2

日本標準商品分類番号  87119

製品情報概要

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

東京都中央区日本橋室町二丁目1番1号 東京都中央区日本橋本町3ー4ー1 IF3-1306P 製造販売元 販売元 提携

REMITCH

カプセル

REMITCH

注）注意−医師等の処方せんにより使用すること 一般名：ナルフラフィン塩酸塩

2.5

経口そう痒症改善剤

劇薬、、処方せん医薬品注） _{薬価基準収載} レミッチ®は 血液透析患者に ご処方ください。 レミッチ®_{製品情報サイト}

http://www.remitch.jp

レミッチ

®

_{カプセル2.5μｇ（ 一般名：ナルフラフィン塩酸塩　以下、レミッチ}

®

_{）は、選択的なオピ}

オイドカッパ（κ）受容体（ 以下、

κ受容体）作動薬であるナルフラフィン塩酸塩を有効成分として

「 血液透析患者におけるそう痒症の改善（ 既存治療で効果不十分な場合に限る）」を効能又は効果と

する世界初の経口用軟カプセル剤です。

血液透析患者にみられるそう痒症（ 透析そう痒症）は、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、保湿剤、

外用ステロイド剤等、従来の治療法では効果が不十分な場合があります。その発現には複数の因子が

関与していると考えられていますが、決定的な因子は特定されていません。しかしながら、血液透析患

者では、血漿中のβ-エンドルフィン（オピオイドミュー（

μ）受容体（ 以下、

μ

受容体）を作動させる

内因性オピオイド）濃度が高いこと、また、血液透析患者のうちかゆみの強い患者ほど血漿中の

β-エンドルフィン濃度が高いことから、血液透析患者のかゆみの発現には、

μ受容体の活性化が関与

していることが示唆されています。また、オピオイド受容体には主に３つのサブタイプ（

μ、

κ

、デル

タ（ δ））が存在し、作用発現特性はサブタイプごとに異なり、

κ受容体はμ

受容体と相反する薬理作

用を示すとともに、

μ受容体を介した作用を抑制する働きを有することが知られています。

レミッチ

®

_は、

_{in vitro}

_{においてκ受容体に選択的に作用することが確認され、非臨床試験において}

抗ヒスタミン薬等の従来の止痒薬が効果をあらわしにくい実験的そう痒症モデルで止痒作用を示すこ

とが確認されました。これらの結果に基づき、東レ株式会社ではそう痒症改善剤として1998年より

臨床試験を開始し、従来の治療法では効果不十分な血液透析患者のそう痒症においてレミッチ

®

_の有

効性及び安全性が認められたことから製造販売承認申請を行いました。その結果レミッチ

®

_{は、2009年}

1月に「血液透析患者におけるそう痒症の改善(既存治療で効果不十分な場合に限る)」を効能又は効果

として承認されました。

開発の経 緯

本剤の「 効能又は効果」、「 用法及び用量」、「 用法及び用量に関連する使用上の注意」、「 禁忌を含む使用上の注意」等の詳細 についてはP.6〜 P.9を、「 副作用」の詳細についてはP.16〜 P.17をご参照ください。

■ 開発の経緯 3 ■ CONTENTS 4 ■ 製品特性 5 ･レミッチⓇ_{の特性 5} ■ Drug Information 6 ■ 臨床成績に関する事項 10 ･プラセボとの二重盲検比較試験 10 ･長期投与試験 14 ･副作用（ 臨床検査値異常を含む） 16 ■ 薬物動態 18 ･血漿中濃度 18 ･食事の影響（ 健康成人） 20 ･肝機能障害患者における体内動態 20 ･分布（ラット） 21 ･タンパク結合率（

in vitro

） 21 ･代謝（ 海外データ、

in vitro

） 22 ･排泄（ 海外データ） 23 ･透析膜による除去（

in vitro

） 23 ･血液透析の影響 23 ■ 非臨床試験に関する事項 24 ･既存治療抵抗性のかゆみ発現メカニズム 24 ･内因性オピオイドによるかゆみ誘発系とかゆみ抑制系 25 ･レミッチ®_{の作用メカニズム 25} ･

κ

受容体に対する選択性 26 ･薬効・薬理 27 ･依存性 30 ･一般薬理 32 ･毒性 32 ■ 製剤学的事項 34 ･製剤の安定性 34 ■ 包装 34 ･包装 34 ■ 取扱い上の注意・関連情報・製造販売業者等の名称及び住所・資料請求先 35 ･取扱い上の注意 35 ･関連情報 35 ･製造販売業者等の名称及び住所 35

CONTENTS

レミッチ

®

_の特性

VAS変化量の推移

■

血液透析患者における既存治療抵抗性のかゆみを

１日１回の経口投与で改善します。

■

国内の臨床試験において安全性解析対象609例中242例（39.7%）に

副作用（ 臨床検査値異常を含む）が認められました。

（ 承認時）

その主なものは、不眠96例（15.8％）、便秘29例（4.8％）、眠気19例（3.1％）、

プロラクチン上昇19例（3.1％）等でした。

なお、重大な副作用として、AST（GOT ）、ALT（GPT ）、Al-P、γ-GTP の著しい上昇等を伴う

肝機能障害（ 頻度不明

※※

_）

_{、黄疸（ 頻度不明}

※※

_{）があらわれることがありますので、観察を十分に}

行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行ってください。

製品特 性

（P.26〜 P.29参照） （P.10〜 P.15参照） （P.16〜 P.17参照） 本剤の「 効能又は効果」、「 用法及び用量」、「 用法及び用量に関連する使用上の注意」、「 禁忌を含む使用上の注意」等の詳細 についてはP.6〜 P.9を、「 副作用」の詳細についてはP.16〜 P.17をご参照ください。

■

長期投与試験では、血液透析患者における夜間のかゆみスコアの

改善がみられました。

（P.14〜 P.15参照）

■

世界初の選択的

κ

受容体作動性の経口そう痒症改善剤です

※

_。

κ受容体に選択的に作動性を示す薬剤です（

in vitro

）。

ヒスタミン、サブスタンス P及びモルヒネによるかゆみに対して止痒作用を有します（マウス）。

　※本剤の効能又は効果は「血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る ）」です。 ※※自発報告によるものについては頻度不明です。

有効成分･含量（1カプセル中） ナルフラフィン塩酸塩 2.5μg 添加物 内容物：マクロゴール400、チオ硫酸ナトリウム水和物_{カプセル本体：コハク化ゼラチン、ゼラチン、濃グリセリン、酸化チタン} 性状・剤形 ごくうすい黄色〜うすい黄色のだ円球形の軟カプセル剤 外形 サイズ 長径 約9.7mm、短径 約6.6mm、重量 約277mg 識別コード TR11（PTPシートに表示） 性　 状 ： 白色〜ごくうすい黄色の粉末である。吸湿性が高く、光にやや不安定である。溶解性は、水、メタノールに対して溶け やすく、エタノール（95 ）に対しては溶けにくく、酢酸エチルとジエチルエーテルにはほとんど溶けない。 分配係数 ： 0.95〔1-オクタノール/pH6.8の緩衝液での分配係数(LogD) 〕 一 般 名 ： ナルフラフィン塩酸塩　Nalfurafine Hydrochloride 化 学 名 ： （2E）-N-［（5R,6R ）-17-（Cyclopropylmethyl）-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl］-3-（furan-3-yl）-N-methylprop-2-enamide monohydrochloride

分 子 式 ： C28H32N2O5・HCl 分 子 量 ： 513.03 構 造 式 ：

H

H H

N

N

HO

HO

CH3

HCI

O

O

O

組成・性状

有効成分に関する理化学的知見

Drug Inf ormation

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

＊

効能又は効果

用法及び用量

使用上の注意

血液透析患者におけるそう痒症の改善（ 既存治療で効果不十分な場合に限る） 通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量す ることができるが、1日1回5μgを限度とする。 1．慎重投与（ 次の患者には慎重に投与すること） （1） 高齢者（「 高齢者への投与」の項参照） 　 （2） 中等度から重度の肝障害のある患者［ 血中濃度が上昇するおそれがある。（「 薬物動態 」の項参照）］ 2.重要な基本的注意 （1） 眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事 させないよう注意すること。 （2） 本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。 （3） 本剤の投与により、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常があらわれることがあるので、適宜検査を実施すること が望ましい。 3.相互作用 本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4によって代謝される。（「 薬物動態 」の項参照） 併用注意（ 併用に注意すること）

「禁忌を含む使用上の注意」

の改訂には十分ご留意ください。

薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子 CYP3A4阻害作用のある薬剤等 アゾール系抗真菌剤（ケトコナゾール※_等）、 ミデカマイシン、リトナビル、シクロス ポリン、ニフェジピン、シメチジン、 グレープフルーツジュース等 本剤の血漿中濃度が上昇する可能性 があるため、併用の開始、用量の変更 並びに中止時には、患者の状態を十分 に観察するなど注意すること。 本剤は、主としてCYP3A4により代謝 されるため、CYP3A4阻害作用のあ る薬剤等との併用により本剤の代謝 が阻害され、血漿中濃度が上昇する可 能性がある。（「 薬物動態」の項参照） 睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神 病薬、抗てんかん薬 本剤との併用により、不眠、幻覚、眠 気、浮動性めまい、振戦、せん妄等が 認められる可能性があるので、併用の 開始、用量の変更並びに中止時には、 副作用の発現に注意すること。 本剤による中枢性の副作用が増強され る可能性がある。 オピオイド系薬剤 本剤の作用が増強あるいは減弱され るおそれがある。 両剤の薬理学的な相互作用（増強又は 拮抗）が考えられる。 ＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ 本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。［ 本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から 血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。（「 薬物動態 」の項参照）］ ※国内では外用剤のみ発売 ＊2013 年 6月改訂（第7版 ）

5%以上 1～5% 未満 1% 未満 頻度不明注 ） 精神・神経系 不眠 眠気、浮動性めまい いらいら感、頭痛、幻覚、構語障害、レストレスレッグス症 候群の悪化、振戦、しびれ 不穏、せん妄 消化器系 便秘、嘔吐 悪心、下痢、食欲不振、_{腹部不快感、口渇} 皮膚 そう痒の悪化 発疹、湿疹 蕁麻疹、紅斑、色素沈着、丘疹 肝臓　 AST(GOT)上昇、ALT(GPT) 上昇、 Al-P上昇、γ-GTP上昇 ビリルビン上昇、 LDH 上昇 循環器系 動悸、ほてり 内分泌系 プロラクチン上昇、テスト ステロン低下、甲状腺刺 激ホルモン低下、甲状腺 刺激ホルモン上昇 女性化乳房 血液 好酸球増多 その他 倦怠感 胸部不快感、脱力感、_{回転性めまい} 注）自発報告によるものについては頻度不明。 ＊ ＊ ＊ ＊ 4.副作用 国内臨床試験における安全性解析対象609例中242例（39.7%）に副作用（ 臨床検査値異常を含む）が認められた。その主 なものは、不眠96例（15.8%）、便秘29例（4.8%）、眠気19例（3.1%）、プロラクチン上昇19例（3.1%）等であった。 （承認時） （1）重大な副作用 肝機能障害（ 頻度不明注）_{）、黄疸（ 頻度不明}注）_{）：AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害、} 黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。 （2）その他の副作用 下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。特に、不眠、便秘、眠気 は、投与開始後2週間以内にあらわれることが多いので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量するなど適切な処置を行うこと。 5.高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。 6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与 （1） 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。［ 動物実験（ラット）において、胎盤通過、生 存胎児数の減少、出産率の低下及び出生児体重の減少が報告されている。］ （2） 授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。］ 7.小児等への投与 低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児への投与に関する安全性は確立されていない。（ 使用経験がない） 8.過量投与 徴候、症状： 過量投与により、幻覚、不安、重度の眠気、不眠等があらわれるおそれがある。 処　 　置： 投与を中止し、必要に応じ適切な対症療法を行うこと。なお、本剤は透析により除去されることが示されてい る。（「 薬物動態」の項参照） 9.適用上の注意 （1） 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、 　　　　　　　　硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、さらには穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが 　　　　　　報告されている。］ （2） 保存時：未使用の場合はアルミピロー包装のまま保存し、開封後は遮光保存すること。また、服用時にPTPシート 　　　　　　から取り出すこと。 10.その他の注意

本剤の「 効能又は効果」、「 用法及び用量」、「 用法及び用量に関連する使用上の注意」、「 禁忌を含む使用上の注意」等の詳細 についてはP.6〜 P.8をご参照ください。

レミッチ

®

_{を適正にご使用いただくために}

■

効能又は効果について

▶

レミッチ

®

_{は「 血液透析患者におけるそう痒症の改善（ 既存治療で効果不十分な場合に限る）」}

に効能又は効果が認められている薬剤です。

■

用法及び用量について

▶

レミッチ

®

_{は、通常、成人に、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に}

経口投与してご使用ください。

▶

症状に応じて増量することができますが、1日1回5μgを限度としてご使用ください。

▶

レミッチ

®

_{は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析開始までは十分な}

間隔をあけてください。

■

過量投与について

▶

レミッチ

®

_{の過量投与により、幻覚、不安、重度の眠気、不眠等があらわれるおそれがあります。}

▶

これらの症状があらわれた場合には、投与を中止し、必要に応じて適切な対症療法を行ってく

ださい。

▶

なお、レミッチ

®

_{は血液透析により除去されることが示されています。}

■

小児等への投与について

▶

レミッチ

®

_{は低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児への投与に関する安全性は確立され}

ていません（ 使用経験がありません）。

■

適用上の注意について

▶

レミッチ

®

_{未使用の場合はアルミピロー包装のまま保存してください。}

▶

アルミピロー包装を開封後は遮光保存してください。

▶

軟カプセルは服用時にPTPシートから取り出してご使用ください。

（P.7「 効能又は効果 」の項参照） （P.7「 用法及び用量 」の項参照） （P.8「 過量投与」の項参照） （P.8「 小児等への投与」の項参照） （P.8「 適用上の注意 」の項参照）

0 −10 −20 −30 −40 前観察期間14日間 7日間 7日間 後観察期間8日間

前観察期間

か

ら

の

VAS変化量

（mm） ＊ プラセボ群 （n＝111） レミッチ®_2.5μg 投与群（n＝112） ＊ ： p<0.025 共分散分析（ANCOVA） による片側検定 vs.プラセボ群 レミッチ®_{2.5μｇ 又はプラセボ} かゆみに対する抗ヒスタミン薬等のベース治療 ＊

プラセボとの二重盲検比較試験

臨 床 成 績に関する事 項

レミッチ

®

_{は抗ヒスタミン薬等で十分に効果が認められない（ 既存治療抵抗性の）}

かゆみを有する血液透析患者において、VAS（Visual Analogue Scale）変化量を

有意に改善しました。

VAS変化量改善効果 抗ヒスタミン薬等で十分に効果が認められない（ 既存治療抵抗性の）かゆみを有する血液透析患者を対象とした多施設二重 盲検比較試験により検討した結果、レミッチ®_{2.5μg 投与群、5μg 投与群は、投与前後のVAS 変化量において、プラセボ} 群と比較して有意に改善した。

VAS変化量の推移（2.5μg投与群とプラセボ群との比較）

■ 対象 抗ヒスタミン薬等で十分に効果が認められない（ 既存治療抵抗性の）かゆみを有する血液透析患者（レミッチⓇ_{2.5μg投与群 112例、5μg投与群} 114例、プラセボ群 111例） ■ 試験デザイン かゆみに対するベース治療を行った上で、レミッチⓇ_{2.5μg、5μg又はプラセボを上乗せする無作為化二重盲検比較試験} ■ 方法 前観察期間（14日間）でかゆみに対するベース治療の効果を観察し、登録期間（２〜３日）で被験者の適合性を確認し、被験者を登録した。登録され た被験者にベース治療を継続した上で、レミッチⓇ_{2.5μg、5μg又はプラセボを1日1回14日間、原則として夕食後に経口投与し、VAS変化量を評価} した。 ■ 副作用 レミッチⓇ_{2.5μg投与群では112例中28例（25.0％）、5μg投与群では114例中40例（35.1％）、プラセボ群では111例中18例（16.2％）に副作用} が認められた。 社内資料：血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（検証的試験）

VAS（Visual Analogue Scale：視覚アナログ尺度） 100mmの水平直線のスケールの左端を「かゆみなし」、右端を「 考えられる最大のかゆみ」と設定し、最も強くかゆみを感じたときの「か ゆみの程度 」を被験者自身がスケール上に「 ｜」で記入する。スケールの左端から「 ｜」までの距離（mm）をVAS値として扱う。 かゆみなし （0mm） 考えられる最大のかゆみ（100mm） VAS値（mm） 0 −10 −20 −30 −40 前観察期間14日間 7日間 7日間 後観察期間8日間

前観察期間

か

ら

の

VAS変化量

（mm） ＊ プラセボ群 （n＝111） レミッチ®_5μg 投与群（n＝114） ＊ ： p<0.025 共分散分析（ANCOVA） による片側検定 vs.プラセボ群 レミッチ®_{5μｇ 又はプラセボ} かゆみに対する抗ヒスタミン薬等のベース治療 ＊

VAS変化量の推移（5μg投与群とプラセボ群との比較）

【用法及び用量】 通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを 限度とする。 ＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ 本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。［本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短 い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。（「 薬物動態」の項参照）］ 【効能又は効果】 血液透析患者におけるそう痒症の改善（ 既存治療で効果不十分な場合に限る）

本剤の「効能又は効果」

「用法及び用量」

、

「用法及び用量に関連する使用上の注意」

、

「禁忌を含む使用上の注意」等の

、

詳細についてはP.6〜 P.9を、

「 副作用」

の詳細についてはP.16〜 P.17をご参照ください。

社内資料：血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（検証的試験）

0 例数 89 85 93 22 27 21 42 46 46 69 66 68 48 57 63 34 36 22 53 47 46 58 65 68 93 96 92 9 12 15 （mm）

患者背景

VAS変化量

性別 年齢 原疾患 透析歴 かゆみの 罹病期間 男 女 65歳未満 65歳以上 糸球体腎炎 糖尿病性腎症 5年未満 5年以上 10年未満 10年以上20年未満 −5 −10 −15 −20 −25 −30 −35 プラセボ群   レミッチ®_{2.5μg投与群   レミッチ}®_{5μg投与群}

ＶＡＳ変化量

臨 床 成 績に関する事 項

VAS変化量（ 投与期間後半7日間の朝夕いずれか大きい方のVAS値を用いた変化量） 抗ヒスタミン薬等で十分に効果が認められない（ 既存治療抵抗性の）かゆみを有する血液透析患者を対象としたプラセボとの 多施設二重盲検比較試験において、レミッチ®_{2.5μg投与群、5μg投与群では、患者背景ならびにかゆみに対するベース治療} 薬の種類に関わらず、VAS変化量の改善が認められた。

プラセボとの二重盲検比較試験

0 例数 99 97 90 12 15 24 85 86 91 26 26 23 92 87 93 19 25 21 85 80 91 26 32 23 36 38 46 75 74 68 （mm）

か

ゆ

み

に

対す

る

ベ

ー

ス

治療薬

外用剤

内服薬

VAS変化量

ステロイド 抗ヒスタミン薬 保湿剤 抗ヒスタミン薬 抗アレルギー薬 なし あり なし あり なし あり なし あり なし あり −5 −10 −15 −20 −25 −30 −35 プラセボ群   レミッチ®_{2.5μg投与群   レミッチ}®_{5μg投与群} 【用法及び用量】 通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを限度とする。 ＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ 本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。［本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短 い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。（「 薬物動態」の項参照）］ 【効能又は効果】 血液透析患者におけるそう痒症の改善（ 既存治療で効果不十分な場合に限る） 【使用上の注意】（ 抜粋） １．慎重投与（ 次の患者には慎重に投与すること） 　 高齢者（「 高齢者への投与」の項参照） ５．高齢者への投与 　 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。 社内資料：血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（検証的試験）

0 −10 −20 −30 −40 −50 −60 前観察期間 14日間 2週 4週 12週 24週 36週 52週 投与終了後4週目 （mm）

前観察期間

か

ら

の

VAS変化量

レミッチ®_5μｇ かゆみに対する抗ヒスタミン薬等のベース治療（実施している場合） 0 −0.5 −1.0 −1.5 −2.0 −2.5

前観察期間

か

ら

の

夜間

の

か

ゆ

み

ス

コ

ア

変化量

VAS変化量 夜間のかゆみスコア変化量

VAS変化量、夜間のかゆみスコア変化量の推移

n=145〜211

長期投与試験

臨 床 成 績に関する事 項

レミッチ

®

_{により、抗ヒスタミン薬等で十分に効果が認められない（ 既存治療抵抗性の）}

かゆみを有する血液透析患者において、VAS（Visual Analogue Scale）変化量と

夜間のかゆみスコア変化量の改善が認められました。

VAS変化量、夜間のかゆみスコア変化量改善効果 抗ヒスタミン薬等で十分に効果が認められない（ 既存治療抵抗性の）かゆみを有する血液透析患者を対象とした長期投与 試験において、レミッチ®_{5μg 投与により、VAS及び夜間のかゆみスコアの変化量は前観察期間に比べ、投与開始2週間後} に改善し、以降投与終了（52週間後）まで持続した。 ■ 対象 抗ヒスタミン薬等で十分に効果が認められない（ 既存治療抵抗性の）かゆみを有する血液透析患者211例 ■ 試験デザイン レミッチⓇ_{5μgを52週間投与するオープン試験} ■ 方法 前観察期間（１４日間）でかゆみに対するベース治療の効果を観察し、登録期間（２〜５日）で被験者の適合性を確認し、被験者を登録した。登録 された被験者にベース治療を継続した上で、レミッチⓇ_{5μgを1日1回52週間、原則として夕食後に経口投与し、VAS変化量ならびに夜間のかゆみ} スコア変化量を評価した。 ■ 副作用 211例中103例（48.8％）に副作用が認められ、主なものは不眠症41例（19.4％）であった。 社内資料：血液透析患者におけるそう痒症に対する効果の検討（長期投与試験）

VAS（Visual Analogue Scale：視覚アナログ尺度） 100mmの水平直線のスケールの左端を「かゆみなし」、右端を「 考えられる最大のかゆみ」と設定し、最も強くかゆみを感じたときの「か ゆみの程度 」を被験者自身がスケール上に「 ｜」で記入する。スケールの左端から「 ｜」までの距離（mm）をVAS値として扱う。 かゆみなし （0mm） 考えられる最大のかゆみ（100mm） VAS値（mm） 白取の重症度基準（ 被験者評価）に基づく夜間のかゆみスコア 前回透析日の起床時から透析当日の起床時までを振り返り、下表に基づいて夜間のかゆみの中で最も強かったときの「かゆみの程度 」を 被験者自身が判定する。 判定された程度については、「 激烈なかゆみ」から「 症状なし」までをそれぞれ４から０までのかゆみスコアとして扱う。 程度 夜間の症状 ４．（激烈なかゆみ） かゆくてほとんど眠れず、しょっちゅう掻いているが、_{掻くとますますかゆみが強くなる。} ３．（中等度のかゆみ） かゆくて目がさめる。ひと掻きすると一応眠るが、_{無意識のうちに眠りながら掻く。} ２．（軽度なかゆみ） 多少かゆみはあるが、掻けばおさまる。_{かゆみのために目がさめることはない。} １．（軽微なかゆみ） 就寝時わずかにかゆいが、特に意識して掻くほどでない。_{よく眠れる。} ０．（症状なし） ほとんどあるいはまったくかゆみを感じない。 【用法及び用量】 通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを 限度とする。 ＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ 本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。［本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短 い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。（「 薬物動態」の項参照）］ 【効能又は効果】 血液透析患者におけるそう痒症の改善（ 既存治療で効果不十分な場合に限る） 【使用上の注意】（ 抜粋） ２．重要な基本的注意 　 （２）本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

副作用及び臨床検査値異常 安全性解析対象例数 609 副作用発現例数（%） 242 （39.7） 副作用名 発現症例数（％） 血液及び リンパ系障害 貧血 3（0.5） 内分泌障害 続発性副甲状腺機能亢進症 1（0.2） 代謝及び栄養障害 食欲不振 2（0.3） 食欲減退 1（0.2） 精神障害　 不眠症＊ _93（15.3） 気分変動 6（1.0） 幻覚 2（0.3） 初期不眠症＊ _2（0.3） 睡眠障害＊ _1（0.2） 高揚状態 1（0.2） 悪夢 1（0.2） 抑うつ気分 1（0.2） 失見当識 1（0.2） 早朝覚醒＊ _1（0.2） 入眠時幻覚 1（0.2） 中期不眠症＊ _1（0.2） 神経系障害 傾眠 19（3.1） 浮動性めまい 9（1.5） 頭痛 6（1.0） 構語障害 2（0.3） 下肢静止不能症候群 2（0.3） 感覚鈍麻 2（0.3） 振戦 1（0.2） 健忘 1（0.2） 意識レベルの低下 1（0.2） 味覚異常 1（0.2） 知覚過敏 1（0.2） 副作用名 発現症例数（％） 耳及び迷路障害 回転性めまい 2（0.3） 突発難聴 1（0.2） 耳鳴 1（0.2） 心臓障害　 心房細動 1（0.2） 第一度房室ブロック 1（0.2） 右脚ブロック 1（0.2） 動悸 1（0.2） 頻脈 1（0.2） 血管障害　 ほてり 4（0.7） 高血圧 3（0.5） 呼吸器、胸郭及び 縦隔障害 咳嗽 2（0.3） 鼻出血 1（0.2） 胃腸障害 便秘 29（4.8） 嘔吐 8（1.3） 下痢 5（0.8） 悪心 5（0.8） 胃不快感 3（0.5） 消化不良 3（0.5） 硬便 2（0.3） 口の感覚鈍麻 2（0.3） 急性膵炎 1（0.2） 逆流性食道炎 1（0.2） 腹部不快感 1（0.2） 心窩部不快感 1（0.2） 皮膚及び 皮下組織障害 そう痒症 8（1.3） 湿疹 3（0.5） 全身性そう痒症 1（0.2） 皮膚乾燥 1（0.2）

副作用（臨床検査値異常を含む）

臨 床 成 績に関する事 項

国内臨床試験における安全性解析対象609例中242例（39.7%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主なもの は、不眠注1）_{96例（15.8%）、便秘29例（4.8%）、眠気}注2）_{19例（3.1%）、プロラクチン上昇}注3）_{19例（3.1%）等であった。（承認時）} なお、重大な副作用として、AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、γ-GTPの著しい上昇等を伴う肝機能障害（ 頻度不明注4）_{）、黄疸（ 頻度} 不明注4）_{）があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。}

副作用名 発現症例数（％） 筋骨格系及び 結合組織障害 関節痛 2（0.3） 四肢痛 2（0.3） 頚部痛 2（0.3） 背部痛 1（0.2） 筋痙縮 1（0.2） 筋痛 1（0.2） 肩部痛 1（0.2） 腱鞘炎 1（0.2） 生殖系及び 乳房障害 女性化乳房 2（0.3） 全身障害及び 投与局所様態 倦怠感 7（1.1） 胸部不快感 6（1.0） 無力症 3（0.5） 口渇 3（0.5） 熱感 2（0.3） 異常感 2（0.3） 胸痛 2（0.3） 悪寒 1（0.2） 末梢性浮腫 1（0.2） 副作用名 発現症例数（％） 臨床検査 血中プロラクチン増加 19（3.1） 血中TSH減少 12（2.0） 血中TSH増加 9（1.5） 血中テストステロン減少 8（1.3） 血中遊離テストステロン減少 7（1.1） 好酸球数増加 4（0.7） リンパ球数減少 3（0.5） AST（GOT）増加 3（0.5） 血中ALP増加 3（0.5） 遊離サイロキシン減少 2（0.3） ALT（GPT）増加 2（0.3） γ-GTP増加 2（0.3） 好中球数増加 1（0.2） 好酸球数減少 1（0.2） 単球数減少 1（0.2） 血中リン増加 1（0.2） 血中遊離テストステロン増加 1（0.2） 障害、中毒及び 処置合併症 処置による低血圧 2（0.3） 【用法及び用量】 通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを 限度とする。 ＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ 本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。［本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い 場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。（「 薬物動態」の項参照）］ 【効能又は効果】 血液透析患者におけるそう痒症の改善（ 既存治療で効果不十分な場合に限る） 注1）P.16の表中の＊の付いた項目を「 不眠」に読みかえて集計しています。なお、例数は重複症例を含みます。 注2）P.16の表中の「 傾眠」を「 眠気」に読みかえています。 注3）P.17の表中の「 血中プロラクチン増加」を「プロラクチン上昇」に読みかえています。 注4)自発報告によるものについては頻度不明です。 （承認時）

10 8 6 4 2 0 0 平均値±標準偏差 平均値±標準偏差

血漿中濃度

12 24 36 48 60

投与後時間

薬物動態パラメータ

（

pg/mL

） （

hr

） 2.5μg（n＝8） 5μg（n＝8）

投与群

（μg）

2.5

5

C

max

（pg/mL）

3.15±0.82

6.51±2.76

T

max

（hr）

4.25±1.58

3.00±0.93

AUC

0-∞

（pg・hr/mL）

66.26±15.54

120.59±71.90

t

1/2

（hr）

14.21±4.93

14.03±7.44

経口単回投与後の血漿中濃度推移

＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ 【用法及び用量】 通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを 限度とする。

血漿中濃度

薬 物動態

血液透析患者における経口単回投与 血液透析患者16例にレミッチ®_{2.5μg又は5μgを経口単回投与したとき、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは} 以下の通りであった。 社内資料：血液透析患者における薬物動態の検討

12 10 8 6 4 2 0 0

血漿中濃度

48 96 144 192 240 288 336 384

薬物動態パラメータ

（

pg/mL

） （

hr

）

投与群

（μg）

2.5

5

C

max

（pg/mL）

5.70±3.85

10.25±1.74

T

max

（hr）

4.14±1.35

3.86±1.21

AUC

0-∞

（pg・hr/mL）

210.25±144.28

358.86±179.24

t

1/2

（hr）

25.33±10.52

28.34±8.55

平均値±標準偏差

レミッチ

®

_投与

投与後時間

2.5μg（n＝7∼8） 5μg（n＝7∼8） 平均値±標準偏差

経口反復投与後の血漿中濃度推移

血液透析患者における経口反復投与 血液透析患者14〜16例に、レミッチ®_{2.5μg 又は5μgを経口単回投与後２日間の休薬の後、12日間1日１回経口反復投与した} とき、未変化体の血漿中濃度推移及び反復投与後の薬物動態パラメータは以下の通りであった。 反復投与により、Cmax及びAUC0- ∞は単回投与時と比較して増大し、t1/2は延長した。また、反復投与開始後7日以内には定常 状態となった。 社内資料：血液透析患者における薬物動態の検討

投与方法

空腹時投与

食後投与

Cmax

（pg/mL）

12.67±3.95

13.68±3.65

Tmax

（hr）

3.08±1.08

3.17±1.34

AUC0-48hr

（pg・hr/mL）

114.46±34.26

126.03±38.10

t1/2

（hr）

5.99±1.35

5.90±1.10

平均値±標準偏差   健康成人男子 軽度（Child-Pugh 分類グレードA）の 肝硬変患者 中等度（Child-Pugh 分類グレードB）の 肝硬変患者

投与群

（μg）

10

2.5

5

2.5

5

例数

5

6

6

16

14

Cmax

（pg/mL）

9.52±1.79

3.63±1.26

6.76±2.03

6.36±2.62

11.71±4.45

Tmax

（hr）

4.20±1.48

2.33±1.03

1.50±0.55

1.81±1.52

1.50±1.02

AUC0-∞

（pg・hr/mL）

105±10

34.58±13.55

58.06±26.28

117.4±51.4

197.7±97.0

t1/2

（hr）

5.78±0.97

5.37±2.11

6.61±2.46

17.52±10.69

14.59±5.27

平均値±標準偏差

健康成人男子における経口単回投与時の薬物動態パラメータ（食事の影響 ）

健康成人男子と軽度又は中等度の肝硬変患者の薬物動態パラメータ

＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞ 本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること。［本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短 い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。（「 薬物動態」の項参照）］ 【用法及び用量】 通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを 限度とする。 健康成人男子12例を対象に、レミッチ®_{10μgを食後に経口単回投与したときのC} max及びAUC0-48hrは空腹時に経口単回投与 した場合とほぼ同等であり、食事の影響は認められなかった。

食事の影響（健康成人）

肝機能障害患者における体内動態

本剤の承認された用法及び用量、使用上の注意（ 抜粋）は以下の通りです。 軽度（Child-Pugh 分類グレードA ）の肝硬変患者を対象に、レミッチ®_{2.5μg 又は5μg を空腹時に経口単回投与したとき、}

健康成人男子と比較し、CmaxやAUC が上昇する傾向は認められなかった。中等度（Child-Pugh 分類グレードB ）の肝硬変

患者を対象に、レミッチ®_{2.5μg 又は５μgを空腹時に経口単回投与したとき、軽度（Child-Pugh 分類グレードA ）の肝硬変患者と}

比較し、CmaxとAUC は上昇する傾向が認められた。なお、重度（Child-Pugh 分類グレードC ）の肝硬変患者における薬物

動態は検討されていない。

社内資料：健康成人における食事の影響の検討

社内資料：代償性肝硬変患者における薬物動態の検討

Child-Pugh分類グレードBの肝硬変患者における薬物動態の検討

皮膚 大脳 小脳 延髄 脊髄 血漿 甲状腺 心臓 肺 肝臓 腎臓 胃 小腸 投与後15分 投与後168時間

放射能濃度

1000 100 10 1 0.1 0.01 （ng eq. of レミッチ®_{/g or mL）}

経口単回投与後の組織中放射能濃度（ラット）

分布（ラット）

タンパク結合率（

in vitro

）

ラットにトリチウムで標識したレミッチ®_{0.1mg/kgを経口単回投与した後の全身オートラジオグラム及び組織中放射能濃度を} 測定したところ、投与後15分に食道、肝臓、消化管及びその内容物に高い放射能の分布が認められた。また、投与後168時間 では肝臓、腎臓、甲状腺及び腸内容物に高い放射能の分布が認められた。 ヒト血漿タンパク結合率は73.3〜76.3%であり、性差は認められなかった。 社内資料：分布、代謝、排泄の検討 中尾薫　他：日本薬理学雑誌 135（5）：205, 2010 中尾薫　他：日本薬理学雑誌 135（5）：205, 2010

【用法及び用量】 通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として1日1回2.5μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日1回5μgを

代謝（海外データ、

in vitro

）

1.代謝（ 健康成人、 in vitro） （ 健康成人） 健康成人男子 6例を対象に、トリチウムで標識したレミッチ®_{を静脈内に単回投与したときの薬物動態を検討したところ、} 主代謝物は脱シクロプロピルメチル体（de-CPM）であり、その他にグルクロン酸抱合体（NFA-G）が認められた。 （in vitro） in vitro代謝評価系による検討から、主代謝酵素はCYP3A4であった。 2.レミッチ®_{の推定代謝経路（ヒト）} H H H N N HO HO CH3 HCI O O O H H H HN N HO HO CH3 O O O H H H HN N HO O CO2H CH3 O O H OH H HO H H H OH O O H H H N N HO O CO2H CH3 O O H OH H HO H H H OH O O

レミッチ

®

de-CPM-G

NFA-G

de-CPM

脱シクロプロピルメチル化

グルクロン酸抱合

脱シクロプロピルメチル化

グルクロン酸抱合

CYP3A4

de‐CPM：脱シクロプロピルメチル体 NFA‐G：グルクロン酸抱合体 de-CPM-G：脱シクロプロピルメチル体のグルクロン酸抱合体 社内資料：健康成人における吸収、代謝、排泄の検討 Ando A. et al.: Biopharm. Drug Dispos. 33（5）：257, 2012 社内資料：健康成人における吸収、代謝、排泄の検討 Ando A. et al.: Biopharm. Drug Dispos. 33（5）：257, 2012

未変化体   de-CPM    NFA-G 50 40 30 20 10 0 糞中 （投与後9日間、n=3∼6） 尿中 （投与後3日間、n=5∼6） 5.5 32.7 27.1 2.4 2.5

代謝

物

％

Dose

（％）

糞中及び尿中の排泄率

排泄（海外データ）

透析膜による除去（

in vitro

）

血液透析の影響

健康成人男子6例を対象に、トリチウムで標識したレミッチ®_{を静脈内に単回投与したときの薬物動態を検討したところ、} 投与後14日間での糞中排泄率は56.0％、尿中の排泄率は36.2％で、累積排泄率は92.2％となった。 4種の透析膜を用いて血液透析による除去について検討したところ、未変化体の透析膜面積1.5m2_{換算クリアランスは} 44.6〜61.8mL/minと算出され、健康成人男子における未変化体の腎クリアランス170〜210mL/minと比較すると小さい ものの、未変化体は膜種に関係なく透析により除去されるものと考えられた。また、代謝物（ 脱シクロプロピルメチル体及び グルクロン酸抱合体）についても膜種に関係なく除去されるものと考えられた。 本剤投与時の血漿中濃度に対する透析回数（ 週1,2,3回）、透析時間（2,４,６時間）、透析の実施時期（ 午前、午後、夜間）、投 与から透析までの間隔（４,8,12時間）の影響をシミュレーションにより検討した結果、投与から透析までの間隔が4時間以内 の血液透析では血漿中濃度が低下する可能性があるが、8時間以上の血液透析では影響はないと考えられた。その他の項目 については血漿中濃度に影響はないと考えられた。 社内資料：健康成人における吸収、代謝、排泄の検討 中尾薫　他：日本薬理学雑誌 135（5）：205, 2010 社内資料：血液透析の影響

かゆみ

受容体

サブスタンスP

マスト細胞

トリプターゼ

TNF-αほか

かゆみ

受容体

求心性

C 線維

求心性

C 線維

脊髄

脊髄

大脳皮質

かゆみの認識

角層

かゆみ刺激

表皮

表皮真皮境界部

（基底膜）

C 線維

（知覚神経）

通常は表皮真皮境界部に存在しているC線維が角 層直下まで伸長し、外部からの刺激を受けやすく なっている。 サブスタンス Pやサイトカイン（TNF-α） 等のヒスタミン以外のケミカルメディエー ターがかゆみの伝達に関与している。

既存治療抵抗性のかゆみ発現メカニズム

非臨 床 試 験に関する事 項

抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、保湿剤、外用ステロイド剤等が効きにくい（ 既存治療抵抗性の）

かゆみの原因として、ヒスタミン以外のケミカルメディエーター、神経線維の表皮内伸長、内因性オピ

オイド等が関与するかゆみ発現メカニズムが考えられています。

内因性オピオイドの

関与

神経線維の表皮内伸長

ヒスタミン以外の

ケミカルメディエーターの

関与

μ

受容体活性化によるかゆみ発現

κ

受容体活性化によるかゆみ抑制

かゆみ抑制 ダイノルフィン ダイノルフィン β- エンドルフィン β- エンドルフィン かゆみ発現 かゆみ発現かゆみ抑制

μ

受容体活性化によるかゆみ発現

κ

受容体活性化によるかゆみ抑制

かゆみ抑制 ダイノルフィン ダイノルフィン β- エンドルフィン β- エンドルフィン かゆみ発現 かゆみ発現かゆみ抑制 監修：順天堂大学大学院医学研究科皮膚科学 特任教授 　　　髙森 建二 先生

レミッチ

®

_{の作用メカニズム}

κ受容体作動薬であるレミッチ

®

_{は、選択的に}

_{κ受容体を活性化し、かゆみを抑制します。}

内因性オピオイドのβ-エンドルフィンによる

μ受容体の活性化は、かゆみの発現に関与していると考え

られています。また、この

μ

受容体を介して発現するかゆみは、

μ

受容体と相反する薬理作用を示すこと

が多いκ

受容体の活性化（ダイノルフィンによる作用）により抑制されることが提唱されています。

かゆみ誘発系優位

かゆみ抑制系優位

細胞膜

μ

受容体

_κ

_受容体

かゆみ抑制

活性化

内因性オピオイドによるかゆみ誘発系とかゆみ抑制系

試験項目

結合試験

Ｋｉ値（nmol/L）

作動性試験

EC

50

値（nmol/L）

κ

0.244

±0.0256

0.00816

±0.00138

μ

2.21

±0.214

1.66

±0.09

δ

484

±59.6

21.3

±1.0

κ

：

μ

：

δ

比

1：9：1980

1：203：2610

平均値±標準誤差

レミッチ

®

_のヒト

κ

_{受容体結合性及び作動性}

κ

受容体に対する選択性

非臨 床 試 験に関する事 項

レミッチ

®

_は

κ

_{受容体に選択的に結合性及び作動性を示す薬剤です。}

κ

受容体に対する結合性及び作動性（in vitro） ヒト

κ

、

μ

、

δ

受容体を発現させた細胞膜表面における特異的標識リガンド結合に対する阻害作用を指標とした受容体結合 試験の結果、レミッチ®_の

_κ

_{受容体に対する結合性は、}

μ

_及び

_δ

_{受容体と比較して、それぞれ9倍及び1,980倍強いことが} 示された。また、ヒト

κ

、

μ

、

δ

受容体を発現させた培養細胞を用いたフォルスコリン刺激によるcAMP産生に対する抑制作 用を指標とした受容体作動性試験の結果、レミッチ®_の

_κ

_{受容体に対する作動性は、}

μ

_及び

_δ

_{受容体と比較して、それぞれ} 203倍及び2,610倍強いことが示された。同試験におけるモルヒネの

κ

受容体に対する作動性は、

μ

及び

δ

受容体と比較 してそれぞれ0.1倍及び1倍であった。 ■ 方法 ＜結合試験＞ ヒトκ、μ、δ受容体を発現させた細胞膜表面において、各受容体の特異的リガンドとして[3_{H]ジプレノルフィン（}κ_{及びμ受容体）又は[}3_H]ナルト リンドール（δ受容体）を使用し、レミッチⓇ_{の各受容体の特異的リガンド結合に対する阻害作用を指標として、受容体結合性を評価した。} ＜作動性試験＞ フォルスコリン30μmol/LとともにレミッチⓇ_をヒトκ 、μあるいはδ受容体を発現させた各細胞に添加し、37°Cで30分間インキュベーション し、産生されたcAMP 量を測定した。得られたcAMP 量よりEC50値ならびに効力比を算出した。

ヒスタミン誘発マウス引っ掻き行動抑制作用

投与量（mg/kg, p.o.）

（n=12）

投与量（mg/kg, p.o.）

(n=9) 平均値±標準誤差 ＊ ： p<0.05 ＊＊ ： p<0.01 vs. 対照 Dunnett型多重比較 150 100 50 0 対照 0.3 3 30

引

っ

掻

き

行動回数／

30分

＊

レミッチ

Ⓡ

ケトチフェン

150 100 50 0 対照 3 10 30

引

っ

掻

き

行動回数／

30分

クロルフェニラミン

（回） （回）

投与量（mg/kg, p.o.）

（n=8、0.03mg/kg投与群のみ n=7） 150 100 50 0 対照 0.003 0.01 0.03

引

っ

掻

き

行動回数／

30分

0.1 （回） ＊ ＊＊

薬効・薬理

レミッチ

®

_{はヒスタミン、サブスタンス P及びモルヒネによるかゆみに対して止痒}

作用を有します（マウス）。

ヒスタミン誘発マウス引っ掻き行動に対する抑制作用 雄性マウスの吻側背部皮内にヒスタミンを投与することにより誘発した引っ掻き行動モデルにおいて、経口投与したレミッチ® は用量依存的に引っ掻き行動回数を抑制した。 ■ 方法 マウスの背部にヒスタミンを皮内投与し、引っ掻き行動を誘発した。ヒスタミン投与の前にレミッチⓇ_{（30分前、経口）、ケトチフェン（60分前、経} 口）又はクロルフェニラミン（60分前、経口）を投与し、引っ掻き行動抑制作用を観察した。なお、レミッチⓇ_{、ケトチフェン、クロルフェニラミンの投与} 時間は、各薬剤の作用発現が期待できる時間を考慮して設定した。

サブスタンスP 誘発マウス引っ掻き行動抑制作用

投与量（mg/kg, p.o.）

（n=8）

投与量（mg/kg, p.o.）

（n=8） 平均値±標準誤差 ＊＊ ： p<0.01 vs. 対照 Dunnett型多重比較 対照

引っ掻き行動回数／

30分

0.1 1 10 100

レミッチ

Ⓡ

ケトチフェン

200 150 100 50 0 対照

引っ掻き行動回数／

30分

1 3 10 30

クロルフェニラミン

投与量（mg/kg, p.o.）

（n=8） 対照

引っ掻き行動回数／

30分

0.003 0.01 0.03 0.1 ＊＊ （回） 200 150 100 50 0 （回） 200 150 100 50 0 （回）

薬効・薬理

非臨 床 試 験に関する事 項

サブスタンス P誘発マウス引っ掻き行動に対する抑制作用 雄性マウスの吻側背部皮内にサブスタンス Pを投与することにより誘発した引っ掻き行動モデルにおいて、経口投与した レミッチ®_{は用量依存的に引っ掻き行動回数を抑制した。} ■ 方法 マウスの背部にサブスタンス Pを皮内投与し、引っ掻き行動を誘発した。サブスタンス P 投与の前にレミッチⓇ_{（30分前、経口）又はケトチフェン}

投与量（mg/kg, s.c.）

（n=11∼14：カラム内数字） 対照 0.00125 0.0025 0.005 0.01

引っ掻き行動回数／

60分

＊ ＊＊ 平均値±標準誤差 ＊ ： p<0.05 ＊＊ ： p<0.01 vs. 対照 Dunnett型多重比較

レミッチ

Ⓡ 150 100 50 0 （回） 12 11 11 12 14

投与量（mg/kg, i.p.）

（n=10∼13：カラム内数字）

ケトチフェン

150 100 50 0 対照 0.01 0.1 1 10

引っ掻き行動回数／

60分

10 13 11 10 12 （回）

モルヒネ誘発マウス引っ掻き行動抑制作用

モルヒネ誘発マウス引っ掻き行動に対する抑制作用 雄性マウスの大槽内（ 小脳延髄槽）にモルヒネを投与することにより誘発した引っ掻き行動モデルにおいて、皮下投与した レミッチ®_{は用量依存的に引っ掻き行動回数を抑制した。} ■ 方法 マウスの大槽内（ 小脳延髄槽）にモルヒネを投与し、引っ掻き行動を誘発した。モルヒネ投与の前にレミッチⓇ_{（30分前、皮下）又はケトチフェン} （30分前、腹腔内）を投与し、引っ掻き行動抑制作用を観察した。なお、レミッチⓇ_{、ケトチフェンの投与時間は、各薬剤の作用発現が期待できる時間を} 考慮して設定した。

依存性

非臨 床 試 験に関する事 項

レミッチ

®

_{は、ラット急性退薬試験においてモルヒネで認められた退薬症候をほとん}

ど示さなかったことから、身体依存性は弱く、サル自己投与試験において強化効果を

認めなかったことから、精神依存性はないと考えられました。

ナロキソン誘発急性退薬試験（ラット） ラットにおけるナロキソン誘発急性退薬試験において、ナロキソン投与後の退薬症候スコアはモルヒネ投与群で顕著に上昇 したのに対し、レミッチ®_{群は対照と同程度であった。} ■ 方法 ラットにレミッチⓇ_{0.4mg/kg/回又はモルヒネ50mg/kg/回を１日２回５日間反復筋肉内投与し、最終投与の18時間後にナロキソン2mg/kgを} 腹腔内投与した。ナロキソン投与前10分間と投与後40分間の退薬症候（体温、体重減少、跳躍、ライジング、下痢、眼瞼下垂等）について観察した。 中尾薫　他：日本薬理学雑誌 135（5）：205, 2010 ＊＊ ＊＊ 対照   レミッチ®_モルヒネ 30 20 10 0 ナロキソン投与前 ナロキソン投与後

退薬症候

ス

コ

ア

平均値±標準誤差（n=8） ＊＊ ： p<0.01 vs. 対照 Dunnett型多重比較

ナロキソン誘発急性退薬試験（ラット）におけるナロキソン投与前及び投与後の退薬症候スコア

自己投与試験（サル） サルにおける静脈内自己投与試験において、レミッチ®_{は自己投与回数を増加させず、精神依存性はないと考えられた。} ■ 方法 アカゲザル4頭を用いたレミッチⓇ_{又はペンタゾシンの静脈内自己投与試験において、下記の9期間の各薬剤の自己投与回数を観察した。} 第1期間：生理食塩液（0.25mL/kg/infusion）の最終7日間の自己投与回数 第2期間：ペンタゾシン（単位用量0.25mg/kg）の最終3日間の自己投与回数 第3期間：5%マンニトール（0.125mL/kg/infusion）の最終7日間の自己投与回数 第4期間：レミッチⓇ_{（単位用量0.0625μg/kg）の2週間の自己投与回数} 第5期間：レミッチⓇ_{（単位用量0.125μg/kg）の2週間の自己投与回数} 第6期間：レミッチⓇ_{（単位用量0.25μg/kg）の2週間の自己投与回数} 第7期間：レミッチⓇ_{（単位用量0.25μg/kg）強制反復投与（6時間毎）の2週間の自己投与回数} 第8期間：レミッチⓇ_{（単位用量0.25μg/kg）の2週間の自己投与回数} 第9期間：5%マンニトール（0.25mL/kg/infusion）の7日間の自己投与回数 中尾薫　他：日本薬理学雑誌 135（5）：205, 2010 サル１  サル２  サル３  サル４ 50 40 30 20 10 0 単位用量 _（mg/kg）0.25 生理食塩液 被験物質 ペンタゾシン 1 期間 2 3 4 5 6 7 8 9 媒体 （5%マンニトール） （5%マンニトール）媒体 0.0625 （μg/kg） （μg/kg）0.125 （μg/kg）0.25 0.25 （μg/kg） 強制反復投与 0.25 （μg/kg）

自己投与回数

（回/日） レミッチ® 平均値±標準誤差

静脈内自己投与試験（サル ）における自己投与回数

一般薬理

毒性

非臨 床 試 験に関する事 項

１．中枢神経系に及ぼす影響 （ラット、サル、マウス） ラットにおける1,000μg/kg以上の経口投与により、一般症状・行動における抑制性の変化及び自発運動の軽度な低下が認め られた。サルにおける0.5μg/kg以上の静脈内投与により、一般症状・行動における抑制性の変化が認められた。マウスにおけ る100μg/kg以上の経口投与により、自発運動及び協調運動に対する抑制作用ならびに1,000μg/kg以上の経口投与でペン トバルビタール誘発睡眠時間延長作用を示した。ラット自発脳波試験において、3μg/kg以上の皮下投与で覚醒期の増加、徐波 及び速波睡眠期の減少、10μg/kg以上で速波睡眠潜時の延長、30μg/kgで徐波睡眠潜時の延長が認められ、1,000μg/kg 以上の経口投与により体温低下作用が認められた。 ２. 心血管系に及ぼす影響 （イヌ） 覚醒イヌにおける10μg/kg 以上の経口投与により、血圧低下及び心拍数の増加が認められたが、最高用量の300μg/kg まで心電図に影響は認められなかった。麻酔イヌにおける0.1μg/kg 以上の静脈内投与により、血圧低下及び心拍数の減少傾 向が認められたが、最高用量の10μg/kgまで心電図に顕著な影響は認められなかった。 ３．呼吸器系に及ぼす影響 （イヌ） 覚醒イヌにおいて300μg/kgまで経口投与しても、呼吸数及び動脈血中の種々のパラメータに対する影響は認められな かった。 ４．腎・泌尿器系に及ぼす影響 （ラット） ラットにおいて10μg/kg 以上の経口投与により尿中電解質の変化をもたらし、300μg/kg 以上で尿量を増加させた。 ５．自律神経系に及ぼす影響 （モルモット摘出回腸 ） アセチルコリン、ヒスタミン及び塩化バリウムによるモルモット摘出回腸の収縮作用に対する影響を検討したところ、 1,000nmol/Lまで影響を及ぼさなかった。 ６．消化器系に及ぼす影響 （マウス） マウスにおいて1,000μg/kg の経口投与により腸管輸送能抑制作用が認められた。 １．単回投与毒性試験 （ラット、マウス、イヌ） マウス及びラット単回静脈内投与試験（10〜50mg/kg ）において、中枢性の一般状態の変化が認められた。致死量は雌雄 ともに50mg/kgと考えられた。 ラット単回経口投与試験（0〜1,350mg/kg ）において中枢性の一般状態の変化が認められた。致死量は、雄は651mg/kg 以下、雌は781mg/kgと考えられた。 ラット単回筋肉内投与試験（189〜320 mg/kg ）において中枢性の一般状態の変化、体重減少、投与部位の変化が認められ た。致死量は雄は246mg/kg、雌は320mg/kgと考えられた。 イヌ単回経口投与試験（0〜0.3mg/kg ）において中枢性の一般状態の変化が認められた。致死量は雌雄ともに0.3mg/kg より大と考えられた。 イヌ単回筋肉内投与試験（0〜0.03mg/kg ）において中枢性の一般状態の変化が認められた。 致死量は雌雄ともに 0.03mg/kgより大と考えられた。