健康閉経後女性（白人）に 14C-DRSP を経口（3.13mg）又は静脈内投与
（2.09mg）したとき，放射能の排泄は 10 日間でほぼ完了した．いずれの 投与経路でも糞中排泄率が尿中排泄率と比べてやや多く，静脈内投与後 の放射能は糞中に 44％，尿中に 32％，経口投与後では，糞中に 44％，
尿中に 39％が回収された．
－54－
EE
48）健康女性（20～41 歳）に3H-EE を経口投与後の糞尿中排泄は，投与後 10 日以内におよそ 92％で，ヒトでの糞尿への排泄比率はほぼ 6:4 であった．
(2) 排泄率
「(1)排泄部位及び経路」（P.53 参照）(3) 排泄速度
「(1)排泄部位及び経路」（P.53 参照）７．トランスポーターに関する情報
該当資料なし８．透析等による除去率
該当資料なし－55－
１．警告内容とその理由
警告本剤の服用により，血栓症があらわれ，致死的な経過をたどることがあ るので，次のような症状があらわれた場合は直ちに投与を中止し，適切 な処置を行うこと．
緊急対応を要する血栓症の主な症状
下肢の急激な疼痛・腫脹，突然の息切れ，胸痛，激しい頭痛，四肢 の脱力・麻痺，構語障害，急性視力障害等
患者に対しても，このような症状があらわれた場合は，直ちに服用を中 止し，救急医療機関を受診するよう説明すること.
〔｢禁忌｣，｢重要な基本的注意｣，｢重大な副作用｣の項参照〕
（解説）
本剤はヤーズ配合錠の実薬錠と同じ組成・含量の製剤であり，血栓症に 関してヤーズ配合錠と同様の注意喚起が必要であると考えられる．ヤー ズ配合錠では，因果関係が否定できない血栓症による死亡例が報告され ている※．したがって，緊急対応を要する血栓症の主な症状があらわれ た場合は直ちに投与を中止し，適切な処置を行うこと．また，患者に対 しても，このような症状があらわれた場合は，直ちに服用を中止し，救 急医療機関を受診するよう予め説明すること．また，国内の低用量黄体 ホルモン・卵胞ホルモン（LEP）配合剤，経口避妊剤等と同様，「患者携 帯カード」の利用を指導すること．
※ 安全性速報「月経困難症治療剤ヤーズ®配合錠による血栓症について」（平成 26 年 1 月 17 日）（PMDA の公開サイト）
https://www.pmda.go.jp/files/000147261.pdf
２．禁忌内容とその理由
（原則禁忌を含む）
［禁忌］ （次の患者には投与しないこと）
（1）本剤の成分に対し過敏性素因のある患者
（解説）
一般的な使用上の注意の記載に準じて，本剤の成分に過敏性素因のある患 者は禁忌とした．
（2）エストロゲン依存性悪性腫瘍(例えば，乳癌，子宮内膜癌） ，子宮頸癌 及びその疑いのある患者[腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがあ る.］
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（経口避妊剤等）と同様の注意 を記載した．乳癌や子宮内膜癌の増殖に対して，卵胞ホルモンは明らかな 促進効果を示すことが知られている．このため，エストロゲン依存性悪性 腫瘍及びその疑いのある患者に卵胞ホルモンを含む本剤が投与されると腫 瘍の増悪を招くおそれがあるので，本剤を投与しないこと．また，経口避 妊剤の使用者において子宮頸癌のリスクが上昇したとの報告もあるため，
子宮頸癌及びその疑いのある患者に対して本剤を投与しないこと．乳癌及 び子宮頸癌の発生に関する外国の疫学調査の結果は，「15．その他の注意
（2）」（P.77）を参照．
Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
－56－
（3）診断の確定していない異常性器出血のある患者[性器癌の疑いがある．
出血が性器癌による場合は，癌の悪化あるいは顕性化を促すことがあ る.]
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（経口避妊剤等）と同様の注意 を記載した．異常性器出血を来す疾患は多岐にわたるが，その中には性器 癌も含まれる．性器癌に罹患している場合には，本剤に含まれる卵胞ホル モンがそれを増悪させるおそれがある．したがって，異常性器出血がある 患者には悪性疾患でないことが確認できるまで本剤を投与しないこと．
（4）血栓性静脈炎，肺塞栓症，脳血管障害，冠動脈疾患又はその既往歴の ある患者[血液凝固能が亢進され，これらの症状が増悪することがあ る.］
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（経口避妊剤等）と同様の注意を 記載した．外国の疫学調査結果では，経口避妊剤の服用が静脈血栓症49,50），
脳卒中51-53），心筋梗塞54,55）の発現増加に関連しているとの報告がある．さ
らに経口避妊剤の服用により血液凝固因子亢進や血液線溶系因子が抑制さ れるとの報告がある56,57）．したがって，上記疾患を合併又はその既往歴の ある患者はもともと血液凝固能が亢進している可能性があり，これらの患 者が本剤を服用すれば血栓症を発現する危険性があるので，本剤を投与し ないこと．なお，上記疾患発症の危険性には年齢と喫煙本数が明らかに関 連しているので，「2．禁忌内容とその理由（5）」（P.56）を，また血栓症に ついては「8．副作用（2）重大な副作用と初期症状」（P.71），「15.その他 の注意（1）」（P.76）も参照．
（5）35 歳以上で 1 日 15 本以上の喫煙者[心筋梗塞等の心血管系の障害が 発生しやすくなるとの報告がある.]
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（経口避妊剤等）と同様の注意 を記載した．喫煙により，経口避妊剤による重篤な心血管系副作用の危険 性が増大することが知られている．外国の疫学調査において，心筋梗塞に よる死亡者の相対危険率を年齢別に喫煙，経口避妊剤服用の有無について 比較した結果，経口避妊剤服用者の 34 歳以下の女性ではその危険率は低い が，35 歳以上の女性，特に喫煙者では急激に増加すると報告されている58）． また，脳血管障害（脳卒中）や静脈血栓症についても喫煙する 35 歳以上の 女性で危険率は急激に増加するとの同様の報告がある59）．米国経口避妊剤 添付文書ガイダンス案（2004 年改訂版）では，警告の項に下記のように記 載されている．
35 歳以上で喫煙している女性には経口避妊剤の使用を推奨できない．喫 煙は経口避妊剤使用による重篤な循環器系副作用のリスクを増大させ る．このリスクは加齢と喫煙本数により増加する．
以上のことから，経口避妊剤による血栓症などの重篤な心血管系副作用の 危険性を増大させる要因として，｢35 歳以上｣｢喫煙者（1 日 15 本以上）｣
が考えられるので，本剤を服用する患者には禁煙するよう指導すること．
血栓症については「2．禁忌内容とその理由（4）」（P.56），「8.副作用（2）
重大な副作用と初期症状」（P.71），「15.その他の注意（1）」（P.76）を参照．
－57－
（6）前兆(閃輝暗点，星型閃光等)を伴う片頭痛の患者[前兆を伴う片頭痛 の患者は前兆を伴わない患者に比べ脳血管障害(脳卒中等)が発生し やすくなるとの報告がある.]
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（経口避妊剤等）と同様の注意 を記載した．経口避妊剤服用と片頭痛は共に虚血性脳血管障害のリスクを 高める可能性のある要因であり，前兆を伴う片頭痛は前兆を伴わない片頭 痛に比べ，虚血性脳血管障害のリスクが高いという報告があるので60,61）， このような患者には本剤を投与しないこと．
（7）肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者，亜急性細菌性 心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者[血栓症等の心血管系の障 害が発生しやすくなるとの報告がある.]
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（経口避妊剤等）と同様の注意 を記載した．心臓弁膜症は脳や末梢血管の塞栓源となりうる基礎疾患であ り，肺高血圧症や心房細動を合併している場合や亜急性細菌性心内膜炎の 既往歴がある場合は，血栓症のリスクが高くなるとの報告があるので62），こ のような患者には本剤を投与しないこと．
（8）血管病変を伴う糖尿病患者(糖尿病性腎症，糖尿病性網膜症等)[血栓 症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある.]
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（経口避妊剤等）と同様の注意 を記載した．糖尿病に特徴的な合併症である神経障害，網膜症，腎症は，
高血糖により末梢の細い血管に起こった障害が主な原因であり，糖尿病が 進行し，血管に障害のある場合に本剤を服用すると血栓症が発現する可能 性が高くなるため，このような患者には本剤を投与しないこと．
（9）血栓性素因のある患者[血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくな るとの報告がある.]
（解説）
国内の黄体ホルモン・卵胞ホルモン配合剤（経口避妊剤等）と同様の注意 を記載した．先天性血栓性素因には多数の異常症があるが，血栓症の発生 に関連があるとされている活性化プロテイン C 抵抗性が注目されている．
この成因は凝固系第Ⅴ因子の遺伝的変異（第Ⅴ因子 Leiden 突然変異）であ ることが明らかになっている63）．経口避妊剤服用と第Ⅴ因子 Leiden 突然 変異の保有はそれぞれ静脈血栓症のリスクを上昇させ，2 つの因子が重な るとそのリスクは相乗的に上昇すると報告されている64）．また，後天性血 栓性素因としては悪性腫瘍，高脂血症，高血圧，感染症等があり，これら の疾患のある患者では血栓が生じやすいと考えることができ65），本剤の服 用により，血液凝固能が亢進され，血栓症の発症リスクが高くなる可能性 がある．したがって，処方時には詳細な問診を行い，血栓症の既往歴及び 血栓症の前兆等を十分聴取し，リスクを回避することが最も重要であると 考えられる．血液凝固能と血栓症の発現については，「2．禁忌内容とその 理由（4）」（P.56），「8．副作用（2）重大な副作用と初期症状」（P.71），「15．
その他の注意（1）」（P.76）を参照．