ヤーズフレックス配合錠

2017年6月作成（第4版）

日本標準商品分類番号

872482

医薬品インタビューフォーム

日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成

子宮内膜症に伴う疼痛・月経困難症治療剤

処方箋医薬品

注） （ドロスピレノン・エチニルエストラジオール錠） 注）注意-医師等の処方箋により使用すること

剤

形 錠剤（フィルムコーティング錠）

製 剤 の 規 制 区 分

処方箋医薬品

注意－医師等の処方箋により使用すること

規

格

・

含

量

1 錠中，ドロスピレノン 3mg 及びエチニルエストラジオール

ベータデクスとしてエチニルエストラジオール 0.020mg 含有

一

般

名

和名：ドロスピレノン（JAN）

洋名：Drospirenone（JAN）

和名：エチニルエストラジオール ベータデクス（JAN）

洋名：Ethinylestradiol Betadex（JAN）

製 造 販 売 承 認 年 月 日

薬価基準収載・発売年月日

製造販売承認年月日：2016 年 12 月 19 日

薬価基準収載年月日：2017 年 2 月 15 日

発 売 年 月 日：2017 年 4 月 21 日

開発・製造販売（輸入）・

提 携 ・ 販 売 会 社 名

製造販売元（輸入）

：バイエル薬品株式会社

医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先

問 い 合 わ せ 窓 口

バイエル薬品株式会社・くすり相談

TEL：0120-106-398 FAX：06-6344-2249

受付時間：9：00～17：30（土・日・祝日・弊社休日を除く）

医療関係者向けホームページ

http://www.bayer-hv.jp

本 IF は 2016 年 12 月作成の添付文書の記載に基づき作成した．

最新の添付文書情報は，PMDA ホームページ http://www.pmda.go.jp/にてご確認ください．

IF 利用の手引きの概要

－日本病院薬剤師会－

1．医薬品インタビューフォーム作成の経緯

医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下，添付文書と略す）がある．

医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には，

添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある．

医療現場では，当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情

報を補完して対処してきている．この際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてイ

ンタビューフォームが誕生した．

昭和 63 年に日本病院薬剤師会（以下，日病薬と略す）学術第 2 小委員会が「医薬品インタビューフォー

ム」

（以下，IF と略す）の位置付けならびに IF 記載様式を策定した．その後，医療従事者向けならび

に患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて，平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会において IF

記載要領の改訂が行われた．

更に 10 年が経過し，医薬品情報の創り手である製薬企業，使い手である医療現場の薬剤師，双方に

とって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて，平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会におい

て IF 記載要領 2008 が策定された．

IF 記載要領 2008 では，IF を紙媒体の冊子として提供する方式から，PDF 等の電磁的データとして

提供すること（e-IF）が原則となった．この変更にあわせて，添付文書において「効能・効果の追加」，

「警告・禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂があった場合に，改訂の根拠データを追加した

最新版の e-IF が提供されることとなった．

最新版の e-IF は，（独）医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページ

（http://www.pmda.go.jp/）から一括して入手可能となっている．日本病院薬剤師会では，e-IF を掲

載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して，薬価基準収載にあわせて

e-IF の情報を検討する組織を設置して，個々の IF が添付文書を補完する適正使用情報として適切か

審査・検討することとした．

2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し，製

薬企業にとっても，医師・薬剤師等にとっても，効率の良い情報源とすることを考えた．そこで今般，

IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として公表する運びとなった．

2．IF とは

IF は「添付文書等の情報を補完し，薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な，医薬品の品

質管理のための情報，処方設計のための情報，調剤のための情報，医薬品の適正使用のための情報，

薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として，日病薬が記載要

領を策定し，薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位

置付けられる．

ただし，薬事法・製薬企業機密等に関わるもの，製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師

自らが評価・判断・提供すべき事項等は IF の記載事項とはならない．言い換えると，製薬企業から提

供された IF は，薬剤師自らが評価・判断・臨床適応するとともに，必要な補完をするものという認識

を持つことを前提としている．

［IF の様式］

①規格は A4 版，横書きとし，原則として 9 ポイント以上の字体（図表は除く）で記載し，一色刷り

とする．ただし，添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には，電子媒体ではこれに従うものとする．

②IF 記載要領に基づき作成し，各項目名はゴシック体で記載する．

③表紙の記載は統一し，表紙に続けて日病薬作成の｢IF 利用の手引きの概要｣の全文を記載するもの

とし，2 頁にまとめる．

［IF の作成］

①IF は原則として製剤の投与経路別（内用剤，注射剤，外用剤）に作成される．

②IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する．

③添付文書の内容を補完するとの IF の主旨に沿って必要な情報が記載される．

④製薬企業の機密等に関するもの，製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療

従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない．

⑤｢医薬品インタビューフォーム記載要領 2013」（以下，｢IF 記載要領 2013｣と略す）により作成さ

れた IF は，電子媒体での提供を基本とし，必要に応じて薬剤師が電子媒体（PDF）から印刷して

使用する．企業での製本は必須ではない．

［IF の発行］

①｢IF 記載要領 2013」は，平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる．

②上記以外の医薬品については，｢IF 記載要領 2013｣による作成・提供は強制されるものではない．

③使用上の注意の改訂，再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点ならびに適応

症の拡大等がなされ，記載すべき内容が大きく変わった場合には IF が改訂される．

3．IF の利用にあたって

「IF 記載要領 2013」においては，PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としている．情報を

利用する薬剤師は，電子媒体から印刷して利用することが原則である．

電子媒体の IF については，医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載

場所が設定されている．

製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従って作成・提供するが，IF の原点を

踏まえ，医療現場に不足している情報や IF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業の MR 等へ

のインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ，IF の利用性を高める必要がある．また，随時

改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては，IF が改訂されるまでの間は，当該医薬品の製薬

企業が提供する添付文書やお知らせ文書等，あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤

師等自らが整備するとともに，IF の使用にあたっては，最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホー

ムページで確認する．

なお，適正使用や安全性の確保の点から記載されている「臨床成績」や「主な外国での発売状況」

に関する項目等は承認事項に関わることがあり，その取扱いには十分留意すべきである．

4．利用に際しての留意点

IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたい．し

かし，薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により，製薬企業が医薬品情報とし

て提供できる範囲には自ずと限界がある．IF は日病薬の記載要領を受けて，当該医薬品の製薬企業が

作成・提供するものであることから，記載・表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかな

ければならない．

また製薬企業は，IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり，インターネットでの公開等

も踏まえ，薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用す

る必要がある．

（2013 年 4 月改訂）

目 次

Ⅰ．概要に関する項目

1．開発の経緯 ··· 1 2．製品の治療学的・製剤学的特性 ··· 3

Ⅱ．名称に関する項目

1．販売名 （1）和 名 ··· 4 （2）洋 名 ··· 4 （3）名称の由来 ··· 4 2．一般名 （1）和 名（命名法） ··· 4 （2）洋 名（命名法） ··· 4 （3）ステム ··· 4 3．構造式又は示性式 ··· 4 4．分子式及び分子量 ··· 4 5．化学名（命名法） ··· 5 6．慣用名，別名，略号，記号番号 ··· 5 7．CAS 登録番号 ··· 5

Ⅲ．有効成分に関する項目

1．物理化学的性質 （1）外観・性状 ··· 6 （2）溶解性 ··· 6 （3）吸湿性 ··· 6 （4）融点（分解点），沸点，凝固点 ··· 6 （5）酸塩基解離定数 ··· 6 （6）分配係数 ··· 6 （7）その他の主な示性値 ··· 6 2．有効成分の各種条件下における安定性 ··· 6 3．有効成分の確認試験法 ··· 7 4．有効成分の定量法 ··· 7

Ⅳ．製剤に関する項目

1．剤 形 （1）剤形の区別，外観及び性状 ··· 8 （2）製剤の物性 ··· 8 （3）識別コード ··· 8 （4）pH，浸透圧比，粘度，比重，無菌の旨 及び安定な pH 域等 ··· 8 2．製剤の組成 （1）有効成分（活性成分）の含量 ··· 8 （2）添加物 ··· 8 （3）その他 ··· 8 3．懸濁剤，乳剤の分散性に対する注意 ··· 8 4．製剤の各種条件下における安定性 ··· 8 5．調製法及び溶解後の安定性 ··· 9 6．他剤との配合変化（物理化学的変化） ··· 9 7．溶出性 ··· 9 8．生物学的試験法 ··· 9 9．製剤中の有効成分の確認試験法 ··· 9 10．製剤中の有効成分の定量法 ··· 9 11．力 価 ··· 9 12．混入する可能性のある夾雑物 ··· 9 13．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に 関する情報 ··· 9 14．その他 ··· 9

Ⅴ．治療に関する項目

1．効能又は効果 ··· 10 2．用法及び用量 ··· 10 3．臨床成績 （1）臨床データパッケージ ··· 11 （2）臨床効果 ··· 12 （3）臨床薬理試験 ··· 12 （4）探索的試験 ··· 13 （5）検証的試験 ··· 14 （6）治療的使用 ··· 36

Ⅵ．薬効薬理に関する項目

1．薬理学的に関連ある化合物又は 化合物群 ··· 37 2．薬理作用 （1）作用部位・作用機序 ··· 37 （2）薬効を裏付ける試験成績 ··· 37 （3）作用発現時間・持続時間 ··· 44

Ⅶ．薬物動態に関する項目

1．血中濃度の推移・測定法 （1）治療上有効な血中濃度 ··· 45 （2）最高血中濃度到達時間 ··· 45 （3）臨床試験で確認された血中濃度 ··· 45 （4）中毒域 ··· 46 （5）食事・併用薬の影響 ··· 46 （6）母集団（ポピュレーション）解析により 判明した薬物体内動態変動要因 ··· 48 2．薬物速度論的パラメータ （1）解析方法 ··· 49 （2）吸収速度定数 ··· 49 （3）バイオアベイラビリティ ··· 49 （4）消失速度定数 ··· 49 （5）クリアランス ··· 49 （6）分布容積 ··· 49 （7）血漿蛋白結合率 ··· 50 3．吸 収 ··· 50 4．分 布 （1）血液－脳関門通過性 ··· 50 （2）血液－胎盤関門通過性 ··· 50 （3）乳汁への移行性 ··· 51 （4）髄液への移行性 ··· 51 （5）その他の組織への移行性 ··· 51

5．代 謝 （1）代謝部位及び代謝経路 ··· 52 （2）代謝に関与する酵素（CYP450 等） の分子種 ··· 52 （3）初回通過効果の有無及び その割合 ··· 53 （4）代謝物の活性の有無及び比率 ··· 53 （5）活性代謝物の速度論的 パラメータ ··· 53 6．排 泄 （1）排泄部位及び経路 ··· 53 （2）排泄率 ··· 54 （3）排泄速度 ··· 54 7．トランスポーターに関する情報 ··· 54 8．透析等による除去率 ··· 54

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に

関する項目

1．警告内容とその理由 ··· 55 2．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） ··· 55 3．効能又は効果に関連する使用上の注意と その理由 ··· 61 4．用法及び用量に関連する使用上の注意と その理由 ··· 61 5．慎重投与内容とその理由 ··· 61 6．重要な基本的注意とその理由及び 処置方法 ··· 65 7．相互作用 （1）併用禁忌とその理由 ··· 69 （2）併用注意とその理由 ··· 69 8．副作用 （1）副作用の概要 ··· 71 （2）重大な副作用と初期症状 ··· 71 （3）その他の副作用 ··· 72 （4）項目別副作用発現頻度及び 臨床検査値異常一覧 ··· 73 （5）基礎疾患，合併症，重症度及び手術の 有無等背景別の副作用発現頻度 ··· 74 （6）薬物アレルギーに対する注意 及び試験法 ··· 74 9．高齢者への投与 ··· 74 10．妊婦，産婦，授乳婦等への投与 ··· 74 11．小児等への投与 ··· 74 12．臨床検査結果に及ぼす影響 ··· 75 13．過量投与 ··· 75 14．適用上の注意 ··· 75 15．その他の注意 ··· 76 16．その他 ··· 78

Ⅸ．非臨床試験に関する項目

1．薬理試験 （1）薬効薬理試験 ··· 79 （2）副次的薬理試験 ··· 79 （3）安全性薬理試験 ··· 79 （4）その他の薬理試験 ··· 79 2．毒性試験 （1）単回投与毒性試験 （DRSP/EE 配合剤） ··· 80 （2）反復投与毒性試験 （DRSP/EE 配合剤） ··· 80 （3）生殖発生毒性試験 ··· 80 （4）その他の特殊毒性 ··· 81

Ⅹ．管理的事項に関する項目

1．規制区分 ··· 83 2．有効期間又は使用期限 ··· 83 3．貯法・保存条件 ··· 83 4．薬剤取扱い上の注意点 （1）薬局での取り扱い上の留意点について 83 （2）薬剤交付時の取り扱いについて ··· 83 （患者等に留意すべき必須事項等） ···· 83 （3）調剤時の留意点について ··· 83 5．承認条件等 ··· 83 6．包 装 ··· 83 7．容器の材質 ··· 83 8．同一成分・同効薬 ··· 83 9．国際誕生年月日 ··· 84 10．製造販売承認年月日及び承認番号 ··· 84 11．薬価基準収載年月日 ··· 84 12．効能又は効果追加，用法及び用量変更 追加等の年月日及びその内容 ··· 84 13．再審査結果，再評価結果公表年月日及び その内容 ··· 84 14．再審査期間 ··· 84 15．投薬期間制限医薬品に関する情報 ··· 84 16．各種コード ··· 84 17．保険給付上の注意 ··· 84

ⅩⅠ．文 献

1．引用文献 ··· 85 2．その他の参考文献 ··· 90

ⅩⅡ．参考資料

1．主な外国での発売状況 ··· 91 2．海外における臨床支援情報 ··· 92

ⅩⅢ．備 考

その他の関連資料 ··· 93

－1－

１．開発の経緯 ヤーズフレックス配合錠（一般的名称：ドロスピレノン・エチニルエスト

ラジオール錠，以下，本剤と呼ぶ）は，1 錠中にドロスピレノン（DRSP） 3mg とエチニルエストラジオール（EE）0.020mg を含有し，最長 120 日まで 連続投与が可能となった本邦初のエストロゲン・プロゲスチン（EP）配合

剤注）_{である．本剤の有効成分である DRSP 及び EE は，Bayer Pharma AG（旧：}

Schering AG）によって発見，合成された黄体ホルモン並びに合成エストロ ゲンである． 本剤は 2012 年にオーストラリアで承認を得た後，主に「避妊※_{」を効能・} 効果として 17 ヵ国で承認されている（2016 年 7 月現在）． 注）最長 120 日実薬投与＋休薬 4 日を 1 サイクルとする（詳細は P.2「ヤーズフレッ クス配合錠の服用方法」を参照）． ※ 本邦では「避妊」の適応はない． 本剤と同一成分・含量を有するヤーズ配合錠は，実薬錠 24 錠とプラセボ錠 4 錠からなる 28 錠シートの 28 日周期処方製剤であり，2010 年 7 月に「月 経困難症」を効能・効果として承認されている．ヤーズ配合錠を含む「EP 配合剤」の一般的な処方である「28 日周期処方」の場合は，休薬により月 1 回の周期的な消退出血が認められるが，子宮内膜症及び月経困難症の主 な自覚症状である疼痛の程度は月経（消退出血）時に高いことが知られて いる．そのため，より長期間の連続投与が可能な EP 配合剤の開発が進めら れた．最長 120 日まで連続投与が可能となった本剤は，休薬による消退出 血の頻度を低減することが可能となることに加え，出血発現時に休薬期間 を設ける（詳細は P.2「ヤーズフレックス配合錠の服用方法」を参照）こ とで，出血/点状出血の管理を容易にし，その頻度を軽減できると期待され ている． 本剤は，「子宮内膜症に伴う疼痛の改善」に対して適応を有する唯一の LEP

（Low dose Estrogen Progestin）製剤である．本剤は，2012 年より子宮 内膜症患者を，2013 年より月経困難症患者を対象とした国内第Ⅲ相試験を 実施し，これらの臨床試験により，子宮内膜症に伴う疼痛の改善及び月経

困難症に対する有効性・安全性が確認され，2016 年 12 月，「子宮内膜症に

伴う疼痛の改善」及び「月経困難症」を効能・効果として承認された．

－2－

－ ヤーズフレックス配合錠の服用方法 － 服用 ・1 日 1 錠，一定の時刻に毎日服用 ・服用開始から 24 日間は出血の有無にかかわらず服用 休薬 ・服用 25 日目以降，連続 3 日間の出血があった場合は，その翌日から 4 日 間休薬 ・120 日間連続して服用した後は，4 日間休薬 再開 ・4 日間の休薬が終わったら，その翌日から服用を再開 ＜用法・用量＞ 1 日 1 錠を経口投与する．24 日目までは出血の有無にかかわらず連続投与 する．25 日目以降に 3 日間連続で出血（点状出血を含む）が認められた場 合，又は，連続投与が 120 日に達した場合は，4 日間休薬する． 休薬後は出血が終わっているか続いているかにかかわらず，連続投与を開 始する．以後同様に連続投与と休薬を繰り返す．

－3－

２．製品の治療学的・製剤学的特性 本剤は，日本で初の連続投与が認められ，二つの適応症を取得した国内

唯一の超低用量 LEP※1_{製剤である．}

※1 LEP：Low dose Estrogen Progestin

1.最長で 120 日までの連続投与が可能な LEP 製剤注）_である． 注）用法・用量については最下段を参照． 2.子宮内膜症に起因する最も高度な骨盤痛を有意に改善した．（P.16-17 参照） 3.子宮内膜症に伴う慢性骨盤痛や性交痛・排便痛等の様々な疼痛を改善 した．（P.18-19 参照） 4.周期投与 LEP 製剤より月経痛を伴う日数を有意に減少させた．また， 月経困難症の症状を緩和した．（P.27-28 参照） 5.超低用量 EE 0.020mg と，第 4 世代プロゲスチン DRSP 3mg の配合剤で ある． 6.周期投与 LEP 製剤と同様の安全性プロファイルを有する．（P.34-36 参照） 7.子宮内膜症患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（試験 15457）及び月 経困難症患者を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験（試験 16114）において， 本剤投与例（プラセボから本剤への切り替え症例を含む）346 例中 231 例（66.8％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた． 重大な副作用として血栓症（0.6％）があらわれることがある．（P.71 参照） ＜用法・用量＞ 1 日 1 錠を経口投与する．24 日目までは出血の有無にかかわらず連続投 与する．25 日目以降に 3 日間連続で出血（点状出血を含む）が認められ た場合，又は，連続投与が 120 日に達した場合は，4 日間休薬する． 休薬後は出血が終わっているか続いているかにかかわらず，連続投与を 開始する．以後同様に連続投与と休薬を繰り返す．

－4－

１．販売名 (1) 和 名 ヤーズフレックス_TM配合錠 (2) 洋 名 YazFlex TM (3) 名称の由来 特になし ２．一般名 (1) 和 名（命名法） ドロスピレノン（JAN） エチニルエストラジオール ベータデクス（JAN） (2) 洋 名（命名法） Drospirenone（JAN） Ethinylestradiol Betadex（JAN） (3) ステム ドロスピレノン(DRSP) アルドステロン拮抗薬，スピロノラクトン誘導体：-renone エチニルエストラジオール（EE） ベータデクス エストロゲン：-estr- ３．構造式又は示性式 ドロスピレノン（DRSP） エチニルエストラジオール（EE） ベータデクス ４．分子式及び分子量 DRSP 分子式：Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｏ₃ 分子量：366.49 EE ベータデクス 分子式：Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₂・2Ｃ₄₂Ｈ₇₀Ｏ₃₅ 分子量：2566.37

Ⅱ．名称に関する項目

－5－

５．化学名（命名法） DRSP 3-Oxo-6β,7β：15β,16β-dimethano-17α-pregn-4-ene-21,17- carbolactone（IUPAC） EE ベータデクス 19-Nor-17α-pregna-1,3,5(10)-triene-20-yne-3,17-diol― di-β-cyclodextrin（IUPAC） ６．慣用名，別名，略号，記号番号 治験記号：BAY 86-5300 ７．CAS 登録番号 DRSP：67392-87-4 EE ベータデクス：256463-26-0

－6－

１．物理化学的性質 (1) 外観・性状 ドロスピレノン（DRSP）：本品は白色の粉末である． エチニルエストラジオール（EE）ベータデクス：本品は白色の粉末である． (2) 溶解性 DRSP：本品はアセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミドに溶けやすく， メタノールにやや溶けやすく，エタノール(99.5)にやや溶けにくく，水にほ とんど溶けない． EE ベータデクス：本品は水に溶けにくい．（溶解性：270ｍL，条件 20℃） (3) 吸湿性 DRSP：吸湿性なし EE ベータデクス：本品は吸湿性である． (4) 融点（分解点），沸点， 凝固点 融点 DRSP：該当しない EE ベータデクス：該当しない (5) 酸塩基解離定数 DRSP：PKa 12 以上（推定） EE ベータデクス：PKa 10.51 (6) 分配係数 DRSP 3.08（1-オクタノール/水，25℃） EE ベータデクス pH 5 log P＝3.38（1-オクタノール/水，25℃） pH 6 log P＝3.53（1-オクタノール/水，25℃） pH 7 log P＝3.20（1-オクタノール/水，25℃） (7) その他の主な示性値 ・旋光度（〔α〕 ） DRSP：-187～-193° EE ベータデクス：該当しない ２．有効成分の各種条件下に おける安定性 表Ⅲ-1 DRSP の安定性 試 験 保存条件 保存形態 保存期間 結 果 長期保存 試験 25℃ 60％RH ポリエチレン袋 60 ヵ月 変化なし 加速試験 40℃ 75％RH ポリエチレン袋 6 ヵ月 変化なし 苛酷試験 （光） キセノンランプ 石英シャーレ 12 時間 135 万 lx・hr， 200W・h/m2 変化なし 測定項目：性状，類縁物質，含量等

Ⅲ．有効成分に関する項目

20 D

－7－

表Ⅲ-2 EE ベータデクスの安定性 試 験 保存条件 保存形態 保存期間 結 果 長期保存 試験 25℃ 60％RH ポリエチレン/ アルミニウム/ ポリエチレン テレフタレート袋 60 ヵ月 変化なし 加速試験 40℃ 75％RH ポリエチレン/ アルミニウム/ ポリエチレン テレフタレート袋 6 ヵ月 変化なし 苛酷試験 （光） 白色蛍光ランプ 及び 近紫外蛍光ランプ バイアル 120 万 lx・hr， 200W・h/m2 変化なし 測定項目：性状（長期保存，加速），類縁物質，含量等 ３．有効成分の確認試験法 DRSP： 赤外吸収スペクトル測定法 EE ベータデクス： 赤外吸収スペクトル測定法 液体クロマトグラフィー（EE 及びベータデクス） ４．有効成分の定量法 DRSP： 液体クロマトグラフィー EE ベータデクス： 液体クロマトグラフィー

－8－

１．剤 形 (1) 剤形の区別，外観及び性状 販売名 ヤーズフレックス配合錠 成分・含量 1 錠中，ドロスピレノン 3mg 及びエチニルエストラジオール ベータデクスとしてエチニルエストラジオール 0.020mg 含 有 添加物 乳糖水和物，トウモロコシデンプン，ステアリン酸マグネシ ウム，ヒプロメロース，タルク，酸化チタン，三二酸化鉄 色・剤形 淡赤色フィルムコーティング錠 外 形 (識別コード) 直径(mm) 6 厚さ(mm) 2.90 重さ(mg) 83.0 (2) 製剤の物性 該当しない (3) 識別コード DS (4) pH，浸透圧比，粘度，比重， 無菌の旨及び安定な pH 域等 該当しない ２．製剤の組成 (1) 有効成分（活性成分）の含 量 「1．剤形(1)剤形の区別，外観及び性状」の表参照 (2) 添加物 「1．剤形(1)剤形の区別，外観及び性状」の表参照 (3) その他 該当しない ３．懸濁剤，乳剤の分散性に 対する注意 該当しない ４．製剤の各種条件下における 安定性 表Ⅳ-1 製剤の安定性 試 験 保存条件 保存形態 保存期間 結 果 長期保存 試験 25℃ 60％RH PTP 包装 60 ヵ月 類縁物質のわずか な増加が認められ たが，規格の範囲 内であった． 加速試験 40℃ 75％RH PTP 包装 6 ヵ月 変化なし 苛酷試験 （光） 水銀ランプ 20000 lx ガラス容器 (フィルムでカバー) 64 時間 128 万 lx・hr 変化なし 測定項目：性状，類縁物質，含量等

Ⅳ．製剤に関する項目

－9－

５．調製法及び溶解後の安定性 該当しない ６．他剤との配合変化 （物理化学的変化） 該当しない ７．溶出性 日局溶出試験法のパドル法 ８．生物学的試験法 該当しない ９．製剤中の有効成分の確認試験法 薄層クロマトグラフィー 液体クロマトグラフィー 10．製剤中の有効成分の定量法 液体クロマトグラフィー 11．力 価 該当しない 12．混入する可能性のある夾雑物 該当しない 13．注意が必要な容器・外観が特殊 な容器に関する情報 該当しない 14．その他 該当しない

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１．効能又は効果 子宮内膜症に伴う疼痛の改善，月経困難症 ２．用法及び用量 1 日 1 錠を経口投与する．24 日目までは出血の有無にかかわらず連続投与する． 25 日目以降に 3 日間連続で出血（点状出血を含む）が認められた場合，又は，連 続投与が 120 日に達した場合は，4 日間休薬する．休薬後は出血が終わっている か続いているかにかかわらず，連続投与を開始する．以後同様に連続投与と休薬 を繰り返す． 用法・用量に関連する使用上の注意 1.毎日一定の時刻に服用させること． 2.休薬期間は 4 日間を超えないこと． 3.本剤の投与にあたっては，不正性器出血の予防及びホルモン剤服用中の妊娠の リスクを最小限にとどめるため，飲み忘れ等がないよう服用方法を十分指導す ること． 4.服用開始日 本剤を初めて服用させる場合，月経第 1 日目から服用を開始させる．服用開始 日が月経第 1 日目から遅れた場合,妊娠のリスクを考慮し，飲みはじめの最初 の 1 週間はホルモン剤以外の避妊法を用いること． 5.万一前日の飲み忘れに気付いた場合，直ちに前日の飲み忘れた錠剤を服用し， 当日の錠剤も通常の服薬時刻に服用する．2 日以上服薬を忘れた場合は，気付 いた時点で前日分の 1 錠を服用し，当日の錠剤も通常の服薬時刻に服用し， その後は当初の服薬スケジュールどおり服用を継続すること. （解 説） (1) 本剤は 1 日 1 回投与であり，国内臨床試験においても毎日一定の時刻に服用 するように指示した．他の EP 配合剤と同様，ほぼ一定の時刻に服用すること がコンプライアンスを保つ上でも重要である． (2) 国内外臨床試験において，休薬期間は 4 日間と規定していたことから，設定 した．休薬期間を 4 日間とすることで，休薬期間中の卵胞発育抑制を維持し， ホルモンの変動が少なくなることによりホルモン消退時の症状（下腹部痛， 頭痛等）が軽減すると考えられている． (3) 本剤の服用が適切でないと，不正性器出血の発現や，妊娠のリスクが高まる． これらのリスクを最小限にするため，本剤の飲み忘れ等がないよう服用方法 を患者に十分指導する必要がある． (4) 本剤は妊娠している患者には禁忌である．妊娠のリスクを確実に除外するた めには，月経開始第 1 日目から服用させる必要がある．また，服用開始が遅 れた場合，その周期は妊娠のリスクがあるため，最初の 1 週間はホルモン剤 以外の他の避妊法を用いるよう指導する必要がある． (5) 飲み忘れにより不正性器出血及び妊娠のリスクが高くなる．それらのリスク を最小限にするため，本剤を飲み忘れた場合の処置について記載した．

Ⅴ．治療に関する項目

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３．臨床成績 (1) 臨床データパッケージ 表Ⅴ-1 臨床データパッケージ（評価資料） 相 試験 番号 デザイン 対象/ 患者 投与群・投与処方及び 投与期間 試験実施 施設数 Ⅲ 15457 多施設共同，無作為化，二重 盲検，プラセボ対照，及び非 盲検，実薬対照（ジエノゲス ト）並行群間比較試験（24 週間の比較試験），並びにそ れに続く 28 週間の非盲検， 実薬対照（ジエノゲスト）， 長期継続投与試験 子宮内膜 症患者 312 例 ヤーズフレックス配合錠群：52 週間 プラセボ群：プラセボを 24 週間，その 後ヤーズフレックス配合錠を 28 週間 （いずれもヤーズフレックス配合錠の 用法・用量で投与） ジエノゲスト群：1 日 2mg を 2 回に分け， 52 週間経口投与 32 施設 （日本） Ⅲ 16114 多施設共同，無作為化，非盲 検，実薬対照，並行群間比較 試験（24 週間の治療期），並 びにそれに続く 28 週間の ヤーズフレックス配合錠群 の長期投与試験 月経困難 症スコア 合計が 3 点以上の 月経困難 症患者 216 例 ヤーズフレックス配合錠群：24 週間， 希望者は引き続き 28 週間 ヤーズ配合錠群：24 週間 8 施設 （日本） 表Ⅴ-2 臨床データパッケージ（参考資料） 相 試験 番号 デザイン 対象/ 患者 投与群・投与処方及び 投与期間 試験実施 施設数 Ⅰ 16245 多施設共同，非盲検，無作為 化試験 18 歳以上 及び 45 歳 以下の健 康成人女 性 50 例 DRSP 3mg/EE 0.020mg（又は DRSP/E2） 投与群：第 1～28 日に DRSP 3mg/EE 0.020mg（又は DRSP/E2）1 錠を 1 日 1 回投与し，第 29～38 日に本剤 1 錠を 1 日 1 回及び KTZ（200mg，1 錠）を 1 日 2 回 10 日間併用投与 2 施設 (ドイツ) Ⅲ 310882 多施設共同，無作為化，非盲 検，実薬対照，並行群間比較 試験 18 歳以上 40 歳以下 の中等度 から高度 の機能性 月経困難 症患者 231 例 ヤーズフレックス配合錠群： ヤーズ配合錠群： いずれの群も，140 日間（以上） 29 施設 （ドイツ， 英国） Ⅲ 308683 多施設共同，無作為化，非盲 検，実薬対照，並行群間比較 試験 18 歳以上 35 歳以下 の健康成 人女性 1,166 例 [投与期 1]：ヤーズフレックス配合錠 群，DRSP 3mg/EE 0.020mg124 日周期処 方群，ヤーズ配合錠群，いずれの群も， 1 年間 [投与期 2]：ヤーズフレックス配合錠 群,1 年間投与 37 施設 （ドイツ， カナダ，オ ランダ） Ⅲ 311642 多施設共同，非盲検，3 群， 実薬対照比較試験 18 歳以上 45 歳以下 の健康成 人女性 1,887 例 ヤーズフレックス配合錠， DRSP 3mg/EE 0.020mg フレキシブル S＆G 処方, ヤーズ配合錠：いずれの群も，約 1 年間 84 施設 （米国） Ⅲ 14701 多施設共同，無作為化，非盲 検，群間比較試験 （本剤のディスペンサー付 属の飲み忘れ通知アラーム 有り又は無し） 18 歳以上 35 歳以下 の健康成 人女性 508 例 ヤーズフレックス配合錠（アラーム有） 群： ヤーズフレックス配合錠（アラーム無） 群： いずれの群も，1 年間 42 施設 （ フ ラ ン ス，ドイツ， イタリア， スペイン， 英国） 表Ⅴ-3 試験薬剤・処方と用法・用量 試験薬剤・処方 用法・用量 ヤーズフレックス配合錠 1 日 1 錠を経口投与する．24 日目までは出血の有無にかかわら ず連続投与する．25 日目以降に 3 日間連続で出血（点状出血を 含む）が認められた場合，又は連続投与が 120 日に達した場合 は，4 日間休薬する．休薬後は出血が終わっているか続いている かにかかわらず，連続投与を開始する．以後同様に連続投与と 休薬を繰り返す． ヤーズ配合錠 ＜28 日周期法＞ 1 日 1 回 1 錠を 24 日間連続経口投与した後，プラセボ錠を 4 日 間投与する 28 日間を 1 周期とする． DRSP 3mg/EE 0.020mg124 日周期処方 ＜124 日周期法＞ 1 日 1 回 1 錠を 120 日間連続経口投与した後，4 日間休薬する 124 日間を 1 周期とする． DRSP 3mg/EE 0.020mg フ レ キ シ ブ ル S＆G（Stop & Go）処方

124 日（最長 120 日実薬投与＋休薬 4 日）を 1 サイクルとするが， 連続投与開始後 25～120 日の間は出血の状態又は患者の意思に より休薬し，1 サイクル当たりの日数を固定しない処方

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(2) 臨床効果 1.第Ⅲ相比較試験（子宮内膜症に伴う疼痛の改善）1） 子宮内膜症患者（ヤーズフレックス配合錠群：平均 35.7 歳，22～47 歳，プラ セボ群：平均 35.3 歳，20～49 歳）を対象とし，プラセボ対照二重盲検及び実 薬（ジエノゲスト）対照非盲検の比較試験を実施した．有効性についてはプラ セボを対照とし，最も高度な骨盤痛を視覚的アナログスケール（VAS）を用い て評価した．最も高度な骨盤痛について，投与前から投与開始後 17～24 週ま での VAS 値の変化量（平均値±SD）は，ヤーズフレックス配合錠群（114 例） で-36.6±23.9 mm，プラセボ群（117 例）で-10.7±18.0 mm であった．群間差 の最小二乗平均値［95％信頼区間］は-26.3 mm［-31.6 mm，-20.9 mm］であり， ヤーズフレックス配合錠群のプラセボ群に対する優越性が示された[片側 p＜ 0.0001，投与群及びベースライン観察期における VAS（60 mm 未満，60 mm 以上） を固定効果とした分散分析]． 「３．臨床成績(5)検証的試験 1．試験 15457」（P.14-24 参照） 2.第Ⅲ相比較試験（月経困難症）2） 月経困難症患者（ヤーズフレックス配合錠群：平均 28.9 歳，20～46 歳，ヤー ズ配合錠群：平均 30.4 歳，20～45 歳）を対象とし，実薬対照非盲検の比較試 験を実施した．有効性については，試験薬投与開始後 25 日目からの 140 日間 の評価期間中における月経痛を伴う日数により評価した．140 日間における月 経痛を伴う日数（平均値±SD）は，ヤーズフレックス配合錠群（99 例）で 11.9 ±9.4 日，ヤーズ配合錠群（91 例）で 15.3±11.8 日であった．群間差の平均 値［95％信頼区間］は-3.4 日［-6.5 日，-0.3 日］であり，ヤーズフレックス配 合錠群のヤーズ配合錠群に対する優越性が示された（p=0.0300，二標本 t 検定）． 「３．臨床成績(5)検証的試験 2．試験 16114」（P.24-36 参照） (3) 臨床薬理試験 1. 単回投与試験（試験番号 300080）3） 日本人女性 36 例を 4 群に分けて，DRSP 3mg/EE 0.020mg（A 群），DRSP 1mg（B 群），3mg（C 群），6mg（D 群）を B→C→A→D の順に漸増法により各試験薬を単 回投与した． 結果 合計 7 件の有害事象が 36 例中 7 例（19.4％）に認められた．その内訳は，月 経中間期出血（DRSP 3mg/EE 0.020mg 群の 4 例，投与と「多分関連あり」），頭 痛（DRSP 3mg/EE 0.020mg 群の 1 例及び DRSP 6mg 群の 1 例，共に投与と「関連 あるかもしれない」），及び上気道感染（DRSP 1mg 群の 1 例，投与と「関連なし」） であった．重症度に関しては，7 件のうち 6 件（85.7％）は軽度の有害事象で あり，上気道感染の 1 件のみが中等度と判定された．死亡例及び重篤な有害事 象は認められなかった．これら全ての有害事象は完全に回復した． DRSP 1mg，DRSP 3mg，DRSP 3mg/EE 0.020mg 及び DRSP 6mg 投与後の血液学的検 査，血清生化学的検査（肝機能，膵機能及び腎機能の各種パラメータ，電解質， 蛋白，フェリチン及び糖代謝，脂質）並びに尿検査において，全ての被験者で 臨床的に問題があると考えられる変動は認められなかった． （注）本剤 1 錠当たりの有効成分含量は DRSP 3mg/EE 0.020mg である 2. 反復投与試験（試験番号 305103）4） 日本人女性 24 例及び白人 24 例に DRSP 3mg/EE 0.020mg を 21 日間反復経口投 与した． 結果 試験期間中に死亡例や重篤な有害事象は認められなかった．被験者 48 例の全 てで少なくとも 1 件の有害事象（合計 94 件）が認められたが，これら有害事 象は完全に回復した．有害事象の発現件数は日本人女性（29 件）に比べて白人 女性（65 件）で 2 倍以上であった．試験薬の投与と関連があると考えられた有 害事象で最も一般的なものは，消退出血（37 例：白人 17 例，日本人 20 例），

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頭痛（13 例：白人のみ），月経中間期出血（12 例：白人 4 例，日本人 8 例）， 月経困難症（5 例：白人のみ）であった．これら試験薬の投与と関連する有害 事象の重症度は全て軽度あるいは中等度であったが，試験薬との因果関係が関 連ないと判定されたヘリコバクター・ピロリ性胃炎の 1 件のみが唯一高度な有 害事象と判定され，当該被験者は試験を中止した． 投与前，投与期間中及び投与後に実施した血清生化学的検査（肝機能，膵機能 及び腎機能の各種パラメータ，電解質，蛋白及びフェリチン），血液学的検査， 血液凝固検査並びに尿検査において，臨床的に問題があると考えられる異常は 1 例を除いて認められなかった．臨床検査値異常が認められた 1 例は，日本人 被験者の投与 9 日目にみられた白血球数の増加で，この増加は試験薬投与終了 時までに正常値に回復した． (4) 探索的試験 該当資料なし

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(5) 検証的試験 1）無作為化並行用量反応試験 該当資料なし 2）比較試験 1.第Ⅲ相比較試験（子宮内膜症患者を対象とした国内第Ⅲ相試験）試験 15457 1） 目 的 主要目的：日本人の子宮内膜症患者を対象として，ヤーズフレックス 配合錠を 24 週間投与したときの子宮内膜症に伴う骨盤痛（下腹部 痛・腰痛）の変化について，プラセボに対する優越性を検証する． 副次目的：ヤーズフレックス配合錠を 1 年間投与したときの，長期安 全性を検討するとともに，出血パターンについてジエノゲストと比較 検討する． 試験デザイン 本試験は多施設共同，無作為化，二重盲検，プラセボ対照及び非盲検， 実薬対照（ジエノゲスト※_{），並行群間比較試験（24 週間の比較試験} 期）並びにそれに続く 28 週間の非盲検，実薬対照（ジエノゲスト）， 長期継続投与試験である．ベースライン観察期，比較試験期，長期継 続投与及び追跡観察期から成る． ※ジエノゲストは休薬を必要としない投与方法であるため，本剤と二重盲検下 での比較は実質困難であることから非盲検下で参照対照薬として設定した． 対 象 子宮内膜症と診断された 20 歳以上の女性 312 例．患者をヤーズフレッ クス配合錠群（n=130），プラセボ群（n=129※_{），ジエノゲスト群（n=53）} に無作為に割付け，試験薬の投与を開始した． 試験薬を投与した患者のうち 261 例（ヤーズフレックス配合錠群 104 例，プラセボ群 111 例，ジエノゲスト群 46 例）が比較試験期（24 週） を完了し，217 例（ヤーズフレックス配合錠群 85 例，プラセボ群か らの移行 87 例，ジエノゲスト群 45 例）が長期継続投与期（28 週） を含む試験薬投与期（52 週）を完了した． ※除外基準への抵触が判明したため試験薬が投与されなかった 1 例を含む. 主な選択基準 ・開腹又は腹腔鏡検査（ラパロスコピー）により子宮内膜症と診断さ れているもの，画像診断（経腟超音波検査：TVUS）により卵巣チョ コレート囊胞が認められたもの，あるいは内診・直腸診によりダグ ラス窩の硬結，子宮可動性の制限又は骨盤の圧痛のいずれかが認めら れ臨床的に子宮内膜症と診断されたもの． ・同意取得時に年齢 20 歳以上のもの．ただし，35 歳以上で 1 日 15 本以上の喫煙者は除く． ・無作為割付け前の 2 回の月経周期（ベースライン観察期）において， - 骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の Visual Analogue Scale（VAS）の

最高値が 40mm 以上であったもの． - 月経周期が 25～38 日間であったもの． 主な除外基準 ・試験責任（分担）医師により，器質的疾患の外科的治療が優先され ると判断されたもの． ・子宮内膜症症状（中等度，高度の痛み）の治療で経口避妊配合剤や プロゲスチンを含むホルモン治療が無効であったもの． ・年齢 40 歳以上で卵巣チョコレート囊胞の長径が 10cm を超えるもの． ・卵巣チョコレート囊胞中に充実性像が認められるもの． ・体格指数（BMI）が 30kg/m2_{を超えるもの．} ・ヤーズ配合錠が禁忌であるもの（ヤーズ配合錠添付文書による）． ・ジエノゲストが禁忌であるもの（ジエノゲスト錠 1mg 添付文書による）． ・試験責任（分担）医師の判断により，ホルモン療法中に悪化する可 能性のある疾患又は医学的状態を示すもの． ・試験薬に対して異常な蓄積，代謝不全又は分泌に影響を与える可能 性のある薬剤，又は試験実施に障害となる，あるいは試験結果に影 響を与える可能性のある薬剤及び食品の使用（以下に例示）．

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＜ベースライン観察期前 2 ヵ月以内に下記の薬剤の投与を受けたもの＞ 黄体ホルモンあるいは卵胞ホルモンを主成分とするホルモン剤，GnRH アナログ，テストステロン誘導体，卵胞ホルモン拮抗剤，アロマター ゼ阻害剤，性ホルモンの分泌に影響を与えることが推測される薬剤及 びその誘導体の投与を受けているもの，セイヨウオトギリソウ（セン ト・ジョーンズ・ワート）を含む食品． 試験方法 【ベースライン観察期（来院 1～試験薬投与開始まで）】この間の来院 2 と 3 で 2 回の月経周期を確認し，来院 4 で試験薬を交付した後，次の 月経時から試験薬の投与を開始した． 【比較試験期（試験薬投与開始～来院 10 まで）】ヤーズフレックス配合 錠群及びプラセボ群では月経開始 1 日目から 5 日目，ジエノゲスト群で は月経開始 2 日目から 5 日目より試験薬の投与を開始し，投与期間は 24 週間とした．この間，患者は 4 週ごとに定期的に来院した（来院 5～10）． ＜用法・用量＞ ヤーズフレックス配合錠群及びプラセボ群：試験薬 1 錠を毎日一 定の時刻に経口投与し，120 日間の連続投与期間と，4 日間の休薬 期間を含む最大 124 日間を 1 サイクルとした．ただし，各サイク ルの投与開始後 25 日目から 120 日目の間で少なくとも 3 日間連続 して出血又は点状出血が認められた場合には，その時点で 4 日間 の休薬を行い，その後次のサイクルを開始した．なお，休薬期間 は 4 日間を超えないこととした． ジエノゲスト群：ジエノゲストとして 1 日 2mg を 2 回に分け，経 口投与した． 【長期継続投与期（来院 10～試験薬投与終了まで）】ヤーズフレック ス配合錠群及びジエノゲスト群は比較試験期と同様の試験薬を，プラ セボ群ではプラセボ錠に替えてヤーズフレックス配合錠を 28 週間投 与した．この間，患者は 4 週ごとに定期的に来院した（来院 11～17）． なお，ヤーズフレックス配合錠群及びプラセボ群では，比較試験期の 終了時点で試験薬の投与が継続している場合，3 日間の連続する出血 又は点状出血により連続投与が終了した後に長期継続投与期のヤー ズフレックス配合錠に切り替えた．試験薬の投与は，来院 17 以降で 試験薬の連続投与期間が 24 日間に達した時点で終了した． 【追跡観察期（試験薬投与終了～来院 19 まで）】試験薬投与終了後の消退 出血の確認及び月経再来の確認のために来院 18 及び来院 19 を設定した． 主要評価項目 「ベースライン観察期から比較試験期 17～24 週間（来院 8～10）まで の最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の変化」とし，VAS で測定した． 副次評価項目 ・子宮内膜症に伴う疼痛に関する項目 ・婦人科的検査に関する項目 ・生理活性に関する項目 ・生活の質に関する項目 ・治療の評価に関する項目 安全性評価項目 有害事象，バイタルサイン，臨床検査（血液学的検査，血液生化学検 査），血清 CRP，血清 CA125，尿検査，婦人科的検査（乳房検査，双合 診，TVUS），骨密度検査（DXA※_{，可能な試験実施医療機関でのみ実施），} 妊娠検査，月経/性器出血（頻度，程度，患者日誌（eDiary）使用） eDiary における VAS 値：患者は eDiary のスクリーン上に表示される VAS〔約 47mm の直線で，左端（0mm）を「痛みなし」，右端（約 47mm） を「耐えられない痛み」とするスケール〕を用い，過去 24 時間の中 で最も高度に感じた痛みの程度を eDiary のスクリーン上に毎日指で 入力した．結果の表示には従来の 100mm スケールの VAS 値〔100mm の 直線で左端（0mm）を「痛みなし」，右端（100mm）を「最高の痛み」 とするスケール〕に換算された値を用いた． ※二重エネルギーX 線吸収測定法 解析計画 有効性主要評価項目：FAS※1_{における解析に基づいて評価した．また，} 同様の解析を PPS※2_{においても実施した．「最も高度な骨盤痛（下腹} 部痛・腰痛）の変化」について，投与群及びベースライン観察期にお ける VAS 値のカテゴリー（60mm 未満又は 60mm 以上）を固定効果とし た分散分析を用いて，ヤーズフレックス配合錠群とプラセボ群の間で 有意水準を 2.5％（片側）として比較した．

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※1 試験薬を少なくとも 1 回以上服用した全ての患者を最大の解析対象集団 （FAS）とした． ※2 治験計画書に適合した解析対象集団 有効性副次評価項目：FAS について記述的解析を行い，連続変数につ いては要約統計量（患者数，平均値，SD，中央値，四分位数，最小値， 最大値）を投与群ごとに示した．分類変数は度数分布表を用いて投与 群ごとに要約した． 本試験において，非盲検下での参照対照薬として設定したジエノゲス トは，子宮内膜症に対して適応を有しており，このことが有効性の評 価に影響を及ぼす可能性は否定できない．そのため，ヤーズフレック ス配合錠群との統計学的比較は実施しなかった． 安全性評価項目：FAS について解析した．試験薬投与下で発現した有 害 事象 及び 試験 薬と の関 連性 が否 定で きな い有 害事 象に つい て MedDRA を用いて投与群ごとに要約した．その他の安全性評価項目は， 投与群ごとに記述的に要約した． ①有効性の結果 ■主要評価項目：最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の変化（FAS） （1）24 週 ベースライン観察期（来院 1～4）から 17～24 週時（来院 8～10）までの最も高度 な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の VAS 値の変化量（平均値±SD）は，ヤーズフレック ス配合錠群及びプラセボ群でそれぞれ-36.6±23.9mm 及び-10.7±18.0mm であり， これらの値の最小二乗平均±SE はそれぞれ-32.4±2.20mm 及び-6.2±2.22mm で あった．群間差の最小二乗平均値［95％CI］は-26.3mm［-31.6mm，-20.9mm］であ り，ヤーズフレックス配合錠群のプラセボ群に対する優越性が示された[片側 p＜ 0.0001，投与群及びベースライン観察期における VAS（60mm 未満，60mm 以上）を固 定効果とした分散分析]．なお，PPS においても同様の結果であった． 表Ⅴ-4 最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）（24 週，FAS） 治療群 測定時期 例数 VAS 値 （平均値±SD） 変化量 例数 VAS 値 （平均値±SD） 95％CI ヤーズフレックス 配合錠群 ベースライン観察期 (来院1～4) 130 77.2±16.5 114 -36.6±23.9 -41.1，-32.2 17～24 週 (来院 8～10) 114 40.5±25.1 プラセボ群 ベースライン観察期 (来院 1～4) 128 77.7±15.6 117 -10.7±18.0 -14.0，-7.4 17～24 週 (来院 8～10) 117 66.4±21.8 SD：標準偏差，CI：信頼区間 表Ⅴ-5 最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の変化量(分散分析)（24 週，FAS） 治療群 VAS 値変化量 （LS 平均±SE） LS 平均の群間差＊ （95％CI） p 値 (片側検定) ヤーズフレックス配合錠群 -32.4±2.20 -26.3 (-31.6,-20.9) ＜0.0001 プラセボ群 -6.2±2.22 SE：標準誤差，LS：最小二乗，CI：信頼区間 ＊ヤーズフレックス配合錠群－プラセボ群 【評価基準】

・「VAS 値」：患者は eDiary のスクリーン上に表示される VAS〔約 47mm の直線で，左端（0mm） を「痛みなし」，右端（約 47mm）を「耐えられない痛み」とするスケール〕を用い，過去 24 時間の中で最も高度に感じた痛みの程度を eDiary のスクリーン上に毎日指で入力した．結 果の表示には従来の 100mm スケールの VAS 値〔100mm の直線で左端（0mm）を「痛みなし」， 右端（100mm）を「最高の痛み」とするスケール〕に換算された値を用いた．

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・「最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）」：eDiary に毎日（来院 1～4，来院 8～10）記録され た VAS 値の最大値とした．患者は毎日（来院 1～4，来院 8～10），その日で最も高度な疼痛 の程度を記録した． ・「最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の変化」：〔来院 8～10（17～24 週時）における最も 高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）〕－〔ベースライン観察期における最も高度な骨盤痛（下 腹部痛・腰痛）〕とした． （2）52 週 ベースライン観察期（来院 1～4）から 48～52 週時（来院 16～17）までの最も高 度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の変化量（平均値±SD）は，ヤーズフレックス配 合錠群及びプラセボ群でそれぞれ-48.8±24.7mm 及び-42.2±25.4mm であった． 最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の改善は，ヤーズフレックス配合錠群では 52 週においても維持されており，プラセボ群では長期継続投与期にヤーズフレッ クス配合錠へ切り替えたため，24 週に比べて 52 週で大きく低下した． ・来院ごとの評価に基づく最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の経時的推 移（52 週）（FAS） ヤーズフレックス配合錠群での最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の VAS 値は，投与前（来院 3）に比べ，投与開始（来院 4～5 の間）後から低下し， 低下した VAS 値は 52 週時（来院 17）まで維持された． プラセボ群では，24 週時（来院 10）まで VAS 値の低下はほとんど認められ なかったが，24 週以降はヤーズフレックス配合錠への切り替えによって VAS 値の低下が認められ，52 週時にはヤーズフレックス配合錠群と同程度まで 低下した． 図Ⅴ-1 最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の VAS 値の経時的推移（52 週， FAS） 【評価基準】 「経時的推移の評価」：各来院時における VAS 値に基づいて行った．各来院時の VAS 値は， 患者が前回の来院から当該来院までの約 4 週間に感じた最も高度な骨盤痛を記憶に基づ き eDiary に記録した．

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■副次評価項目（FAS） ・子宮内膜症に伴う疼痛に関する項目 （1）24 週 子宮内膜症に伴う疼痛に関する各評価項目の結果は下表の通りであった． 表Ⅴ-6 子宮内膜症に伴う疼痛に関する項目（24 週） 評価項目 評価内容 (測定時期) 結果 ヤーズフレッ クス配合錠群 プラセボ群 月経時又は消退出血時の骨盤痛 （下腹部痛・腰痛） NRS＊_{値の変化量} （来院 3→来院 10） -3.0±2.3 （n＝65） -0.9±2.2 （n＝104） 月経時以外及び消退出血時以外 の骨盤痛（下腹部痛・腰痛） NRS 値の変化量 （来院 3→来院 10） -1.4±2.6 （n＝101） -0.3±2.7 （n＝111） 最も高度な性交痛 NRS 値の変化量 （来院 1～4→来院 8～10） -1.5±2.4 （n＝41） -0.2±2.1 （n＝48） 最も高度な排便痛 NRS 値の変化量 （来院 1～4→来院 8～10） -2.0±2.6 （n＝114） -0.8±2.6 （n＝117） 性交痛及び排便痛を除く最も高 度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛） NRS 値の変化量 （来院 1～4→来院 8～10） -2.9±2.2 （n＝114） -0.9±1.6 （n＝117） 常に感じられ，長期間継続する最 も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛） NRS 値の変化量 （来院 1～4→来院 8～10） -3.1±2.2 （n＝114） -1.0±2.1 （n＝117） 急に発症し，短期間で消失する最 も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛） NRS 値の変化量 （来院 1～4→来院 8～10） -3.0±2.3 （n＝114） -0.9±2.0 （n＝117） 結果の表示：「平均値±SD」＊NRS：Numeric Rating Scale（痛みなし～最高の痛みを 0～10 の 11 段階スコアで評価） 表Ⅴ-7 子宮内膜症に伴う疼痛に関する項目（24 週） ヤーズフレックス配合錠群 プラセボ群 疼痛のあった日数(28 日当たり) 日数の変化量 (来院 1～4→ 来院 8～10) 疼痛のあった日数(28 日当たり) 日数の変化量 (来院 1～4→ 来院 8～10) ベースライン 観察期 （来院 1～4） 24 週 （来院 8～10） ベースライン 観察期 (来院 1～4) 24 週 (来院 8～10) VAS 値 10mm 以上の疼痛 13.5±8.4 （n＝130） 8.3±9.7 （n＝114） -5.0±8.0 （n＝114） 13.0±8.5 （n＝128） 12.6±9.1 （n＝117） -0.5±5.8 （n＝117） VAS 値 20mm 以上の疼痛 10.2±8.0 （n＝130） 5.9±8.5 （n＝114） -4.2±6.9 （n＝114） 9.9±8.0 （n＝128） 9.0±8.3 （n＝117） -0.8±6.2 （n＝117） VAS 値 40mm 以上の疼痛 6.1±6.8 （n＝130） 2.5±5.8 （n＝114） -3.6±6.0 （n＝114） 6.0±6.9 （n＝128） 4.8±6.3 （n＝117） -1.1±5.4 （n＝117） 結果の表示：「平均値±SD」 【評価基準】 ・「月経時又は消退出血時の骨盤痛（下腹部痛・腰痛）」及び「月経時以外及び消退出血時以外 の骨盤痛（下腹部痛・腰痛）」：来院 2～17 の各来院時に患者自身が前回から当該来院までに 感じた痛みの程度（Numeric Rating Scale（NRS）値，「0：痛みなし～10：最高の痛み」の 11 段階のスコア）を eDiary に記録した． ・「性交痛」，「排便痛」及び「性交痛及び排便痛を除く骨盤痛（下腹部痛・腰痛）」：来院 1～4， 来院 8～10 及び来院 16～17 の期間中毎日，患者自身が感じる痛みの程度（NRS 値，「0：痛み なし〜10：最高の痛み」の 11 段階のスコア）を eDiary に記録した．さらに，来院 2～17 の 各来院時に，患者自身が前回から当該来院までに感じた痛みの程度を eDiary に記録した． ・「常に感じられ，長期間継続する骨盤痛（下腹部痛・腰痛）」及び「急に発症し，短期間で消 失する骨盤痛（下腹部痛・腰痛）」：来院 1～4，来院 8～10 及び来院 16～17 の期間中毎日， 患者自身が感じる痛みの程度（NRS 値，「0：痛みなし〜10：最高の痛み」の 11 段階のスコア） を eDiary に記録した．さらに，来院 2～17 の各来院時に，患者自身が前回から当該来院ま でに感じた痛みの程度を eDiary に記録した． ・「疼痛のあった日数」：来院 1～4，来院 8～10 及び来院 16～17 の期間中に患者が毎日 eDiary に記録した骨盤痛の VAS 値に基づき，各期間の VAS 値が 10mm 以上，20mm 以上及び 40mm 以上 であった日数を，28 日間当たりに換算した日数として算出した．

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（2）52 週 【骨盤痛（下腹部痛・腰痛）】ヤーズフレックス配合錠群の 52 週時（来院 17）に おける月経時又は消退出血時の骨盤痛（下腹部痛・腰痛）の NRS 値のベースライ ン観察期（来院 3）からの変化量は，24 週時（来院 10）と同程度の値を維持して いた．同様に，月経時以外及び消退出血時以外の 52 週時（来院 17）における骨 盤痛（下腹部痛・腰痛）の変化量は，24 週時（来院 10）と同程度の値を維持し ていた． 【最も高度な性交痛及び排便痛，性交痛及び排便痛を除く最も高度な骨盤痛（下腹 部痛・腰痛），「常に感じられ長期間継続する」又は「急に発症し短期間で消失する」 最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）】ヤーズフレックス配合錠群の 52 週時（来院 16～17）におけるこれらの項目の NRS 値のベースライン観察期（来院 1～4）からの 変化量（平均値±SD）は，最も高度な性交痛では-2.3±2.4，最も高度な排便痛で は-2.9±2.9，性交痛及び排便痛を除く最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛）では -4.2±2.5，常に感じられ，長期間継続する最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰痛） では-4.1±2.3，急に発症し，短期間で消失する最も高度な骨盤痛（下腹部痛・腰 痛）は-4.5±2.6 であった． 【疼痛のあった日数（28 日当たり）】ヤーズフレックス配合錠群の 52 週時（来院 16～17）における「VAS 値が 10mm 以上，20mm 以上及び 40mm 以上の疼痛のあった 日数」のベースライン観察期（来院 1～4）からの変化量（平均値±SD）は，それ ぞれ-6.3±9.0，-6.2±8.5 及び-4.5±7.8 であった． ・婦人科的検査に関する項目 （1）24 週 婦人科的検査に関する評価項目（ダグラス窩の硬結，子宮可動性の制限，骨盤の 圧痛）における，「中等度」及び「高度」であった患者の割合及びチョコレート 囊胞の大きさは，下表の通りであった． 表Ⅴ-8 婦人科的検査に関する項目（24 週） 評価項目（評価内容） ヤーズフレックス配合錠群 プラセボ群 ベースライン 観察期 （来院 1） 24 週 （来院 10） ベースライン 観察期 （来院 1） 24 週 （来院 10） ダグラス窩の硬結（「中等度」 及び「高度」の患者の割合） 36.9％ （48/130 例） 14.4％ （15/104 例） 28.1％ （36/128 例） 25.2％ （28/111 例） 子宮可動性の制限（「中等度」 及び「高度」の患者の割合） 29.2％ （38/130 例） 18.3％ （19/104 例） 28.9％ （37/128 例） 27.9％ （31/111 例） 骨盤の圧痛（「中等度」及び「高 度」の患者の割合） 42.3％ （55/130 例） 14.4％ （15/104 例） 36.7％ （47/128 例） 35.1％ （39/111 例） TVUS によるチョコレート 囊胞の大きさ（長径（mm）） 32.6±15.7 （n＝64） 22.5±17.2 （n＝50） 28.3±15.8 （n＝65） 29.4±15.4 （n＝53） 結果の表示：単位の記載が無い数値は，「平均値±SD」 【評価基準】 ・「ダグラス窩の硬結」，「子宮可動性の制限」及び「骨盤の圧痛」：来院 1，来院 10 及び来院 17 の各来院時に，試験責任（分担）医師が婦人科的検査を行い「0：なし，1：軽度，2：中 等度，3：高度」の 4 段階で評価した． ・「TVUS におけるチョコレート囊胞の大きさ」：来院 1，来院 10 及び来院 17 の各来院時に，試験 責任（分担）医師が TVUS 検査を行い，「交差する長軸及び短軸」を測定した． (2）52 週 【ダグラス窩の硬結，子宮可動性の制限，骨盤の圧痛】52 週時（来院 17）におい てダグラス窩の硬結，子宮可動性の制限及び骨盤の圧痛が「中等度」又は「高度」 であった患者の割合はヤーズフレックス配合錠群ではいずれも 10.8％(14/130 例)， プラセボ群（長期継続投与期ではヤーズフレックス配合錠に切り替え）ではそれぞ れ 18.3％(23/126 例)，16.7％(21/126 例)及び 17.5％(22/126 例)であった． 【チョコレート囊胞の大きさ】52 週時（来院 17）における TVUS によるチョコレー ト囊胞の大きさ長径（平均値±SD）は，ヤーズフレックス配合錠群では 20.5± 18.6mm，プラセボ群では 23.5±16.9mm であった．

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・生理活性に関する項目 （1）24 週 ヤーズフレックス配合錠において，血清エストラジオール濃度が卵胞成熟の閾値 とされる 27.2pg/mL 未満であった患者の割合は，ベースライン観察期（来院 3） には 4.6％であったが，24 週時（来院 10）には 88.5％へと増加した．血清プロ ゲステロン濃度が排卵の閾値とされる 1.57ng/mL 未満であった患者の割合は， ベースライン観察期（来院 4）には 16.9％であったが，24 週時（来院 10）には 100％へと増加した． またヤーズフレックス配合錠群において，子宮内膜の菲薄化作用を示すことが示 唆された． 表Ⅴ-9 生理活性に関する項目(24 週) 評価項目 評価内容 ヤーズフレックス配合錠群 ベースライン 観察期＊ 24 週 （来院 10） 血清エストラジオール濃度 27.2pg/mL 未満の割合 4.6％ （6/130 例） 88.5％ （92/104 例） 血清プロゲステロン濃度 1.57ng/mL 未満の割合 16.9％ （22/130 例） 100％ （104/104 例） ＊血清エストラジオール濃度は来院 3，血清プロゲステロン濃度は来院 4 表Ⅴ-10 生理活性に関する項目(24 週) 評価項目 ヤーズフレックス配合錠群 プラセボ群 ベースライン 観察期（来院 4） 24 週 （来院 10） ベースライン 観察期（来院 4） 24 週 （来院 10） 子 宮 内 膜 厚 （mm） 10.7±3.8 （n＝130） 4.2±2.4 （n＝104） 10.9±3.9 （n＝128） 8.6±4.1 （n＝110） 結果の表示：「平均値±SD」 【評価基準】 ・「血清エストラジオール濃度」：来院 3（卵胞期に相当），来院 10 及び来院 11 の各来院時に， 血清中濃度を測定した． ・「血清プロゲステロン濃度」：来院 4（黄体期に相当），来院 10 及び来院 11 の各来院時に，血 清中濃度を測定した． ・「子宮内膜厚」：来院 4（黄体期に相当），来院 10 及び来院 17 の各来院時に，試験責任（分担） 医師が TVUS により測定した． (2）52 週 【子宮内膜厚の変化】52 週時（来院 17）における子宮内膜厚（mm）(平均値±SD) はヤーズフレックス配合錠群では 4.2±2.9(129 例)，プラセボ群（長期継続投与 期ではヤーズフレックス配合錠に切り替え）では 5.3±3.8（125 例）であった． ・生活の質に関する項目 （1）24 週 24 週時（来院 8～10）の「日常活動に対する障害」及び「睡眠に対する障害」の 評価において，障害が「なし」であった患者の割合は下表の通りであった． 表Ⅴ-11 生活の質に関する項目（24 週） 評価項目 評価内容 結果 ヤーズフレック ス配合錠群 プラセボ群 日常活動に対する障害 な し の 患 者_の割合 38.2～43.9％ 9.9～13.2％ 睡眠に対する障害 な し の 患 者 の割合 60.0～67.5％ 31.5～33.9％ 結果の表示：来院 8～10 における割合の最小～最大値 【評価基準】 「日常活動に対する障害」及び「睡眠に対する障害」：来院 1～4，来院 8～10 及び来院 16～17 の期間中毎日，患者自身が日常活動及び睡眠に対する影響の程度を，「1：全く妨げられなかっ

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た，2：あまり妨げられなかった，3：妨げられた，4：かなり妨げられた，5：極端に妨げられ た」の 5 段階で評価し，eDiary に記録した．さらに，来院 2～17 の各来院時に，患者自身が前 回から当該来院までに感じた障害の程度を同様に評価して eDiary に記録した． (2）52 週 【日常活動／睡眠に対する障害】52 週時（来院 17）において日常活動に対する障 害が「なし」であった患者の割合は，ヤーズフレックス配合錠群及びプラセボ群（長 期継続投与期ではヤーズフレックス配合錠に切り替え）でそれぞれ 46.1(59/128 例) 及び 35.0％(43/123 例)，睡眠に対する障害が「なし」であった患者の割合はそれ ぞれ 61.7％(79/128 例)及び 49.6％(61/123 例)であった． ・治療の評価に関する項目 （1）24 週 治療が有効であった基準として，これまでに報告されているプラセボ投与による VAS 値の最大減少量（17mm）及び試験対象患者の選択基準として用いた最低の VAS 値（40mm）を設定した． 24 週時（来院 8～10）の治療が有効であった患者の割合，24 週時（来院 10）の 臨床的全般改善度及び臨床的全般満足度は，下表の通りであった． 表Ⅴ-12 治療の評価に関する項目（24 週） 評価項目 評価内容 結果 ヤーズフレック ス配合錠群 プラセボ群 治 療 が 有 効 で あ っ た患者の割合 17mm 以上の VAS 値の減少 79.8％ （91/114 例） 32.5％ （38/117 例） 治 療 が 有 効 で あ っ た患者の割合 VAS 値 40mm 未満 53.5％ （61/114 例） 12.8％ （15/117 例） 臨床的全般改善度 著明な改善又は改善であった 患者の割合 48.5％ （63/130 例） 7.9％ （10/126 例） 臨床的全般満足度 著 し く 満 足 又 は 大 変 満 足 で あった患者の割合 43.1％ （56/130 例） 10.3％ （13/126 例） 【評価基準】 ・「治療が有効であった患者の割合」：来院 1～4 及び来院 8～10 の期間に患者が毎日 eDiary に 記録した骨盤痛の VAS 値に基づき，各評価期間において，「17～24 週における骨盤痛の VAS 値がベースラインから 17mm 以上減少，17～24 週における骨盤痛の VAS 値が 40mm 未満」に該 当する患者の割合を算出した．

・「臨床的全般改善度」：来院 10 及び来院 17 の各来院時に「1：著明な改善（Very much improved）， 2：改善（Much improved），3：やや改善（Minimally improved），4：変化なし（No change）， 5：やや悪化（Minimally worse），6：悪化（Much worse），7：著明な悪化（Very much worse）」 の 7 段階で試験責任（分担）医師が判定した．

・「臨床的全般満足度」：来院 10 及び来院 17 の各来院時に「1：著しく満足（Very much satisfied）， 2：大変満足（Much satisfied），3：やや満足（Minimally satisfied），4：満足でも不満で もない（Neither satisfied nor dissatisfied），5：やや不満（Minimally dissatisfied）， 6：大変不満（Much dissatisfied），7：著しく不満（Very much dissatisfied）」の 7 段階 で患者が判定した． (2）52 週 【臨床的全般改善度及び臨床的全般満足度】52 週時（来院 17）又は中止時（長 期継続投与期）において，「著明な改善」又は「改善」であった患者の割合は， ヤーズフレックス配合錠群及びプラセボ群（長期継続投与期ではヤーズフレック ス配合錠に切り替え）でそれぞれ 58.5％（76/130 例）及び 44.4％(56/126 例)， 「著しく満足」又は「大変満足」であった患者の割合はそれぞれ 50.0％（65/130 例）及び 46.0％(58/126 例)であった．