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HDVマ 1227 血 清 で陽 性)の2例 し た8). 疾 患 別 の 体 検 出 率 の 統 計 処 理 はx2検 成 体 検 出 率(Table 体 は,HBVキ (1.8%)に 検 出 さ れ た.疾 性 肝 疾 患62例 中6例 用:1例)感 体 は,慢 不 明 で あ る. ャ リ ア

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HBVキ

ャ リア に お け る デ ル タ肝 炎 ウ イ ル ス

(HDV)マ

ー カ ー の 検 出

国立呉病院臨床研究部 田 村 偉 久 夫 甲 田 徹 三 栗 村 統 (平成4年3月30日 受付) (平成4年5月8日 受理)

Key words: HBV carrier, anti-HD anti-HD IgM, HDAg

要 旨 3年 間 以 上 追 跡 調 査 したB型 肝 炎 ウ イ ル ス(HBV)キ ャ リア の 血 中 デ ル タ 肝 炎 ウ イ ル ス(HDV)マ ー カ ー を 経 時 的 に 測 定 し,そ の 臨 床 的 意 義 に つ い て 検 討 し た . 1)HDV抗 体 はHBVキ ャ リ ア328例 中6例(1.8%)に 持 続 し て 検 出 され ,そ の うち2例 にIgM型 HDV抗 体 が 持 続 して 検 出 され た .HDV抗 原 は い ず れ の 例 に も検 出 さ れ な か っ た. 2)疾 患 別 のHDV抗 体 検 出 率 は,無 症 候 性 キ ャ リア(0 .4%)に 比 べ て 慢 性 肝 疾 患(8.1%)が 有 意 に 高 か っ た. 以 上 よ り,HBVキ ャ リアへ のHDV重 複 感 染 は慢 性 肝 疾 患 発 症 の一 つ の 要 因 で あ り,HBVキ ャ リア の 経 過 観 察 に はHDVマ ー カ ーの 測 定 が 必 要 と考 え られ た . 序 文 デ ル タ肝 炎 ウ イ ル ス(HDV)は 外 被 蛋 白合 成 能 に 欠 損 が あ るRNA型 の 不 完 全 ウ イル ス で あ り, そ の発 現 や 増 殖 に はB型 肝 炎 ウイ ル ス(HBV)の helper functionが 必 要 で あ る と 考 え られ て い る1).HDV関 連 抗 原 抗 体 系 が 明 ら か に さ れ て 以 来,肝 疾 患 と の関 連 が 世 界 中 で 注 目され る よ うに な り,本 邦 で はHBVキ ャ リア率 が 欧 米 に 比 べ て 高 い に もか か わ らず 血 中HDV抗 体 陽 性 率 が 低 い とい う報 告 が 相 次 い で い た2)∼4).しか し,著 者 らは 長 期 間 追 跡 調 査 中 のB型 慢 性 肝 疾 患 に はHDV 抗 体 検 出 例 は さ ほ ど稀 で は な く5)6),年次 別HDV 抗 体 検 出 率 は1979年 ∼1983年 のB型 慢 性 肝 疾 患 例 が 高 い こ とを報 告 した7). 現 在,本 邦 で 市 販 さ れ て い るHDV関 連 マ ー カ ー測 定 試 薬 はRIA法 に よ るHDV抗 体 測 定 キ ッ トの み で あ り,D型 肝 炎 の診 断 な ら び に 予後 の 経 過 観 察 に はIgM型HDV抗 体 とHDV抗 原 測 定 試 薬 の開 発 が 望 ま れ て い た.そ こで,今 回新 し く開 発 さ れ たELISA法 に よ るHDV抗 原 ・抗 体 測 定 用 キ ッ トを 用 い て,HBVキ ャ リア へ の HDV重 複 感 染 に つ い て 臨床 的 検 討 を 行 った . 材 料 と方 法 国 立 呉 病 院 で3年 間 以 上 追 跡 調 査 中 のHBV キ ャ リア の うち1991年1月 ∼8月 の 間 に血 液 を 採 取 で きた328例 を対 象 と した.肝 疾 患 の 内訳 は,無 症 候 性 キ ャ リア266例,慢 性 肝 炎48例,肝 硬 変 ・肝 細 胞 癌14例 で あ る.な お,HDV抗 体 検 出 例 につ い て は,-20℃ 保 存 し た 血 清 中 のHDVマ ー カ ー を 経 時 的 に 測 定 した. 血 中 のHDV抗 体,IgM型HDV抗 体,HDV抗 原 の 測 定 はELISA法(サ ノ フ ィ富 士 レ ビオ 社)で 行 い,HDV抗 体 検 出例 はRIA法(ダ イ ナ ボ ッ ト 社)で 確 認 した.肝 組 織 中 のHDV抗 原 は,酵 素 抗 体 法(間 接 法)に お い て 高 力 価 のHDV抗 体 を含 む 血 清 と反 応 後HRP-抗 ヒ トIgG(タ ゴ社)に て 染 色 別 刷 請 求先:(〒737)呉 市青 山町3-1 国立 呉 病 院 臨床 研 究 所 田村偉 久 夫 感染症学雑誌 第66巻 第9号

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し た8). 疾 患 別 のHDV抗 体 検 出 率 の 統 計 処 理 はx2検 定 で 行 っ た. 成 績 1.肝 疾 患 別 のHDV抗 体 検 出 率(Table 1) HDV抗 体 は,HBVキ ャ リ ア328例 中6例 (1.8%)に 検 出 さ れ た.疾 患 別 のHDV抗 体 は,慢 性 肝 疾 患62例 中5例(8.1%),無 性 候 性 キ ャ リア 266例 中1例(0.4%)に 検 出 さ れ,両 群 の 検 出 率 の 間 に 有 意 の 差 が 認 め ら れ た(p<0.01).慢 性 肝 疾 患 を 慢 性 肝 炎 と 肝 硬 変 ・肝 細 胞 癌 に 分 類 し た HDV抗 体 検 出 率 は,慢 性 肝 炎48例 中3例 (6.3%),肝 硬 変 ・肝 細 胞 癌14例 中2例(14.3%) で あ り,両 群 間 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た. 2.HDV抗 体 検 出 例 の 臨 床 的 特 徴(Table 2) HDV抗 体 は,6例 のHBVキ ャ リア(47歳 ∼66 歳 の 男 性)に10年 間 以 上 持 続 し て 検 出 さ れ た.IgM 型HDV抗 体 はHDV抗 体 が 高 力 価(104倍 の 希 釈

Table 1 Frequency of seropositivity for and-HD in HBV carriers

AsC: asymptomatic carrier, CLD: chronic liver dis-ease, LC: liver cirrhosis, HCC: hepatocellular car-cinoma, *p<0.01. 血 清 で陽 性)の2例 に 持 続 し て検 出 され た.血 中 HDV抗 原 は い ず れ の 例 で も 検 出 で き な か った が,組 織 中 のHDV抗 原 は肝 生 検 を施 行 した3例 中1例 に 認 め られ た(Fig. 1).HDVの 感 染 経 路 にっ い て は,血 液 を 介 して(輸 血:4例,麻 薬 常 用:1例)感 染 した と推 測 さ れ た が,残 り1例 は 不 明 で あ る. 3.IgM型HDV抗 体 検 出 例 の 臨 床 経 過 IgM型HDV抗 体 が 持 続 し て 検 出 さ れ た2症 例 の 臨 床 経 過 を 示 す, 症 例1(59歳,男 性,慢 性 非 活 動 性 肝 炎) 1971年 交 通 事 故 の た め 右 腎 摘 出 手 術 の 際 に 4,000mlの 輸 血 を 受 け,3ヵ 月 後 の 急 性 増 悪 (GPT値:380IU/l)と と も にIgM型HDV抗 体 が 持 続 して 検 出 され て い る.HDV抗 体 は 輸 血 か ら6ヵ 月 後 に 出 現 し,現 在 ま で 持 続 して検 出 さ れ

Fig. 1 Localization of HDAg in the liver tissue of

an HBV carrier (Case 3)

HDAg was seen in nuclei of hepatocytes

(im-munoperoxidase stain, Original mag. •~400)

Table 2 Clinical features. of HBV carriers with anti-HD

CIH: chronic inactive hepatitis, LC: liver cirrhosis, HCC: hepatocellular carcinoma, AsC: asymptomatic carrier, ND: not determined, BT: blood transfusion

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Fig. 2 Clinical course and presence of HDV markers in an HBV carrier (Case 1) て い る.HDV抗 原 は検 出 で き な か った.外 来 に て 経 過 観 察 中 で あ る が 予 後 は 比 較 的 良 好 で あ る (Fig. 2). 症 例2(56歳,男 性,慢 性 非 活 動 性 肝 炎)は1954 年(第3度 の火 傷)と1960年(腸 結 核 手 術)の 大 量 輸 血 に 伴 い輸 血 後 肝 炎(急 性 増 悪)を 指 摘 され た が,予 後 は 追 跡 を 開 始 した1976年 よ り比 較 的 良 好 な 臨 床 経 過 を み る もIgM型HDV抗 体 と HDV抗 体 が 現 在 まで 持 続 して 検 出 さ れ て い る. 考 察 以 前,著 者 ら は1973年 ∼1988年 の 間 に追 跡 調 査 し たHBVキ ャ リ ア1,018例 の 血 中HDV抗 体 (Total)を 経 時 的 に測 定 した 結 果,1979年 ∼1983 年 の 間 の 慢 性 肝 疾 患 例 で 高 率 に検 出 され る こ とを 報 告 した7).今 回,慢 性 肝 疾 患62例 中5例(8.1%) にHDV抗 体 が 検 出 さ れ た の に 対 し,無 性 候 性 キ ャ リアで は266例 中1例(0.4%)の み に 検 出 さ れ,両 群 の 間 に有 意 の 差 が 認 め られ た.し た が っ て,HBVキ ャ リアへ のHDV重 複 感 染 は 慢 性 肝 疾 患 発 症 の 一 つ の要 因 で あ る と考 え られ た.し か し,HDV感 染 者 の 多 い イ タ リア で は 重 篤 な増 悪 や 病 変 の進 展 を 示 す 例 が 多 い9)10)のに対 して,今 回 HDV抗 体 が 検 出 され た6例 中4例 の 予 後 は比 較 的 良 好 で あ った.こ れ らの 予 後 の相 違 は,HDVの 変 異 株 の 違 い11)によ る 可 能 性 も 考 え られ 興 味 深 い. 一 方,IgM型HDV抗 体 は,一 般 的 に はHDV 感 染 初 期 例 に検 出 さ れ る が,HBVキ ャ リア の 急 性 増 悪 時 に お け るIgM型HBc抗 体 の 出 現12)13)と 同様 にD型 慢 性 活 動 性 肝 炎 で も 高 率 に検 出 され, D型 肝 炎 の 活 動 性 を 示 す マ ー カ ー と して 注 目さ れ て きた14)∼16).しか し,最 近 の報、告 で は必 ず し もD 型 肝 炎 の 活 動 性 を示 す マ ー カ ー で は な い こ と も指 摘 され て い る17).今回 の検 討 で は,HDV抗 体 陽 性 6例 の うち 高 力 価(104倍 希 釈 で 陽 性)の2例 に の みIgM型HDV抗 体 が 検 出 され た.こ の2例 の 臨 床 経 過 は,大 量 輸 血 に伴 い 急 性 増 悪 の 症 状 を呈 し た が,現 在 までIgM型HDV抗 体 が 持 続 し て検 出 さ れ て い る に もか か わ らず 予 後 は比 較 的 良 好 で あ る.こ の よ うにHBVキ ャ リア の 急 性 増 悪 例 に は D型 肝 炎 を 念 頭 に お い てIgM型HDV抗 体 の 検 索 を行 う必 要 が あ る と考 え られ る. HDV重 複 感 染 例 の 血 中HDV抗 原 に つ い て は,HDV感 染 初 期 に短 期 間 検 出 され る例 と低 値 な が ら持 続 して 検 出 され る例 の存 在 が 指 摘 され て い る15).今回,血 中HDV抗 体 陽 性 例 の うち肝 生 検 を 施 行 した3例 中1例 に 肝 組 織 中 のHDV抗 原 が 認 め られ た が,血 中HDV抗 原 の 経 時 的 測 定 で は, 追 跡 開 始 時 を含 め た 全 て の検 体 で 検 出 で き な か っ た.し か し,同 時 に 測 定 した 鳥 取 大 学 医 学 部 ウ イ

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ル ス学 教 室 釜 洞 助 教 授 よ り分 与 され たHDV抗 原 陽 性 検 体(遺 伝 子 工 学 的 手 法 に よ り複 製 させ た HDV抗 原)18)で は,103倍 希 釈 ま で 検 出 で きた.し た が っ て,今 回 経 時 的 に 測 定 した6例 のHDV抗 原 は,長 期 間 の 検 体 保 存 中 に検 出 感 度 以 下 の 状 態 に 失 活 した 可 能 性 も否 定 で きな い. 最 近,C型 肝 炎 ウ イ ル ス(HCV)関 連 抗 体 系 の 確 立 に よ り19),HBVキ ャ リア へ のHCV重 複 感 染 例 が 注 目 さ れ て い る20).今 回 対 象 に し たHBV キ ャ リア328例 中23例(7.0%)にHCV抗 体(第2 世 代)が 検 出 され,そ の うち2例 はHDV抗 体 も検 出 され た.し た が って,こ の2例 はHBV, HCV, HDVの3重 複 感 染 の 可 能 性 も考 え られ る.今 後, HBVキ ャ リア の 経 過 観 察 に はHCV重 複 感 染 な ら び にHDV重 複 感 染 も考 慮 し て行 う必 要 が あ ろ う. 謝辞 稿を終 えるにあた り,貴 重なHDV抗 原の提供 を 頂 きま した鳥取大学 医学部 ウイルス学教 室釜洞俊雄助教 授,な らびに御協力を賜 った国立呉病院臨床検査科生化学 検査室 の諸氏に深謝 します. 文 献

1) Rizzetto, M., Canese, M. G., Gerin, J. L., London, W. T., Sly, D. L. & Purcell, R. H.: Transmis-sion of the hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees. J. Infec. Dis., 141: 590

-592 ,1980.

2) Rizzetto, M., Purcell, R. H. & Gerin, J. L.: Epidemiology of HBV-associated delta agent: Geographical distribution of and-delta and prevalence in polytransfused HBsAg carriers.

Lancet, i: 1215-1218, 1980. 3) 小 島秀 男, 吉川 明, 上村 朝 輝, 市 田文 弘, 飯 野 四 郎, 倉 井 清 彦, 小池 和 彦, 鈴 木 宏, 赤 羽 賢 浩, 吉 沢浩 司, 真 弓 忠, 津 田文 男: HBs抗 原 陽 性各 種 肝疾 患 患 者 に お け る血 中 δ抗 体 の検 索. 肝臓, 26: 541, 1985.

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6) Ichimura, H., Tamura, I., Tsubakio, T., Kur-imura, O. & KurKur-imura, T.: Influence of

hepa-titis delta virus superinfection on the clearance of hepatitis B virus (HBV) markers in HBV carriers in Japan. J. Med. Virol., 26: 49-55, 1988.

7) Tamura, I., Ichimura, H., Koda, T., Katayama, S., Kurimura, O. & Kurimura, T.: Hepatitis s virus infection in different time periods in Japan. J. Gastroenterol. Hepatol., 5: 407-410, 1990.

8) Kada, T., Tamura, I., Ichimura, H., Murakami, S., Takezaki, E., Kurimura, O. & Kurahori, T.: A long-term follow-up of five patients with hepatitis delta virus in Japan. J. Internal. Med Res., 19: 484-492, 1991.

9) Rizzetto, M., Shih, J. W.-K., Gocke, D. J., Pur-cell, R. H., Verme, G. & Gerin, J. L.: Incidence and significance of antibodies to delta antigen in hepatitis B virus infection. Lancet, ii: 986

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10) Smedile, A., Farci, P., Verme, G., Caredda, F., Cargnel, A., Caporaso, N., Dentico, P., Trepo, C., Opolon, P., Gimson, A., Vergani, D., Wil-liams, R. & Rizzetto, M.: Influence of delta infection on severity of hepatitis B. Lancet, ii: 945-947, 1982.

11) Imazeki, F., Omata, M. & Ohto, M.: Heter-ogeneity and evolution rates of delta virus RNA sequences. J. Virol., 64: 5594-5599, 1990. 12) 真 鍋 康二, 山田 剛太 郎, 兵頭 一 之 介, 西 原 隆, 奥 新 浩 晃, 藤 木 茂篤, 水 野元 夫, 木 野 山真 吾, 坂 本 裕 治, 長 島秀 夫: B型 慢 性肝 疾 患 の経 過 観 察 中 に 出 現 す るIgM型HBc抗 体 の 臨 床 的 意 義 に つ い て. 肝臓, 26: 139-146, 1985. 13) 田村 偉 久 夫, 市 村 宏, 栗 村 統, 梅 中俊 彦, 角 谷節 子, 国原 紀 久 子, 福 岡 帝, 越 智祥 浩, 玉 井 貴美 子, 栗 村 敬 二B型 慢 性 肝 疾 患 にお け るIgM 型HBc抗 体 の 臨 床 的 意 義. 広 島 医 学, 39: 686 -690 , 1986.

14) Farci, P., Gerin, J. L., Aragona, M., Lindsey, I., Crivelli, 0., Balestrieri, A., Smedile, A., Thomas, H.C. & Rizzetto, M.: Diagnostic and prognostic significance of the IgM antibody to the hepatitis delta virus. J. A. M. A., 255: 1443

-1446 , 1986.

15) Dimitrakakis, M., Waters, M.-J., Wootton, A. & Gust, I.: Detection of IgM antibodies to delta antigen after coinfection and superinfec-tion with the delta virus. J. Med. Virol., 20: 305

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16) Shattock, A. G., Morris, M., Kinane, K. & Fagan, C.: The serology of delta hepatitis and the detection of IgM anti-HD by EIA using

(5)

serum derived delta antigen. J. Virol. Methods, 23: 233-240, 1989.

17) Lau, J. Y. N., Smith, H. M., Chaggar, K., Hansen, L. J., Portmann, B. C., Alexander, G. J. M. & Williams, R.: Significance of IgM anti-hepatitis D virus (HDV) in chronic HDV infec-tion. J. Med. Virol., 33: 273-276, 1991.

18) 釜 洞 俊 雄, 浜 誠 治: デ ル タ 肝 炎 ウ イ ル ス ゲ ノ ム RNA上 で の デ ル タ 抗 原 結 合 部 位 に つ い て . 第39 回 日本 ウ イ ル ス 学 会 総 会 演 説 抄 録 集, p.105, 1991.

19) Choo, Q.-L., Kuo, G., Weiner, A. J., Overby, L. R., Bradkey, D. W. & Houghton, M.: Isolation of a cDNA clone from a bloodborne non-A,non-B viral hepatitis genome. Science, 244: 359-362, 1989.

20) Fattovich, G., Tagger, A., Blloro, L., Giustina, G., Pontisso, P., Realdi, G., Alberti, A. & Ruol, A.: Hepatitis C virus infection in chronic hepatitis B virus carriers. J. Infect. Dis., 163: 400-402, 1991.

Detection of Hepatitis Delta Virus (HDV) Markers in HBV Carriers

Ikuo TAMURA, Tetsuzo KODA & Osamu KURIMURA

Institute of Clinical Research,

Kure National Hospital

To investigate the prevalence and clinical features of hepatitis delta virus (HDV) superinfection in

hepatitis B virus (HBV) carriers, antibody to hepatitis delta antigen (anti-HD) was determined in the

sera of 328 HBV carriers in Japan.

1) Of the 328 HBV carriers, six (1.8%) were seropositive for and-HD by enzyme linked

immunosorbent assay. IgM-antibody to hepatitis delta antigen was detected in 2/6 patients with a high

anti-HDV titer. None of the patients was positive for hepatitis delta antigen .

2) HBV carriers with chronic liver disease had a greater frequency of seropositivity of and-HD

than asymptomatic HBV carriers.

These data indicate that HDV superinfection may be an etiologic agent of chronic liver disease in

HBV carriers.

Table  2  Clinical  features.  of  HBV  carriers  with  anti-HD
Fig.  2  Clinical  course  and  presence  of  HDV  markers  in  an  HBV  carrier  (Case 1) て い る.HDV抗 原 は検 出 で き な か った.外 来 に て 経 過 観 察 中 で あ る が 予 後 は 比 較 的 良 好 で あ る (Fig

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