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2.0 概要 治験情報： 治験依頼者名：武田薬品工業株式会社 〒540-8645 大阪市中央区道修町四丁目 1 番 1 号 治験課題名：健康成人男性を対象に TAK-536TCH の最終製剤を単回経口投与したときの食事 の影響を検討する第 1 相無作為化非盲検クロスオーバー試験 治験課題名の短縮名称：第 1 相 TAK 536TCH 最終製剤を用いた食事の影響試験 有効成分名：アジルサルタン（TAK-536）、アムロジピンベシル酸塩（AML）及びヒドロクロ ロチアジド（HCTZ） 治験薬名：TAK-536TCH 治験責任医師等： 治験実施医療機関： 本試験に基づく公表（引用）：なし 治験期間： 最初の被験者の同意取得日：2015 年 1 月 29 日 最後の被験者の最終投与日：2015 年 3 月 11 日 開発のフェーズ：第 1 相 目的： 主目的： 日本人の健康成人男性を対象として、TAK 536TCH を単回経口投与したときの薬物動態に及ぼ す食事の影響を検討する。 副目的： 日本人の健康成人男性を対象として、TAK 536TCH を単回経口投与したときの安全性に及ぼす 食事の影響を検討する。 治験デザイン： 本治験は、日本人の健康成人男性を対象とした TAK-536TCH の第 1 相臨床薬理試験である。 TAK-536TCH を単回経口投与したときの薬物動態及び安全性に及ぼす食事の影響を、非盲検 下、2×2 クロスオーバー法により検討した。 合計 12 例の被験者を 1 群 6 例の 2 つの投与群に割り付け、下表に示すとおりクロスオーバー 法で第 1 期及び第 2 期に治験薬を投与することとした。 投与方法 群 投与量 第 1 期 第 2 期 被験者数 A 20 mg/5 mg/12.5 mg 朝食絶食下投与 朝食後投与 6 例 B 20 mg/5 mg/12.5 mg 朝食後投与 朝食絶食下投与 6 例 治験への組み入れのためのスクリーニングは、事前に定めた選択基準に従って第 1 期治験薬投 与開始の 28 日前から 2 日前までに実施した（投与 28 日前から 2 日前）。被験者は第 1 期及び 第 2 期ともに治験薬投与前日（投与 1 日前）に治験実施医療機関に入院し、7 日間管理下にお かれた。入院期間中は、治験スケジュールに従って被験者の評価・観察を行い、投与 6 日目に 治験責任医師又は治験分担医師が被験者の安全性を確認した後に退院させた。第 1 期の 1 日目 （治験薬投与日）から第 2 期の 1 日目までの休薬期間は 22 日間以上あけた。各被験者は第 2 期の治験薬投与 14 日目に事後検査として来院させた。
被験者数： 計画被験者数：12 例 スクリーニング実施被験者数：27 例 治験薬投与被験者数：12 例 解析対象被験者数：薬物動態データの解析対象集団：12 例、安全性データの解析対象集団： 12 例 診断及び主な選択基準： 本治験の選択基準は、同意・説明文書を理解する能力があり、本人の意思で署名することがで きる日本人の健康成人男性であり、20 歳以上 35 歳以下の者、さらにスクリーニング時に体重 が 50.0 kg 以上で、体格指数（BMI）が 18.5 kg/m2以上 25.0 kg/m2以下の者とした。 投与期間： 治験薬は第 1 期及び第 2 期に 1 回ずつ、計 2 回投与した。第 1 期の投与日から第 2 期の投与日 までに、22 日間以上の休薬期間をおいた。 被験薬、用量及び投与方法、ロット番号： 治験薬 含量 剤型 投与方法 ロット番号 TAK-536TCH 錠 TAK-536 20 mg AML 5 mg HCTZ 12.5 mg 錠剤 経口 Z111702E 対照治療、用量及び投与方法、ロット番号： 該当なし 評価基準： 薬物動態：
TAK-536 未変化体及び主要代謝物（M-I 及び M-II）、AML 未変化体及び HCTZ 未変化体の血 漿中薬物濃度並びに尿中排泄率 安全性： 有害事象、バイタルサイン（座位血圧、座位脈拍数、体温）、体重、安静時 12 誘導心電図所見 及び臨床検査（血液学的検査、血液生化学検査、尿検査） 統計手法： 薬物動態の解析： 薬物動態データの解析対象集団を対象とし、下記の解析を行った。 (1) 血漿中薬物濃度
治験実施計画書規定の採血時間ごとに、TAK-536 未変化体及び主要代謝物（M-I 及び M-II）、 AML 未変化体並びに HCTZ 未変化体の血漿中薬物濃度の要約統計量を投与条件（朝食絶食下 投与、朝食後投与）別に算出するとともに、両投与条件を同一グラフ上に表示した推移図（被 験者個別及び平均・標準偏差）を作成した。また、上記の薬物動態学的パラメータ［ただし、 AUMC(0-tlqc)と AUMC(0-inf)は除く］の要約統計量を投与条件別に算出した。
さらに、TAK-536 未変化体並びに HCTZ 未変化体の AUC(0-48)、AUC(0-tlqc)、AUC(0-inf)及び Cmax、及び AML 未変化体の AUC(0-120)、AUC(0-tlqc)、AUC(0-inf)及び Cmax について、自 然対数変換した後、分散分析（ANOVA）を適用し、投与条件差及び時期差の両側信頼区間（信 頼係数；90%、95%）を算出した。なお、参考までに、自然対数変換しない場合についても同
様の検討を行った。
(2) 尿中排泄率
TAK-536 未変化体、主要代謝物（M-I 及び M-II）及び TAK-536 未変化体+M-I+M-II、AML 未 変化体並びに HCTZ 未変化体の採尿間隔ごとの尿中薬物濃度及び尿量に基づき、累積尿中排 泄率〔% of 投与量（未変化体換算値）〕を TAK-536 未変化体、M-I、M-II、TAK-536 未変化体 +M-I+M-II、AML 未変化体及び HCTZ 未変化体の 6 通りで被験者ごとに求めた。また、TAK-536 未変化体、主要代謝物（M-I 及び M-II）及び AML 未変化体並びに HCTZ 未変化体の腎クリア ランス（CLr）を投与条件別に算出した。 上記の累積尿中排泄率について、要約統計量を投与条件別に算出するとともに、両投与条件を 同一グラフ上に表示した推移図（個別及び平均・標準偏差）を作成した。 安全性： 治験薬が投与されたすべての被験者を安全性データの解析対象集団に含めた。 (1) 有害事象 すべての有害事象を、医薬品規制用語集日本語版（MedDRA/J）バージョン 18.0 の器官別大分 類（System Organ Class；SOC）及び基本語（Preferred Term；PT）を用いて読み替えた。TEAE について、すべての TEAE、因果関係別、程度別、因果関係が否定できない TEAE、因果関係 が否定できない TEAE の程度別の頻度集計を SOC かつ基本語ごとに投与条件別に行った。 (2) バイタルサイン、体重、安静時 12 誘導心電図所見及び臨床検査 計量値については、ベースライン、各評価時点の観測値、ベースラインからの変化量の要約統 計量を投与条件別に算出した。計数値については、検査項目ごとに治験薬投与前後のシフトテ ーブル（正異判定や定性の臨床検査値等）を投与条件別に作成した。 結果の要約： 人口統計学的及び他の関連基準値の特性： 基準値の特性については、被験者間で大きな差が認められなかった。 被験者の内訳： 合計 27 例の被験者が同意書に署名し、そのうち 12 例に治験薬が投与された。12 例すべての 被験者が治験実施計画書の規定どおり治験を完了した。治験を中止した被験者はなかった。 薬物動態の結果： TAK-536 未変化体：
• TAK-536 未変化体の AUC(0-48)、AUC(0-tlqc)、AUC(0-inf)及び Cmax について、自然対数 変換した後に求めた最小二乗平均の差（朝食後投与−朝食絶食下投与）の点推定値は、そ れぞれ ln(0.899)、ln(0.899)、ln(0.897)、及び ln(0.926)であった。これらの差（朝食後投与− 朝食絶食下投与）の点推定値の 90%信頼区間は、AUC(0-48)が ln(0.833)～ln(0.971)、 AUC(0-tlqc)が ln(0.833)～ln(0.971)、AUC(0-inf)が ln(0.831)～ln(0.969)、Cmax が ln(0.855) ～ln(1.003)であった。
AML 未変化体：
• AML 未変化体の AUC(0-120)、AUC(0-tlqc)、AUC(0-inf)及び Cmax について、自然対数変 換した後に求めた最小二乗平均の差（朝食後投与−朝食絶食下投与）の点推定値は、それ ぞれ ln(1.056)、ln(1.056)、ln(1.064)、及び ln(0.973)であった。これらの差（朝食後投与− 朝食絶食下投与）の点推定値の 90%信頼区間は、AUC(0-120)が ln(1.013)～ln(1.102)、 AUC(0-tlqc)が ln(1.013)～ln(1.102)、AUC(0-inf)が ln(1.020)～ln(1.111)、Cmax が ln(0.937)～
ln(1.011)であった。 HCTZ 未変化体： • HCTZ 未変化体の AUC(0-48)、AUC(0-tlqc)、AUC(0-inf)及び Cmax について、自然対数変 換した後に求めた最小二乗平均の差（朝食後投与−朝食絶食下投与）の点推定値は、それ ぞれ ln(0.887)、ln(0.869)、ln(0.886)、及び ln(0.863)であった。これらの差（朝食後投与− 朝食絶食下投与）の点推定値の 90%信頼区間は、AUC(0-48)が ln(0.826)～ln(0.954)、 AUC(0-tlqc)が ln(0.810)～ln(0.933)、AUC(0-inf)が ln(0.821)～ln(0.956)、Cmax が ln(0.752) ～ln(0.992)であった。 安全性の結果： • 全体で、治験期間中に被験者 1 例で 2 件の TEAE が報告された。この被験者には軟便が 朝食後投与の条件下で発現し、血中クレアチンホスホキナーゼ増加が朝食絶食下投与の条 件下で発現した。これらの TEAE のうち軟便は治験薬との因果関係が否定できないと判 断された。いずれの TEAE も程度は軽度であり、転帰は「回復」と判定された。 • 治験期間中に死亡及び重篤な有害事象は報告されず、TEAE のため本治験を中止した被験 者はなかった。 • いずれの臨床検査値にもベースラインから臨床的に問題となる変化は認められなかった。 治験期間中、バイタルサイン、体重、心電図所見及び診察・身体所見に関して臨床的に問 題となる異常は認められなかった。 結論：
TAK-536TCH 最終製剤（20 mg/5 mg/12.5 mg）を投与したとき、TAK-536 未変化体及び AML 未変化体の AUC 及び Cmax に朝食絶食下投与と朝食後投与の条件間で大きな差は認められな かった。HCTZ 未変化体については、AUC について朝食絶食下投与と朝食後投与の条件間で 大きな差が認められなかった。Cmax は生物学的同等性の限度値を外れる値となったが、朝食 絶食下投与と朝食後投与の差は小さかった。 TAK-536TCH 最終製剤の単回投与は、朝食絶食下投与と朝食後投与のいずれの条件下でも忍 容性が良好であった。TAK-536TCH の安全性プロファイルには、朝食絶食下投与と朝食後投 与の条件下で差がなかった。 従って、TAK-536TCH 最終製剤を単回投与したときの TAK-536TCH の薬物動態及び安全性に は、臨床的に問題となる食事の影響は認められなかった。 報告書の作成日：2015 年 11 月 9 日
