N H PCC

PCC, PDC酸化のコツ：

MS4A(粉末)またはセライトを共存させる

弱酸性弱酸性

ほぼ中性

O O Cr O

O Cr O

O O

N H N H

PDC

活性化されたDMSOによる酸化 p86-87

(1) Swern酸化

R OH

1°

then Et₃N R O

H R R’

2°

R O

R’

OH DMSO, (COCl)₂

CH₂Cl₂, –78 °C

then Et₃N DMSO, (COCl)₂ CH₂Cl₂, –78 °C

S O

DMSO

Cl Cl

O

S O

O Cl O Cl

– CO₂ – CO

S Cl 活性種

R OH

R O S Et₃N H R O S

H R

O

H – S

反応機構

DMSOが酸化剤

反応条件が温和、低温で進行、窒素酸化されない

(10)

活性化されたDMSOによる酸化 p86-87

(1) Swern酸化

R OH

1°

then Et₃N R O

H R R’

2°

R O

R’

OH DMSO, (COCl)₂

CH₂Cl₂, –78 °C

then Et₃N DMSO, (COCl)₂ CH₂Cl₂, –78 °C

活性化剤として DCC (Pfitzner‒Moffatt酸化)、

TFAA (Moffatt‒Swern酸化)、SO

₃

·Py. (Parikh‒Doering酸化)

S X

DMSO酸化

の活性種 S

O N

NH Cy Cy

Pfitzner–Moffatt

S Cl

Corey–Kim S

O O

CF₃

Moffatt–Swern

S O S

O O

Parikh–Doering O

・室温で進行

・操作簡便

Me2S, NCS (or Cl2)

から活性種を調製 (NCS or Cl

2

が酸化剤) (2) 関連の酸化

反応条件が温和、低温で進行、窒素酸化されない

反応性の調整が可能

活性化されたDMSOによる酸化 p86-87

・DMSO酸化は過剰反応が起きない

・重金属不使用のDMSO酸化は環境負荷低く、官能基共存性が高い

Cr(VI)酸化との比較

R R’

OH

Swern Oxid.

R R’

O

R H

O

R’

O + H Cr(VI) Oxid.

R R’

O

O S S

Swern Oxid.

Cr(VI) Oxid.

OH OH R

1 4

O O R

H

O R

OH

or O

R

O

O OH R

H

DMPやTPAP酸化も

(11)

超原子価ヨウ素による酸化 p87-88

I CO₂H

oxone

IBX

Ac₂O TsOH

Dess–Martin periodinane (DMP) I

O OH

O O

I O OAc

O AcO

OAc

(1) DMP酸化高い反応性、高い官能基共存性、天然物合成に汎用

・水の添加で反応加速

・酸に不安定な基質は塩基(NaHCO

₃

or ピリジン)を添加

R OH 1°

R O

H DMP

CH₂Cl₂ R R’

2°

R O

R’

DMP CH₂Cl₂ OH

反応機構

R OH I

O OAc

O AcO

OAc + ^I

O O AcO

OAc O

R H

OAc

R O – 2 AcOH H

+ _O^I

O OAc

超原子価ヨウ素による酸化 p87-88

I CO₂H

oxone

IBX

Ac₂O TsOH

Dess–Martin periodinane (DMP) I

O OH

O O

I O OAc

O AcO

OAc

(2) IBX酸化穏やかな酸化剤、高い官能基共存性

R OH 1°

R O

H IBX

DMSO R R’

2°

R O

R’

IBX DMSO OH

酸化力：DMP ＞ IBX

IBX特有の変換

R R’

OH

IBX R

O

R H

O

R’

O

+ H ^DMP ^R’

R 2°

OH R’

IBX (excess) DMSO, Δ R

O

R’

(12)

Ru(VII)による酸化 p88-89

立体障害に強い酸化剤、高い官能基共存性、天然物合成に汎用過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(TPAP)酸化

・再酸化剤 NMO を用いることで触媒化

・アセトニトリルの添加で反応加速

水共存下ではカルボン酸まで酸化

R OH

1°

R O

H n-Pr₄NRuO₄ (cat.)

(TPAP)

MS4A, CH₂Cl₂ NMO (>1.5 equiv)

VII

R R’

2°

R O

R’

TPAP (cat.)

MS4A, CH₂Cl₂ NMO (>1.5 equiv) OH

O N O

無水条件 NMO

O

TBSO OH

H

H OTBS

97%

TPAP (cat.) NMO MS4A, CH₂Cl₂

O

TBSO O

H

OTBS

OH ネオペンチル位

TPAP (cat.)

NMO·H₂O (10 equiv) MeCN OH

O

84%

BnO BnO

ラクトールの酸化も可能

反応機構：Williams, C. M.; Bernhardt, P. V. et al. Chem. Sci. 2017, 8, 8435.

医薬品製造化学特論：授業の予定